KHÁNG SINH β LACTAM ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng Năm học 2020 2021 1 TÀI LIỆU HỌC TẬP 1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương, GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam 2 Graham L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry (2017), 6th edition, Oxford University Press 2 MỤC TIÊU 1 Trình bày được cấu trúc tác dụng của nhóm KS β – lactam 2 Trình bày được cơ chế tác dụng của nhóm β – lac.
Trang 1KHÁNG SINH β - LACTAM
ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng
Năm học: 2020 - 2021
Trang 2TÀI LIỆU HỌC TẬP
1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị
Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương,
GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam
2 Graham L Patrick, An Introduction to
Medicinal Chemistry (2017), 6th edition,
Oxford University Press
Trang 3bền (đường sử dụng), cấu trúc và phương
Trang 4BỘ KHUNG β – LACTAM (SKELETONS)
Penam
CarbapenemPenem
Trang 5BỘ KHUNG β – LACTAM (SKELETONS)
Trang 6BỘ KHUNG β – LACTAM (SKELETONS)
CÁC THUỐC CHÍNH
4) Cephalosporin (CEPHEM)
+ Thế hệ I: Cephalexin, Cephalothin
+ Thế hệ II: Cefoxitin, Cefaclor
+ Thế hệ III: Cefotaxime Cefoperazone, Ceftriaxone
+ Thế hệ IV: Cefepime
+ Thế hệ V: Ceftobiprole
5) MONOBACTAM:
+ Aztreonam
Trang 7β – LACTAM
CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN
Trang 8β – LACTAM
CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN
Trang 9β – LACTAM
CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN
Trang 10β – LACTAM
CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN
Inhibiton of cell wall synthesis
Transpeptidases =Penicillin-binding proteins(PBP)
β - lactam
Trang 11β – LACTAM
CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN
Trang 12β – LACTAM
CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN
Trang 13β – LACTAM
CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN
Trang 14β – LACTAM
CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
Vi khuẩn đề kháng β-lactam theo các cơ chế sau
pumps
Trang 15β – LACTAM
Sự đề kháng của Staphylococcus aureus
(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)
Trang 16β – LACTAM
Sự đề kháng của Staphylococcus aureus
(A) Stereo view of the active site of
PBP 2a of S aureus depicted as a Connolly solvent-accessible surface (green) The side chains of the active- site serine and lysine are shown as capped sticks and colored by atom types (carbon in gray, oxygen in red, and nitrogen in blue) The backbone of the loop that caps the active site is
shown as an orange wire (B) Stereo
view of the active site from the same perspective shown in panel A, except the loop is now shown as a solvent- accessible surface for both the backbone and the side chain functionalities The presence of the loop blocks the active-site access for molecules the size of typical β-lactam antibiotics.
Trang 17HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN β – LACTAM
monobactam
Trang 18NHÓM PENICILLIN
Trang 20Điều chế
Trang 22NHÓM PENICILLIN
BÁN TỔNG HỢP
Trang 23NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT VẬT LÝ
Các penicillin dưới dạng muối hoặc dạng acid là những
bột trắng không mùi khi tinh khiết
at 264 nm The absorbances at 325 nm and 280 nm do not exceed 0.10
and that at the maximum at 264 nm is 0.80 to 0.88, calculated on the basis
of the undiluted (1.88 g/l) solution Verify the resolution of the apparatus
Penicillin
Trang 24NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
+ Tạo muối natri và kali (bền)
+ Tan trong nước → pha tiêm
Tính acid
Penicillin
Trang 25NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
+ Tạo muối với các amin:
- Procain penicillin: tác động kéo dài 24 – 48h
- Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3 – 7 ngày
- Benzathin penicillin: tác động 2 – 4 tuần
Tính acid
Penicillin
Trang 26NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Tạo thành những ……, tiền chất của PNC có khả năng
phóng thích lại các kháng sinh này in vivo
thu kháng sinh qua ruột????
Trang 27NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Cơ chế thủy phân acyloxymethyl ester bởi esterase
Trang 28NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Tính không bền của vòng beta lactam
Comparision of tertiary amide and β-lactam carbonyl groups
Trang 29NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Tính không bền của vòng beta lactam
Trang 30NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Tính không bền của vòng beta lactam
(OH - hay penicillinase)
+ Chú ý tương kỵ với những chất có tính kiềm
+ Phản ứng dị ứng + Định lượng
Trang 31Ở pH<5.5 hoặc pH>8 Đưa vào nhóm R hút hay đẩy vòng beta lactam sẽ bền???
Trang 32Tác nhân ái nhân
Alcol R’OH
Hydroxylamin NH2OH
Sản phẩm
Trang 33NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Sự tạo phức Cu 2+
Trang 34NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Chú ý: Vòng β-lactam bị mở, KSmất tác dụng
→ Kiểm tạp kim loại nặng???
Kim loại nặng → sự mở vòng
Trang 35NHÓM PENICILLIN
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Trang 36NHÓM PENICILLIN
Tính không bền của vòng beta lactam trong acid
It is believed that the electron withdrawing effect of the R group
reduces the ability of the electrons of the carbonyl group of the amide
link to influence those of the carbonyl group of the lactam Example of
penicillins in clinical use with an electron withdrawing R group
Trang 37NHÓM PENICILLIN
Tính không bền với betalactamase
Trang 38+ Phản ứng với hydroxylamin, sau đó với CuSO4
+ Phản ứng màu với acid H2SO4
+ Phản ứng màu với dd formandehyd trong H2SO4
Trang 39+ Năng suất quay cực
+ Các tạp chất thông thường: Kim loại nặng
+ Các tạp chất liên quan: Thí dụ N,N-dimethylanilin (trong
ampicillin hoặc amoxicillin bằng sắc kí khí)
Tại sao kiểm tạp dimethylanilin???
Trang 42NHÓM PENICILLIN
NHÓM I
Penicillin thiên nhiên
Penicillin V (phenoxy methyl penicillin)
Penicillin G (benzyl penicillin)
Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin
Dạng tác dụng chậm: procain PNC, benethamin PNC,
benzathin PNC)
Trang 43NHÓM PENICILLIN
NHÓM I
Phổ kháng khuẩn
Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu trên gram (+)
+ Cầu khuẩn gram (+): tụ cầu không tiết penicillinase,
liên cầu, phế cầu
+ Cầu khuẩn gram (-): lậu cầu (khuynh hướng tăng MIC và
xuất hiện những chủng đề kháng)
Borelia burgdorferi.
+ Trực khuẩn gram (+): bạch hầu, bệnh than, listeria (viêm
màng não), erysipelothrix (viêm quầng)
Trang 44NHÓM PENICILLIN
NHÓM II
Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin
Phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I, nhưng có khả năng
kháng lại penicillinase do S aureus tiết ra (chuẩn VK
Meticillin
Trang 46NHÓM PENICILLIN
NHÓM III
Phổ kháng khuẩn của một penicillin phụ thuộc vào
+ Cấu trúc
+ Tính nhạy cảm với betalactamase+ Ái lực với enzyme mục tiêu transpeptidase+ Tốc độ bơm ra ngoài ở vi khuẩn gram (-)
Mở rộng sang vi khuẩn gram(-)
Phổ chủ yếu trên gram (+)
Trang 47NHÓM PENICILLIN
NHÓM III
SAR = Structure activity relationship
+ Nhóm hydrophobic (peni G) tốt trên gram (+) nhưng không tốt trên gram (-)
Tổng hợp các chất tương đồng (thay đổi nhánh bên)
Mò mẫm (trial and error) để tìm kiếm penicillin phổ rộng
+ Sự gia tăng trên gram âm tìm thấy tốt nhất với những nhóm hydrophilic
ở carbon alpha
Trang 50NHÓM PENICILLIN
NHÓM III
+ Bền với acid
+ Nhưng nhạy cảm với β-lactamase
+ Hấp thu kém qua ruột
2S, 5R, 6R
-6-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane-2-carboxylic acid
2S,5R,6R-6-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenylacetyl]amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane-2-carboxylic acid
Trang 51NHÓM PENICILLIN
NHÓM III - A
Ampicillin, … Amoxicillin
mirabilis, Salmonella, Shigella …
tại bệnh viện không nhạy cảm với nhóm kháng
sinh này:
Providencia, Bacillus pyocyanic.
Trang 52NHÓM PENICILLIN
NHÓM III - B
Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin
Ureidopenicillin
Y Tên hóa học (Biệt dược)
Piperacillin phối hợp với aminosid hoặc với chất ức
Trang 53tự các α-carboxy penicillin
Sulbenicillin
KS nào uống, tiêm???
Trang 54NHÓM PENICILLIN
NHÓM V
Temocillin
6α—methoxy penicillin
Pseudomonas aeruginosa, Campilobacter và
Acinetobacter cũng như vi khuẩn gram(-) kỵ khí
Trang 55NHÓM PENICILLIN
NHÓM VI
Amidinopenicillin
+ Rất nhạy cảm : Escherichia coli
+ Nhạy cảm: Yersina, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter,
Klebsiella (không sản xuất hoặc sản xuất yếu penicillinase)
azepan-1-ylmethaniminePhổ kháng khuẩn hẹp, tập trung chủ yếu trên VK gam (-)
Trang 56CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase
ĐẠI CƯƠNG
+ Nhiều loài vi khuẩn có khả năng tiết các enzyme beta
lactamase phân hủy các kháng sinh họ beta lactam Sự sản
sinh các enzyme này có thể là tự nhiên hay gián tiếp
+ Men beta lactamase bao gồm:
→ Penicillinase, cephalosporinase
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
+ Chất ức chế beta lactamase + các penicillin: mở rộng phổ
kháng khuẩn của các chất này lên các vi khuẩn tiết men
penicillinase
+ Sau khi gắn với men penicillinase, các chất này sẽ bị
phân hủy
Trang 57CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Trang 58CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase
Acid clavulanic (suicide inhibitor)
+ Thu được từ Streptomyces clavuligerus
+ Cấu trúc clavam
+ Được sử dụng dưới dạng muối kali clavuclanat
+ Các phối hợp thường thấy
- Acid clavulanic – amoxicillin
- Acid clavulanic – tircacillin
Clavulanate – meropenem ( đang nghiên cứu)
Trang 59CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase
Sulbactam
(2R,5S)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]-2-carboxylic acid 4,4-dioxide
+ Dẫn chất của penam, bán tổng hợp từ 6-APA
+ Cấu trúc tương tự penicillin nhưng không có nhóm thế ở C 6
+ S ở vị trí 4 được oxy hóa thành SO2
+ Cấu hình C2 và C5 giống penicillin
Trang 60CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase
Sultamicillin
khuẩn gram dương, gram âm
+ Được dùng trong tai-mũi-họng, hô hấp, sinh dục, da…trênnhững mầm nhạy cảm
Trang 61CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase
Tazobactam
thế triazolyl
+ Chất ức chế betalactamase không thuận nghịch phổ rộng
+ Sử dụng dưới dạng phối hợp Tazobactam - Piperacillin
Trang 64CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase
Avibactam
Phổ rộng: Ức chế nhiều betalactamase lớp A, C và một số
(KPCs), ngoài KP enzyme này có thể tìm thấy ở nhiều chủng
Enterobacteriaceae spp
[(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate
Trang 65CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase
Relebactam
Điện tích dương trên vòng piperidin ở pH sinh lý được cho làcần thiết để ngăn việc đẩy (efflux) relebactam khỏi tế bào vk
Cơ chế tương tự avibactam
Phối hợp với Imipenem
[(2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate