Bài giảng hội chứng rối loạn sinh tuỷ môn huyết học

Lịch sử bệnh Vào những năm 1920 - 1930 nhờ những tiến bộ trong nghiên cứu các yếu tố cần thiết cho quá trình tạo hồng cầu, một số lớn các trường hợp thiếu máu đã được điều trị khỏi bằng

HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TUỶ (Myelodysplastic Syndromes)

Định nghĩa

Rối loạn sinh tủy là nhóm bệnh lý ác tính tạo máu đơn dòng Với đặc điểm loạn sản

và tạo máu không hiệu quả dẫn đến giảm hòng cầu, bạch cầu, tiểu cầu Bệnh liên quan với giảm các tế bào máu tiến triển và nguy cơ chuyển thành suy tủy xương

và leukemia tủy cấp.

Dịch tể

Bệnh xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân lớn tuổi, trung bình 69 tuổi Tỷ lệ bệnh khoảng 4/100.000 dân số, nhưng tỷ lệ trên 30/100.000 ở lứa tuổi trên 70 Bệnh ở nam nhiều hơn nữ (5/3).

Lịch sử bệnh

Vào những năm 1920 - 1930 nhờ những tiến bộ trong nghiên cứu các yếu tố cần thiết cho quá trình tạo hồng cầu, một số lớn các trường hợp thiếu máu đã được điều trị khỏi bằng tinh chất gan, sắt, vitamin B12 và acid folic Người ta gọi đó là những trưòng hợp “thiếu máu dinh dưỡng”

Tuy nhiên, bên cạnh vẫn có một số trường hợp thiếu máu không đáp ứng với điều trị trên Nhóm bệnh nhân này về lâm sàng và hình ảnh huyết học thường thiếu một hoặc nhiều tính chất đặc hiệu của thiếu máu dinh dưỡng, đồng thời khi định lượng các yếu tố tạo máu lại thấy kết quả bình thường Do đó, người ta đã dùng khái niệm “thiếu máu dai dẳng” (refractory anemia) để chỉ nhóm bệnh nhân kháng với điều trị đặc hiệu này, tuy nhiên bản chất của bệnh còn chưa biết rõ

Năm 1953, Block và cộng sự lại phát hiện một số trường hợp giảm tế bào sau đó chuyển thành LXM cấp Các tác giả gọi đó là trạng thái “tiền lơ xê mi” (Preleukemia)

Năm 1975 trong những báo cáo đầu tiên về phân loại hình thái LXM cấp, nhóm các nhà huyết học Anh, Pháp, Mỹ (nhóm FAB) đã phân biệt hai thể loại: một nhóm LXM tiến triển cấp tính phải điều trị tích cực ngay và một nhóm có triệu chứng gần giống LXM tiến triển mạn tính, thường gặp ở người trên 50 tuổi, chưa cần điều trị tấn công ngay Nhóm bệnh lý này được các tác giả đặt tên là “hội chứng rối loạn sinh tuỷ” (myelodysplastic syndromes = MDS)

Nguyên nhân

Những yếu tố làm tăng nguy cơ mắc phải bệnh rối loạn sinh tủy bao gồm:

• Tuổi cao: trên 60 tuổi

• Giới tính: nam có nguy cơ mắc bệnh cao hơn nữ

• Điều trị bằng hóa trị hoặc xạ trị. 

• Tiếp xúc với hóa chất: khói thuốc lá, thuốc trừ sâu và các hóa chất công nghiệp như benzen

• Tiếp xúc với kim loại nặng như chì và thủy ngân

Sinh lý bệnh

- Sự tạo huyết tại tủy xương bị hỗn loạn, tạo ra các nhóm tế bào bất thường về hình dạng ở trong tủy xương và ở trong máu Đồng thời sự chết theo chương trình của tế bào được gia tăng ở giai đoạn muộn của quá trình biệt hóa tủy, dẫn đến tủy tạo máu không hiệu quả và giảm các dòng tế bào máu ngoại biên

- Sự tạo huyết bên ngoài tủy xương có thể được thấy qua sự nở lớn lách và gan

- Sự xơ hóa tủy xương có thể đã có vào lúc chẩn đoán hoặc sẽ hiện ra trong quá trình bệnh

- Chuyển thành leukemia tủy cấp

- Bất thường nhiễm sắt thể là phổ biến cho cả 2 loại MSD:

MDS nguyên phát: 40-70% bất thường NST 5q-, 1NST7, 3NST8…

MDS thứ phát sau điều trị: gặp khoảng 95% trong các trường hợp

Lâm sàng

• Tiền sử: Thường có tiền sử thiếu máu hồng cầu to không giải thích được (với không có bằng chứng của thiếu máu nguyên hồng cầu khổng to) và tiểu cầu hay bạch cầu giảm nhẹ

• Các triệu chứng có xu hướng phản ánh dòng tế bào bị ảnh hưởng nhiều nhất và có thể bao gồm: xanh, yếu và mệt mỏi

(thiếu máu); sốt và nhiễm trùng (giảm bạch cầu trung tính); và tăng bầm tím, chấm xuất huyết, và chảy máu mũi (giảm tiểu cầu) Thường có gan lách to

• Tuy nhiên, khoảng một nửa số bệnh nhân không có triệu chứng MDS tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và được chẩn đoán chỉ sau khi xét nghiệm thường quy cho thấy bất thường

• Mặc dù MDS cuối cùng có thể dẫn đến giảm bạch cầu và/hoặc giảm tiểu cầu, thiếu máu là đặc tính phổ biến nhất tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Trong thời kỳ đầu của bệnh, một giá trị hemoglobin dưới 10 g/dL đã được quan sát thấy

ở khoảng 80% bệnh nhân

Xét nghiệm

1.2 Tủy đồ

- Dòng hồng cầu: Đa nhân, Phân tán nhiễm sắc chất bất thường, Có không bào trong bào tương …

- Dòng bạch cầu: Tế bào đầu dòng tuỷ giảm hạt, Tăng promonocyte, Tăng blast

- Dòng tiểu cầu: Micromegakaryocytes, Megakaryocyte lớn với đơn nhân tròn hoặc oval, Megakaryoblast

2 Sinh hóa

- Định lượng erythropoetin, acid folic, vitamin B12 và TSH

- Ferritin, sắt huyết thanh

3 Xét nghiệm khác

- Nhiễm sắt thể đồ

- FISH tìm del(5q), t(15,17), và inv(16)

- Dấu ấn miễn dịch trong trường hợp nghi ngờ đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm

Chẩn đoán

Chẩn đoán và phân loại MDS phụ thuộc vào xét nghiệm hình thái tế bào ở máu ngoại biên và trong tủy xương, có 10 đến 20% bất thường trên 1 dòng tế bào, được củng cố bằng những bất thường về nhiễm sắc thể và đột biến gen

Phân loại WHO về hội chứng rối loạn sinh tuỷ 2016

Phân loại Dòng loạn sinh Giảm dòng tế bào

máu

% nguyên bào sắt vòng trong HC nhân

Phân loại Dòng loạn sinh Giảm dòng tế bào

máu

% nguyên bào sắt vòng trong

HC nhân

Tỉ lệ tế bào non

MDS-EB (MDS với tăng tế bào non) 

PB 2% - 4%, không Auer rods

PB 5% - 19%, hoặc có Auer rods

MDS-U (MDS, không thể phân loại) 

rods

Dự vào việc xác định di truyền tế bào học bất

thường

0 1 - 3 < 15%*** BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods

* Nếu có đột biến SF3B1 hiện diện

** 1% blast trong máu ngoại vi phải được ghi nhận trong ít nhất 2 lần khác nhau

*** Những trường hợp ring sideroblast ≥ 15% theo định nghĩa có loạn sinh hồng cầu nặng, và được phân loại như MDS-RS-SLD

Chẩn đoán phân biệt

- HIV hoặc nhiễm virus khác

- Thiếu sắt hoặc đồng

- Thiếu B12, folate hoặc vitamin khác

- Đang điều trị methotrexate, azathioprine hoặc hoá trị liệu

- Lạm dụng rượu (dùng nhiều trong thời gian dài)

- Những bệnh lý tự miễn (ITP, IHA, HC Evans, HC Felty, SLE)

- Những rối loạn di truyền (thiếu máu Fanconi, thiếu máu Diamond-Blackfan, HC Shwachman-Diamond syndrome…)

- Suy tủy

- Hội chứng tăng sinh tủy

- Leukemia kinh dòng hạt

Biến chứng

- Biến chứng do giảm tế bào máu nghiêm trọng

- Sự phát triển của xơ tủy có thể đẩy nhanh sự suy giảm tế bào máu và tăng nhu cầu

Tiên lượng

Thời gian sống và thời gian tiến triển sang AML

Giá trị điểm

Kiểu gen:

Tốt (bình thường, -Y, del(5q), del(12p), del(20q) đơn độc)

Xấu các bất thường của nhiễm sắc thể số 7 hoặc nhiễm sắc thể đa hình thái với ≥3 bất thường đơn dòng);

Trung gian (bất thường khác không thuộc 2 nhóm trên).

Giảm số dòng tế bào máu ngoại vi: Hb <10g/dl, BCHTT <1,8G/l, tiểu cầu <100G/l

IPSS (international prognostic scoring system)

Loại nguy cơ (% dân số

ĐIỀU TRỊ

Mục tiêu điều trị:

Điều trị nên được lựa chọn dựa trên tình trạng bệnh nhân, phân loại bệnh, điểm số IPSS, và dung nạp điều trị

- Bệnh nhân có nguy cơ thấp hoặc trung bình -1 (IPSS), mục tiêu của điều trị là cải thiện công thức máu

và đảm bảo chất lượng liên quan đến tuổi của cuộc sống

- Bệnh nhân trung bình - 2 và có nguy cơ cao, mục tiêu của điều trị là kéo dài sự sống và trì hoãn sự tiến triển bạch cầu

Việc điều trị chỉ có khả năng chữa khỏi bệnh cho MDS là ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT), tuy nhiên, việc lựa chọn này chỉ dành cho một số ít bệnh nhân (ví dụ: tuổi trẻ, người cho tương đồng HLA, không có bệnh đi kèm đáng kể) 

Điều trị đặc hiệu

1 Bệnh nhân có nguy cơ IPSS thấp và trung bình-1

1.1 Thiếu máu nặng

1.1.1 Bệnh nhân có del(5q31) đơn độc Lenalidomide 10 mg uống hàng ngày x 1-21 ngày, chu kỳ 28 ngày

1.1.2 Bệnh nhân không có bất thường del(5q31)

1.1.2.1 Nồng độ erythropoietin thấp (≤ 500 mU/mL): Tác nhân kích thích tạo hồng cầu (ESAs) +/- tác nhân tăng

trưởng tủy (G-CSF)

a Nếu bệnh nhân không đáp ứng điều trị ESAs +/- G-CSF: thì điều trị Azacitidine/Decitabine hoặc Lenalidomide

b Nếu bệnh nhân không đáp ứng điều trị trên (Azacitidine/Decitabine hoặc Lenalidomide): điều trị dị ghép tế bào

gốc

1.1.2.2 Nồng độ erythropoietin cao (> 500 mU/mL): Liệu pháp ức chế miễn dịch

+ Nhóm đáp ứng tốt với liệu pháp ức chế miễn dịch: Bệnh nhân < 60 tuổi, hoặc có HLA–DR15 (+),

hoặc tủy nghèo tế bào, hoặc đái Hb kịch phát ban đêm*: ATG +  Cyclosporine

+ Nhóm đáp ứng kém với liệu pháp ức chế miễn dịch: Bệnh nhân không có các điều kiện trên*, điều trị Azacitidine/Decitabine, hoặc Lenalidomide Nếu bệnh nhân không đáp ứng thì điều trị dị ghép tế bào gốc

1.2 Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt

- Điều trị Azacitidine/Decitabine

- Nếu bệnh nhân không đáp ứng:

+ Điều trị liệu pháp ức chế miễn dịch ATG + cyclosporinA cho bệnh nhân < 60 tuổi, hoặc có HLA–DR15 (+), hoặc tủy nghèo tế bào, hoặc đái Hb kịch phát ban đêm

+ Dị ghép tế bào gốc

2 Bệnh nhân có nguy cơ IPSS cao hay trung bình-2

Điều kiện tốt để bệnh nhân hóa trị mạnh bao gồm những bệnh nhân trẻ với ít hoặc không có bệnh đi kèm, tình trạng hoạt động tốt, và hỗ trợ tâm lý xã hội đầy đủ

Điều trị hỗ trợ

Truyền máu

Truyền khối hồng cầu khi Hb < 7-9g/dl Tia xạ khối hồng cầu ở bệnh nhân ghép tủy

Truyền tiểu cầu cho bệnh nhân chảy máu do giảm tiểu cầu

Thải sắt

Kháng sinh dự phòng

Kháng sinh dự phòng được khuyến cáo trong quá trình chăm sóc hỗ trợ; bệnh nhân giảm bạch cầu kéo dài, nghiêm trọng (< 0,5 × 109/L, ≥ 7 ngày)

Các biện pháp phòng ngừa biến chứng của bệnh rối loạn