Bài giảng kháng sinh

KHÁNG SINH NHÓM AMINOSID ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng Năm học 2020 2021 1 TÀI LIỆU HỌC TẬP 1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương, GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam 2 Graham L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry (2017), 6th edition, Oxford University Press 2 MỤC TIÊU 1 Trình bày được SAR của các nhóm kháng sinh 2 Trình bày được cơ chế tác động của các nhóm KS 3 Trình.

Trang 1

KHÁNG SINH NHÓM AMINOSID

ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng

Năm học: 2020 - 2021

Trang 2

TÀI LIỆU HỌC TẬP

1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị

Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương,

GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1,

2 Graham L Patrick, An Introduction to

Medicinal Chemistry (2017), 6th edition,

Oxford University Press

Trang 4

ĐẠI CƯƠNG

+ Aminoglycosid : heterosid thiên nhiên

(genin # aminocyclitol + nhiều ose, ít nhất 1 ose amin)

+ Streptomycin (1943) do S.A Waksman tìm ra

+ Neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964)

+ Tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp được tìm thấy trong những năm 70.

+ Tổng cộng khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy, khoảng 10-12 chất được sử dụng trong điều trị

Trang 5

+ Purpurosamin+ Sisosamin

Trang 6

CẤU TRÚC AMINOSID

Streptidin

purpurosamin

D-streptamin: R=OHDesoxy-2-streptamin: R=H

Trang 7

ĐIỀU CHẾ

Aminosid thiên nhiên

+ Aminosid từ Streptomyces có tiếp vị ngữ MYCIN

+ Aminosid tư Micromonospora có tiếp vị ngữ MICIN

- Streptomycin từ Streptomyces griseus

- Gentamicin từ Micromonospora purpurea

Aminosid bán tổng hợp

Trang 8

PHÂN LOẠI AMINOSID

Genin 1,3-diamino cyclitol

diamino cyclitol Streptamin Streptidin 2-desoxy-streptamin Fortamin

1,4-Thiên

nhiên

Spectinomy cin

Streptomycin (thế ở 4,5)

Neomycin Paramomy cin

Lividomycin Ribostamyc in

(*)

(thế ở 4,6) Kanamyci n

Gentamici n

Tobramyci n

Amikacin Dibekacin Neltimicin Arbekacin

Dactimicin

Trang 9

TÍNH CHẤT LÝ HÓA

+ Nhóm NH2 và OH

+ Nhóm amin và guanidin → aminosid có tính base

(pKa ≈ 7.5-8, thường sử dụng ở dạng muối)

+ Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan

trong nước, không tan trong alcol và dm hữu cơ

+ Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải

chậm trong môi trường acid

Genin?? Đường??

Trang 10

KIỂM NGHIỆM

Định tính

+ SKLM

+ Phản ứng với ninhydrin

+ Phản ứng với dihydroxy -2,7-napthtalen/H2SO4

+ Phản ứng với acid picric

+ Phản ứng của ion sulfat

+ Phổ 1 H-NMR

+ Phổ IR (amikacin, spectinomycin)

Trang 11

KIỂM NGHIỆM

A Dissolve about 10 mg in 1ml water R and add 5 ml of a 400g/l solution of

sulfuric acid R Heat on a water-bath for 100 min, cool and dilute to 25 ml

with water R Examined between 240 nm and 330 nm (2.2.25), the solution

shows no absorption maximum

B Thin-layer chromatography (2.2.27)

DetectionSpray with ninhydrin solution R1 and heat at 110 o C for min

C Examine the chromatograms obtained in the test for composition Result,

The chromatogram obtained with the test solution shows 5 principal peaks

having the same retention times as the 5 principal peaks in the

chromatogram obtained with reference solution (a)

D Its gives reaction (a) of sulphates

Gentamicin Sulfate

IDENTIFICATION

First identification C,D

Second identification A, B, D

Trang 12

KIỂM NGHIỆM

+ Kiểm độc tính bất thường (thử trên chuột)

+ pH, năng suất quay cực

+ Tạp chất liên quan

VD: kiểm tinh khiết streptomycin B trong chuyên

luận streptomycin sulfat DĐVN IV (≤3%)

Kiểm nghiệm tinh khiết

Định lượng

+ Phương pháp sinh học

+ HPLC

Trang 13

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

30S, 50S là gì??? Tác động trên 30S

DIỆT KHUẨN

Trang 14

LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG

+ Nhóm amino trong phân tử đường

(1) Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1973, 4(4): 402 - 409

+ Nhóm OH???

+ Số lượng nhóm amino trong phân tử

aminoglycosid ảnh hưởng trực tiếp đến

khả năng tác dụng của kháng sinh (1)

Trang 15

PHỔ KHÁNG KHUẨN

+ Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu trên gram (-), ái khí

(Enterobacterie) và trực khuẩn gram (+)

+ Tác động tốt trên Staphylococcus aureus kể cả chủng tiết penicillinase, Neisseria meningitidis và gonorrhoea

+ Streptomycin đặc biệt có hoạt tính trên Mycobacterie.

Kanamycin và amikacin có tác động này nhưng kém

+ Paromomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa

+ Có sự đồng vận với các kháng sinh khác (β-lactam,polypeptid, quinolon, vancomycin, fosformycin)

Trang 16

PHỐI HỢP

Phối hợp chung trong một ống tiêm???

Trang 17

ĐỀ KHÁNG

Bắt nguồn từ một trong 3 cơ chế sau:

+ Đột biến trên ribosome

→ Sự đột biến xảy ra tại nơi kết

Trang 18

ĐỀ KHÁNG

ACC: aminoglycoside acetylase

APH: aminoglycoside phosphorylase

ANT: aminoglycosid nucleoside transferase

Ac: acetylation Phos: Phosphorylation Ad: adenylation

Giải quyết vấn

đề đề kháng???

Trang 19

ĐỘC TÍNH

Trang 20

+ Tiền đình và ốc tai: gentamicin, tobramycin, dibekacin

+ Neltimicin tương đối ít độc với tai

Độc tính thận

+ Các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và làm giảm

sự lọc ở tiểu cầu thận

Trang 21

CHỈ ĐỊNH

Aminosids: KS phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng hậu KS.

Đồng vận với beta-lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin

Toàn thân, cục bộ Gentamicin, tobramycin,

sisomicin, dibekacin, neltimicin, amikacin

IM

Nhiễm trùng tiêu

hóa, dùng tại chỗ

Neomycin, framycetinparomomycin

dihydrostreptomycin

Uống, dùngngoài

Uống

Trang 22

MỘT SỐ AMINOSID

Ad; Phos

Streptomycin

Trang 23

Streptomycin

Trang 24

Phản ứng với kiềm, streptose chuyển

thành mantol, chất này tạo phức màu

Trang 26

AMINOSID CÓ GENIN STREPTIDIN

Streptomycin

Định lượng

Phép đo huỳnh quang streptomycin sulfat trong

nước tiểu và các dịch sinh học khác

Trang 29

AMINOSID CÓ GENIN STREPTIDIN

Streptomycin B = Mannosido streptomycin

Streptomycin

????

Phân biệt

Trang 30

mà không mất hoạt tính Chịu đựng nhiệt trong autoclave

+ O-phosphoryl hóa + N-acetyl hóa

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN

Trang 31

Kanamycin (kanamycin A)

** Kiểm tạp kanamycin B (độc tính cao)

Trang 32

Kanamycin (kanamycin A)

+ Yếu hơn gentamicin và tobramycin

+ Không tác động Pseudomonas (gây nhiễm trùng cơ hội trong bỏng, phổi, đường tiểu)

+ Nhiều mầm gram(-) và trực khuẩn Koch đề kháng

+ Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác

+ Thay bằng amikacin (BTH, ít bị đề kháng hơn)

( tiêm rất đau )

Trang 33

Gentamicin

Mixture of the sulphates of antimicrobial substances

components being gentamicins C1, C1a, C2, C2a, C2b

Hàm lượng mỗi thành phần được xác định bằng ……

Trang 34

+ Theo dõi hàm lượng trong huyết tương để

giảm nguy cơ độc tính Tỷ lệ tối ưu trong huyết

tương phải <10 µg/ml

Trang 35

Streptomyces tenebrarius hoặc bán

tổng hợp từ Kanamycin B

Trang 36

Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm:

+ Giảm độc tính của aminosid thiên nhiên

+ Tìm những aminosid kháng lại với các enzyme

Trang 37

Amikacin

Một số vi khuẩn đề kháng do tiết enzyme tác động lên 4’ và

6’ của các phân tử đường

+ Sự acyl hóa gây cản trở về mặt không gian+ Làm tăng tính ưa lipid của phân tử

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

Phổ IR khác với Tobramycin, kanamycin ở???

Trang 38

Amikacin

Điều trị:

+ Mycobacterium tuberculosis

+ Yersinia tularensis (viêm dạ dày ruột cấp)

+ Pseudomonas aeruginosa (đề kháng với các tác

nhân khác)

Trang 39

Dibekacin

Dibekacin, bán tổng hợp từkanamycin B

Trang 40

dibekacin?

Trang 41

Neltimicin

+ Nhóm ethyl ở vị trí số 1 có vai trò giống với

aminohydroxybutyric ở amikacin

+ Phổ kháng khuẩn tương đồng amikacin

+ Độc tính yếu hơn amikacin, nhất là độc tính tai

Neltimicin = ethyl sisomicin

Trang 43

Neomycin

+ Neomycin trích từ streptomyces fradiae

+ Hoạt phổ neomycin gần giống với streptomycin nhưng

nhạy cảm hơn với salmonella

+ Chất này rất độc với thận, nên chỉ dùng ngoài

Trang 44

Spectinomycin

+ Spectinomycin được ly trích từ:

Streptomyces spectabilis

+ Cấu trúc đơn giản (N,N-dimethyl streptamin

kết hợp với một dẫn chất của ose khác bởi một

liên kết hemiacetal và một cầu ether)

+ Dùng trị lậu cầu (đề kháng penicillin)

AMINOSID CÓ GENIN STREPTAMIN

Trang 45

Fortimicin A

+ Diamino-1,4-cyclitol, có được từ:

Micromonospora olivoasterospora

+ Đường diamino không chứa nhóm OH

+ Fortimicin A (astromicin), có phổ tương đồng amikacin

+ Nhiều dẫn chất còn đang nghiên cứu, dactimicin: ít độc và

hiệu quả trên âm đề kháng

AMINOSID CÓ GENIN FORTAMIN

Trang 46

KẾT LUẬN

+ Aminosid là những kháng sinh quý, hoạt tính mạnh, phổ

rộng nhất là đối với vi khuẩn gram (-)

+ Tuy nhiên, còn nhiều độc tính và dễ bị đề kháng

+ Sự xuất hiện của cephalosporin III, monobactam, quinolon

dễ sử dụng và có hoạt tính trên Pseudomonas đã hạn chế

sự phát triển aminosid

+ Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế enzyme

transferase có thể là một hướng mới của nhóm này

Trang 48

TÀI LIỆU HỌC TẬP

1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị

Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương,

GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1,

2 Graham L Patrick, An Introduction to

Medicinal Chemistry (2017), 6th edition,

Oxford University Press

Trang 49

MỤC TIÊU

1 Nhận diện được cấu trúc, phân loại

2 Trình bày được sự liên quan cấu trúc tác

Trang 50

Macrolid = Aglycon + Đường

Trang 51

ĐỊNH NGHĨA

Đường

Deoxyaminose: mycaminose; 4-desoxy-mycaminose

Desoxyose: L-cladinose, L-oleandrose, L-cymarose

Trang 52

ĐỊNH NGHĨA

Streptogamin/

Synergistin

PristinamycinVirginamycin

LincomycinClindamycin

Lincosamid

Phổ kháng khuẩn và cơ chế giống nhau

Trang 53

1950 1952 1955 1960

S felleus

S erythreus, S griseoplanus, S.olivochromogenes

16 Leukomycin

(Kitasamycin) Spiramycin Josamycin Midecamycin Tylosin

Lakacidin

1953 1955 1967 1969 1961 1960

Trang 54

PHÂN LOẠI

Macrolid bán tổng hợp

Trang 55

ĐIỀU CHẾ

1 Phương pháp vi sinh: (Streptomyces)

2 Phương pháp bán tổng hợp

Trang 56

TÍNH CHẤT LÝ HÓA – KIỂM NGHIỆM

Trang 57

+ Tính thân dầu tăng → tính kháng khuẩn???

Trang 58

Tính bền trong môi trường acid

→ tạo hemicetal

Trang 59

PHỔ KHÁNG KHUẨN

+ Tác dụng tốt với cầu khuẩn gram(+) ái khí và yếm khí (ngoại trừ

Trang 60

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Trang 61

CHỈ ĐỊNH

+ Kháng sinh lựa chọn điều trị nhiễm liên cầu nhóm A, phế cầu khipenicillin không được chỉ định

legionella, viêm kết mạc trẻ sơ sinh và viêm kết mạc do Chlamydia,viêm phổi (Mycoplasma, Chlamydia), các loại viêm phổi không điểnhình và cả do Streptococcus), viêm xoang

+ Clarithromycin chỉ định viêm loét dạ dày nhiễm H.pylori, cũngđược chỉ định trong viêm màng não

Trang 62

ĐỀ KHÁNG

+ Trực khuẩn gram (-) đề kháng tự nhiên: không cho

thấm thuốc qua các lỗ trên thành tế bào

+ Vi khuẩn gram (+) đề kháng macrolid theo một trong 3

cách sau:

- Thay đổi vị trí gắn kết KS trên ribosome

- Bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn

- Làm mất tác dụng kháng sinh bằng enzyme esterase

+ Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong

cùng một nhóm, nhất là các macrolid thế hệ cũ

Trang 63

DƯỢC ĐỘNG HỌC

+ Hấp thu: khá tốt qua hệ tiêu hóa (ruột non), môi trường acid

thuốc mất tác dụng

- Thức ăn ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc (trừ macrolid mới)

- Tỷ lệ kết hợp với huyết tương (70%)

+ Phân phối: rộng rãi ở các cơ quan…không qua hàng rào máu

não và dịch não tủy

- Nồng độ thuốc tập trung cao tại phổi và tai mũi họng

- Thuốc được tái hấp thu theo chu trình gan ruột

+ Chuyển hóa: ở gan ở dạng demethyl mất tác dụng

+ Thải trừ: chủ yếu qua phân, phần nhỏ qua đường tiểu

Trang 64

TƯƠNG TÁC THUỐC

theophyllin, cafein, digoxin, corticosteroid, carbamazepin, cyclosporin, warfarin và bilirubin.

+ Sử dụng đồng thời với ergotamin có thể gây hoại tử đầu chi(ngoại trừ spiramycin)

+ Sử dụng đồng thời với astemizol, terfenadin có nguy cơ gâyxoắn đỉnh

+ Troleandomycin có thể tương tác với các estrogen trongthuốc ngừa thai gây viêm gan ứ mật

Trang 65

TÁC DỤNG PHỤ

+ Tiêu hóa: gây khó chịu ở đường tiêu hóa (thường với erythromycin)

+ Trên tim mạch: khoảng QT kéo dài thường do

erythromycin (hội chứng xoắn đỉnh) nhưng hiếm gặp.

+ Trên gan: gây viêm gan ứ mật nhất là erythromycin

hoặc troleandomycin, erythromycin estolat

Trang 66

MỘT SỐ MACROLID TIÊU BIỂU

Trang 67

ERYTHROMYCIN

Desosamin

L-cladinose

+ Macrolid đầu tiên được chiết

Streptomyces erythreus. Chủ

yếu là erythromycin A

Trang 68

ERYTHROMYCIN

Dược động học

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa,

đặc biệt là phần trên ruột non

+ Thức ăn làm giảm hấp thu của thuốc

+ Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bị thủy

phân bởi acid dịch vị nên cần bào chế dạng bao

phim tan trong ruột.

+ Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với

acid, hấp thu khá tốt

+ Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường

uống nhưng có tác dụng phụ gây suy giảm chức

năng gan

Trang 69

Trang 70

ERYTHROMYCIN

Chỉ định

+ Viêm hô hấp, tai mũi họng, răng hàm mặt do nhiễm VK:

Clamydia trachomatis, Corynerbacterium diphtheriae,

Haemophylus ducreyi, Bordetella pertusssis, Legionella

pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và Ureoplasma

ureolyticum

+ Các nhiễm trùng tại chỗ còn nhạy cảm với thuốc: chốc

lở, vết thương, phỏng, eczema, nhiễm trùng: Acne vulgaris,

Sycosis vulgaris

+ Streptcoccus, Staphylococcus (MSSA), cần tránh

sử dụng erythromycin bừa bãi

Trang 71

CÁC DẪN CHẤT ERYTHROMYCIN

Sinh khả dụng

+ Roxithromycin+ Clarithromycin+ Azithromycin

Các điểm yếu trên cấu trúc erythromycin

Dẫn chất bán tổnghợp nhằm???

Trang 72

CÁC DẪN CHẤT ERYTHROMYCIN

Con đường bán tổng hợp

Trang 73

Trang 74

ROXITHROMYCIN

Chỉ định

+ Roxithromycin được chỉ định trong nhiễm trùng

tai-mũi-họng, phế quản – phổi, da, sinh dục

+ Sự giảm liều sử dụng có thể giảm bớt những biểu

hiện không dung nạp ở dạ dày

+ Trường hợp suy gan

Chống chỉ định

Trang 75

CLARITHROMYCIN

Cấu trúc

+ Dẫn chất C-7-O-methyl không còn tạo hemicetal →

bền với H+

+ Sinh khả dụng tốt hơn Erythromycin

+ Tăng hoạt tính trên gram (+) và Gram (-)

+ Chuyển hóa tạo C-14-OH clarithromycin có hoạt tính

Trang 76

CLARITHROMYCIN

Phổ kháng khuẩn

+ Có tác dụng tốt trên các loài vi khuẩn còn nhạy

cảm với erythromycin

+ Mạnh hơn trên tụ cầu khuẩn (staphylococcus) và

erythromycin

+ Ngoài ra còn tác dụng trên Toxoplasma gondii,

Cryptosporidium… và các vi khuẩn đã đề kháng

với erythromycin

Trang 77

CLARITHROMYCIN

Chỉ định

+ Trị các bệnh do nhiễm khuẩn: phổi, tai – mũi –

họng, răng, miệng và đường tiểu, sinh dục, các

nhiễm trùng ngoài da

+ Đặc biệt được dùng trị loét dạ dày do H.pylori

+ Kháng sinh này cùng với azithromycin được

dùng để trị các nhiễm trùng cơ hội và khó trị ở

bệnh nhân bị AIDS (như nhiễm Mycobacterium

avium nội bào)

Trang 78

Trang 79

AZITHROMYCIN

nhưng mở rộng sang các vi khuẩn gram (-)

như enterobacterie

+ Bền trong môi trường acid nên sử dụng tốt

hơn Ery

+ Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram (+)

kém hơn so với erythromycin, nhưng mạnh đối

với H.influenza và các vi khuẩn gram (-) khác.

Trang 80

SPIRAMYCIN

Cấu trúc

+ Được ly trích từ Streptomyces ambofaciens

+ Vòng lacton gồm 16 nguyên tử

+ Hỗn hợp gồm 3 hetetosid có cấu trúc rất gần nhau:

Spiramicin I (63%), S.II (24%), S.III (13%)

+ Bền trong môi trường acid so với erythromycin

Trang 81

SPIRAMYCIN

+ Tương tự như erythromycin

+ Tác động trên Toxoplasma gonddii

+ Staphylococcus nhạy cảm meticillin

+ Nhiễm khuẩn gram( +): tai, mũi, họng, da, xương, sinh dục.

+ VK kỵ khí: Phối hợp metronidazol trị nhiễm trùng khoang miệng.+ Dùng phòng ngừa viêm màng não do meningococcus

+ Ngừa tái phát thấp tim dạng thấp (thay PNC).

+ Trị nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ mang thai

+ Kháng sinh an toàn cho phụ nữ có thai, không dùng cho phụ nữcho con bú vì thuốc có thể qua được sữa mẹ

Chỉ định

Trang 82

SPIRAMYCIN

Dược động học

+ Hấp thu: Nhanh qua ruột, không bị ảnh hưởng bởi

thức ăn

+ Phân bố: rất tốt vào nước bọt và các mô: phổi,

amidan, xương và các xoang bị nhiễm trùng; không

vào dịch não tủy nhưng qua sữa mẹ

+ Chuyển hóa: chậm tại gan

+ Thải trừ: chủ yếu qua mật, khoảng 10% thải trừ

qua đường tiểu

Định dạng
Số trang	135
Dung lượng	4,45 MB