Bài giảng bệnh hemophilia môn huyết học

BỆNH HEMOPHILIAChảy máu di truyền do sự thiếu hụt yếu tố VIII Hemophilia A hoặc yếu tố IX Hemophilia B liên quan đến giới tính X.. • Ở nam giới chỉ có một NST X nên nếu NST X mang gen bệ

BỆNH HEMOPHILIA

BỆNH HEMOPHILIA

Chảy máu di truyền do sự thiếu hụt yếu tố VIII (Hemophilia A) hoặc yếu tố IX (Hemophilia B) liên quan đến giới tính X

ĐỊNH NGHĨA

- Yếu tố VIII và IX sản xuất từ 1 gen nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X Bệnh hầu như chỉ gặp ở nam giới

- Đột biến gen này sẽ gây ra bệnh hemophilia

- 30.000 người mang gen bệnh

- 1/2 bệnh nhân được phát hiện

TỈ LỆ

• Ở nam giới chỉ có một NST X nên nếu NST X mang gen bệnh VIII hay IX (gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố VIII hay IX bị tổn thương) thì lượng yếu tố VIII hoặc IX tổng hợp ra không đủ do đó gây ra hemophilia.

• Đối với phụ nữ nhờ có hai NST X nên nếu một NST X mang gen bệnh thì còn NST X thứ hai Gen trên NST X thứ hai này cũng cho phép tổng hợp VIII hay IX vì vậy phụ nữ rất ít khi bị bệnh.

• Khi phân bào giảm nhiễm để tạo nên giao tử (noãn hoặc tinh trùng) thì một noãn hoặc tinh trùng chỉ chứa bộ NST đơn bội, trong

đó có một NST giới Qúa trình thụ tinh là kết hợp noãn và tinh trùng để tạo nên hợp tử (con) lưỡng bội có hai NST giới trong đó một NST giới từ bố và một NST giới từ mẹ.

• Như vậy nếu người phụ nữ có một NST X mang gen bệnh (gọi là người mang gen) tuy không bị bệnh nhưng có thể truyền gen bệnh này cho con trai và người con trai này sẽ bị bệnh, nếu truyền gen bệnh cho con gái thì con gái cũng sẽ trở thành người mang gen bệnh.

• Người phụ nữ có hai NST X nên những con trai và con gái nhận NST X bình thường sẽ không bị bệnh và cũng không mang gen bệnh hemophilia Khả năng mắc bệnh và mang gen của con trai và con gái khi mẹ mang gen hemophilia.

- 1/3 BN do đột biến gen trên NST giới tính X, sau đó di truyền cho thế hệ sau.

Đột biến gen như mất đoạn gen, đảo đoạn gen làm không tổng hợp được yếu tố VIII.

Cũng có thể bất thường do thay thế base nitơ ở bộ ba mã hóa trên ADN tạo nên các bộ ba kết thúc sớm hơn bình thường nên yếu tố VIII được tổng hợp không có chức năng hoàn chỉnh.

CƠ CHẾ ĐÔNG CẦM MÁU

• Trong máu luôn có sẵn các protein giúp máu đông khi cần thiết, đó là các yếu tố đông máu Các yếu tố này được đặt tên theo chữ số La Mã từ yếu tố I đến yếu tố XIII.

• Khi mạch máu bị tổn thương, các yếu tố đông máu sẽ được hoạt hóa và tạo nên cục đông để bít vết thương thành mạch làm ngừng chảy máu.

• Để tạo thành cục đông máu phải qua giai đoạn tạo nên một phức hợp đó là

thromboplastin Có hai con đường để hình thành thromboplastin là con đường nội sinh và con đường ngoại sinh.

• Con đường hình thành thromboplastin nội sinh là một dây chuyền phản ứng của nhiều yếu tố, trong đó có sự tham gia của các yếu tố VIII, IX, XI.

• Bệnh hemophilia là bệnh dễ chảy máu (máu khó đông) do thiếu (hay bất thường) các yếu tố tạo thành thromboplastin nội sinh đó là các yếu tố VIII, IX.

Đông máu ở bệnh nhân Hemophilia

CƠ CHẾ ĐÔNG CẦM MÁU

Thành mạch bị tổn thương

Bình thường

Rối loạn đông máuChảy máu

LÂM SÀNG BỆNH HEMOPHILIA

 Tính chất chảy máu

• Đặc điểm lâm sàng là chảy máu khó cầm ở nhiều bộ phận của cơ thể có các hình thức:

• Máu chảy khó cầm ở vết thương: đứt tay, chân, nhổ răng, bầm tụ máu khi bị ngã.

• Khối máu tụ ở khớp, ở cơ: thường xuất hiện nhiều lần có tính lặp lại ở một cơ, một khớp.

• Chảy máu ở niêm mạc: đái máu, đi ngoài ra máu, chảy máu chân răng, chảy máu mũi.

• Mức độ, độ tuổi bắt đầu xuất hiện chảy máu tùy theo mức độ bệnh gọi là thể nặng nhẹ.

LÂM SÀNG BỆNH HEMOPHILIA

LÂM SÀNG BỆNH HEMOPHILIA

DI CHỨNG BỆNH HEMOPHILIA

CHẨN ĐOÁN HEMOPHILIA

HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH HEMOPHILIA

(Ban hành kèm theo Quyết định số 4984/QĐ-BYT ngày 16 tháng 9 năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế      

Lâm sàng:

- Người bệnh thường là nam giới;

- Chảy máu khớp, cơ, dưới da, niêm mạc, lâu cầm, xu hướng tự nhiên, từ nhỏ;

- Chảy máu kéo dài bất thường sau chấn thương hoặc phẫu thuật;

- Biến dạng khớp, teo cơ do chảy máu nhiều lần ở khớp, cơ;

- Tiền sử gia đình: có người nam giới liên quan họ mẹ bị chảy máu lâu cầm

Xét nghiệm:

- APTT kéo dài;

- Định lượng yếu tố VIII hoặc IX: giảm dưới 40%

- Các xét nghiệm: số lượng tiểu cầu, PT, TT, fibrinogen, định lượng yếu tố von Willebrand bình thường

MỨC ĐỘ BỆNH

thương lớn, phẫu thuật

Xuất huyết tự nhiên, sau chấn thương nhỏ

Xuất huyết tự nhiên thương ở khớp, cơ

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

hiện là chảy máu dưới da, xét nghiệm có tiểu cầu giảm, thời gian máu chảy kéo dài, thời gian Howell, APTT bình thường.

biểu hiện rối loạn đông máu do một số bệnh khác như nhiễm trùng, chấn thương nặng.

hoạt tính của yếu tố VIII Biểu hiện lâm sàng tương tự như hemophilia, xét

nghiệm hoạt tính yếu tố VIII cũng bị giảm, ngoài ra thời gian máu chảy kéo dài, ngưng tập tiểu cầu với ristocetin giảm Gen bệnh Willebrand ở trên NST thường nên bệnh gặp ở cả nam và nữ.

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

• Tùy theo thế bệnh: hemophilia A, hay B.

• Tùy theo mức độ bệnh: nhẹ, vừa, nặng.

• Tùy theo yêu cầu: bệnh nhân đang chảy máu nặng, cần cầm máu, cần phẫu thuật.

• Điều trị sớm (ngay khi có chân thương với thể nhẹ) điều trị dự phòng với thể nặng, phôi hợp chăm sóc tốt bệnh nhân.

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

- Huyết tương tươi đông lạnh: có chứa cốc yếu tố VIII, IX với nồng độ từ 0,6 đến 0,8 đơn

- Tủa lạnh yếu tố VIII: có yếu tố VIII (nồng độ từ 2 đến 5 đơn vị /ml) ngoài ra còn có fibrinogen, yếu tố V

- Yếu tố đông máu VIII, IX cô đặc

- Yếu tố VIII tái tổ hợp: tổng hợp nhờ công nghệ sinh học, ưu điểm là hàm lượng cao, bảo quản dễ, không có các yếu tố nguy cơ (virus, miễn dịch)

- Huyết tương tươi đông lạnh: có chứa cốc yếu tố VIII, IX với nồng độ từ 0,6 đến 0,8 đơn

- Tủa lạnh yếu tố VIII: có yếu tố VIII (nồng độ từ 2 đến 5 đơn vị /ml) ngoài ra còn có fibrinogen, yếu tố V

- Yếu tố đông máu VIII, IX cô đặc

- Yếu tố VIII tái tổ hợp: tổng hợp nhờ công nghệ sinh học, ưu điểm là hàm lượng cao, bảo quản dễ, không có các yếu tố nguy cơ (virus, miễn dịch)

- Chống tiêu sợi huyết

- Chườm đá, băng ép, nghỉ ngơi, nâng cao chi tổn thương

- Chống tiêu sợi huyết

- Chườm đá, băng ép, nghỉ ngơi, nâng cao chi tổn thương

Liệu pháp thay thế

Liệu pháp hỗ trợ

Cách tính liều yếu tố đông máu

1 Đối với Hemophilia A

Yếu tố VIII cần dùng (ui) = (VIIIcd-VIIIbn)% x P(kg)/ 2    

Chú thích:  

- VIIIcd: Là nồng độ yếu tố VIII cần đạt (%);

- VIIIbn: Là nồng độ yếu tố VIII ngay trước khi điều trị của người bệnh (%);  

- P: Là cân nặng của người bệnh (kg).

Thời gian bán hủy của yếu tố VIII từ 8 - 12 giờ  

2 Đối với Hemophilia B

Yếu tố IX cần dùng (ui) = (IXcđ - IX   bn)% x P(kg)

Thời gian bán hủy của yếu tố IX từ 18-24 giờ

LIỆU PHÁP THAY THẾ

Bộ Y tế, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Hemophilia, 2016 

 Nồng độ yếu tố đông máu cần đạt và thời gian điều trị khi có chảy máu

RICE

XỬ TRÍ CHẤN THƯƠNG TRONG BỆNH HEMOPHILIA

Chấn thương đầu

Đầu tiên cho yếu tố đông máu sau đó cho chụp CT Scan sọ não

Đầu tiên cho yếu tố đông máu

sau đó chụp Xquang, bó bột

Xuất hiện chất ức chế

2 Với hemophilia B

Chỉ có 1-4% BN hemophilia B có chất ức chế

1 Với hemophilia A

ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN CÓ CHẤT ỨC CHẾ

Điều trị bằng yếu tố thay thế khác (bypass):

- PCC (Phức hợp prothombin cô đặc),

- APCC (Phức hợp prothrombin cô đặc hoạt hóa)

- Yếu tố VIIa tái tổ hợp

ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG

- Người bệnh Hemophilia mức độ nặng <15 tuổi:

+ Thời gian bắt đầu: sau khi có chảy máu khớp lớn lần thứ nhất;

+ Thời gian kết thúc: đến khi trẻ đủ 15 tuổi

- Hemophilia A: 10-20 ui/kg/lần x 3 lần/tuần;

- Hemophilia B: 20 ui/kg/lần x 2 lần/tuần;

- Người bệnh Hemophilia có chảy máu tái phát trên 3 lần tại 1 khớp trong

vòng 6 tháng (khớp đích) hoặc người bệnh mới bị xuất huyết não, màng

não:

Thời gian: 4-12 tuần

Bộ Y tế, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Hemophilia, 2016 

ĐIỀU TRỊ TẠI NHÀ

Bộ Y tế, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Hemophilia, 2016 

Bệnh nhân 50 kg, yếu tố VIII 10 Ui/ml, bị chấn thương sọ não, liều cần tiêm là:

(80-10) x 50/2 = 1750 UI

Là nồng độ yếu tố cần đạt được trong chấn thương sọ não

Tránh tiêm bắp Tránh các môn thể theo đối kháng

QUẢN LÝ BỆNH NHÂN HEMOPHILIA

• Đến nay, bệnh máu khó đông vẫn chưa có thuốc chữa Điều trị chảy máu bằng cách bổ sung các yếu tố đông máu bị thiếu hụt

• Tuy nhiên, hầu hết trường hợp mắc bệnh được chẩn đoán và điều trị muộn, khi bệnh nhân đến viện đã ở trong tình trạng quá nặng, đã trở thành tàn tật, thậm chí phải chấp nhận vĩnh viễn mất đi một phần cơ thể

Theo nghiên cứu của Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương cho thấy, 60% người lớn và 25% trẻ

QUẢN LÝ BỆNH NHÂN HEMOPHILIA

-Người bệnh cần được đăng kí và quản lí tại các trung tâm Hemophilia

- Có thẻ người bệnh (tên, mã số, tuổi, chẩn đoán, mức độ, tình trạng chất ức chế)

- Người bệnh cần mang theo thẻ mỗi khi đến bệnh viện khám

Quản lý như thế nào

- Hướng dẫn người bệnh tập phục hồi chức năng sau mỗi đợt chảy máu.

- Đánh giá định kì về chức năng cơ khớp tại chuyên khoa cơ xương khớp và/hoặc phục hồi chức năng ít nhất 1 lần/năm.

-Kiểm tra sức khỏe răng miệng định kì mỗi 3-6 tháng.

Bộ Y tế, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Hemophilia, 2016 

QUẢN LÝ BỆNH NHÂN HEMOPHILIA

- Người bệnh Hemophilia vẫn cần được tiêm phòng đầy đủ (viêm gan B , A)

- Đánh giá về khả năng lấy ven, tình trạng chảy máu, tình trạng sử dụng yếu tố đông máu, chất lượng sống hàng năm.

- Các phẫu thuật, thủ thuật có xâm lấn:  

+ Cần được bổ sung yếu tố đông máu

+ Tiến hành tại cơ sở y tế có đủ điều kiện chẩn đoán và điều trị Hemophilia

Bộ Y tế, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Hemophilia, 2016 

QUẢN LÝ BỆNH NHÂN HEMOPHILIA

Cần kiểm tra HBV, HCV, HIV trước khi điều trị, định kì mỗi 3-6 tháng/lần

Kiểm tra chất ức chế yếu tố VIII hoặc yếu tố IX 6 tháng/lần

QUẢN LÝ BỆNH NHÂN HEMOPHILIA

Bộ Y tế, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Hemophilia, 2016 

- Lập phả hệ để xác định sớm những người có khả năng mắc bệnh hoặc khả năng mang gen bệnh trong gia đình có bệnh Hemophilia

-Tư vấn di truyền cho các thành viên trong gia đình người bệnh

TRUNG TÂM HEMOPHILIA HIỆN CÓ

Dự án là xây dựng được 10 trung tâm điều trị hemophilia vệ tinh: bệnh viện ở Phú Thọ, Hải Phòng, Thái Bình, Thanh Hóa, Nghệ An, Đà Nẵng, Bình Định, Khánh Hòa, Đắk Lắk, Kiên Giang.

TẦM SOÁT BỆNH HEMOPHILIA

Phát hiện bệnh hemophilia hoặc người mang gen bệnh

Mục đích tầm soát

TẦM SOÁT BỆNH HEMOPHILIA

- Bệnh nhân chảy máu nghi ngờ do hemophilia

- Nghiên cứu phả hệ của bệnh nhân hemophilia

Đối tượng tầm soát

TẦM SOÁT BỆNH HEMOPHILIA

Dựa vào lâm sàng và xét nghiệm

Dùng phương pháp lần theo dấu vết của bệnh nhân, trên cơ sở phát hiện bệnh nhân, ta lập sơ đồ phả hệ (ít nhất là 3 thế hệ), từ đó xác định bệnh nhân mới, người mang gen và người có khả năng mang gen.

TẦM SOÁT BỆNH HEMOPHILIA

1 Chẩn đoán xác định người phụ nữ chắc chắn mang gen: khi thỏa mãn 1 trong 4 điều kiện sau:

- Có ít nhất hai con trai bị bệnh.

- Có bố bị Hemophilia.

- Có 1 con trai bị bệnh và có ít nhất 1 người đàn ông trong họ mẹ bị bệnh.

- Có 1 con trai bị bệnh và trong gia đình họ mẹ có ít nhất 1 người được chẩn đoán là người mang gen bệnh.

2 Chẩn đoán người phụ nữ có khả năng mang gen khi thỏa mãn 1 trong 3 điều kiện sau:

- Có 1 con trai bị bệnh và trong gia đình không có ai bị bệnh cũng như mang gen bệnh.

- Có ít nhất 1 người đàn ông trong họ mẹ bị bệnh và không có con trai bị bệnh

- Là con của một người mang gen bệnh.

Đối với phụ nữ khả năng mang gen thì cần xét nghiệm phân tích ADN để chẩn đoán người mang gen bệnh.

Phân tích phả hệ 100 bệnh nhân hemophilia:

- Phát hiện thêm 147 bệnh nhân hemopihlia

- Phát hiện 329 người mang gen

Phân tích phả hệ 100 bệnh nhân hemophilia:

- Phát hiện thêm 147 bệnh nhân hemopihlia

- Phát hiện 329 người mang gen

TẦM SOÁT BỆNH HEMOPHILIA

TẦM SOÁT BỆNH HEMOPHILIA

TƯ VẤN DI TRUYỀN

Để không có thêm những bệnh nhân hemophilia mới

Lý do tư vấn di truyền

TƯ VẤN DI TRUYỀN

Cơ chế di truyền bệnh

Nếu bố bị bệnh, mẹ bình thường, khi sinh con trai thì con hoàn toàn bình thường, con gái mang gen bệnh

TƯ VẤN DI TRUYỀN

Cơ chế di truyền bệnh

Nếu mẹ mang gen bệnh, bố bình thường, 50% con gái bình thường, 50% con gái mang gen bệnh; 50% con trai bình thường, 50% con trai bị bệnh

TƯ VẤN DI TRUYỀN

Cơ chế di truyền bệnh

Nếu bố bị bệnh, mẹ mang gen thì 50% con gái bị bệnh, 50% con gái mang gen, 50% con trai bình thường, 50% con trai bị bệnh

(9-14 tuần)

(18-20 tuần)

(15-17 tuần)

TƯ VẤN DI TRUYỀN

- Mục đích để tạo ra những phôi thai không mang gen bệnh Hemophilia

- Thực hiện tại các cơ sở chuyên khoa sâu, có sự phối hợp giữa các chuyên khoa: Huyết học, Sản, Di truyền

- Đối tượng: Phụ nữ mang gen Hemophilia và vợ của người bệnh Hemophilia

Đối với phụ nữ chưa mang thai, nếu có ý định sinh con

- Xét nghiệm và lựa chọn phôi của vợ người bệnh Hemophilia hoặc của người phụ nữ có mang gen Hemophilia để tìm ra phôi không mang gen bệnh rồi cấy vào tử cung người mẹ

TÓM LẠI

• Hemophilia là một rối loạn chảy máu di truyền dẫn đến chảy máu tự phát và chảy máu sau chấn thương hoặc phẫu thuật

• Biểu hiện lâm sàng bao gồm chảy máu ở khớp và cơ bắp

• Các biến chứng lâu dài bao gồm hủy hoại khớp, teo cơ và giảm chất lượng cuộc sống

• Sự phát triển của chất ức chế là biến chứng nặng nề nhất của điều trị bệnh Hemophilia và có những hậu quả đáng

kể về lâm sàng và kinh tế

• Điều trị thay thế yếu tố nhằm tránh tổn thương cơ khớp và nâng cao chất lượng cuộc sống

• Mô hình trung tâm điều trị bệnh Hemophilia mang lại kết quả kinh tế và lâm sàng

• Tầm soát và tư vấn di truyền nhằm giảm biến chứng và hạn chế sinh ra bệnh hemophilia mới