Tổng quan kháng sinh beta lactam

Nhóm Beta Lactam là một họ kháng sinh rất lớn, nhóm kháng sinh này bao gồm những loại kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòng Beta Lactam, chúng ta thường xuyên sử dụng chúng trong đời sống hàng ngày. Chúng ta cùng tìm hiểu dòng kháng sinh rất hữu dụng này nhé

1 – Kháng sinh β-lactam

A Đại cương kháng sinh

1 Định nghĩa kháng sinh

Kháng sinh là các chất chuyển hóa tự nhiên hoặc tổng hợp dựa trên khuôn mẫu của các chất tự nhiên,

có khả năng ức chế hoặc diệt vi sinh vật ở nồng độ thấp

2 Phân loại

2.1 Theo cấu trúc (8):

- β-Lactam: Penicillin, cephalosporin

- Aminosid: Streptomycin, gentamicin, tobramycin

- Macrolid: Lincomycin, erythromycin

- Cloramphenicol

- Tetracyclin: Tetracyclin, doxycyclin, minocyclin

- Polypeptid: Polymycin E, B

- Quinolon: Acid nalidixic, ofloxacin, ciprofloxacin

- Khác: Sulfamid, kháng sinh chống lao, nấm…

2.2 Theo cơ chế tác dụng (4):

- Ức chế tổng hợp vách tế bào: β-lactam, vancomycin, bacitracin, isoniazid, ethambutol…

- Ức chế tổng hợp acid nhân: Quinolon, metronidazole

- Ức chế tổng hợp protein:

+ Gắn vào ribosom 30S: Aminosid, tetracyclin

+ Gắn vào ribosom 50S: Cloramphenicol, macrolid, clindamycin

- Kháng chuyển hóa: Sulfonamid

2.3 Theo phổ tác dụng: Gr(+), Gr(-), VK kị khí

2.4 Theo tính nhạy cảm của VK với KS

B Kháng sinh β-Lactam

Mục tiêu

1 Vẽ công thức cấu tạo chung, tb phân loại, phổ tác dụng, t/c lý hóa chung của nhóm pen và cepha

2 Tb t/c lý hóa và ứng dụng trong pha chế, bảo quản, kiểm nghiệm, t/d, phổ t/d của 1 số thuốc cụ thể

3 Đánh giá được khả năng kháng men, kháng acid của các pen và cepha

Đại cương

- Cấu tạo: Vòng β-lactam

- Phân loại: 5 nhóm

+ Các penicillin: Vòng β-lactam gắn với vòng thiazolidin  Khung penam

+ Các cephalosporin: Vòng β-lactam gắn với vòng dihydrothiazin  Khung cephem

+ Các carbapenem: Từ khung penam, thay S bằng C và thêm dây nối đôi ở vị trí 2,3

+ Monobactam: Chỉ chứa vòng β-lactam: Aztreonam

+ Các chất ức chế β-lactamase: Từ khung penam, thay S bằng O hoặc bằng SO2

I Các penicillin

1 Công thức chung các penicillin:

Tên thông thường của các penicillin: R + penicillin

2 Phân loại penicillin: 3 nhóm chính

- Nhóm I: Pen tự nhiên, phổ hẹp, không kháng men

- Nhóm II: Pen bán tổng hợp, phổ hẹp, kháng men

- Nhóm III: Pen bán tổng hợp, phổ rộng, không kháng men

3 Cơ chế tác dụng của penicillin

3.1 Cơ chế tác dụng

Peptidoglycan: Cần thiết cho thành tế bào, đặc biệt Gr (+)

D-alanin transpeptidase: Xúc tác tổng hợp peptidoglycan

Murein hydrolase: Xúc tác thủy phân peptidoglycan

3.2 Đặc điểm cơ chế tác dụng

- Gram (+): Nhạy cảm với penicillin vì tế bào giàu cầu peptid (lớp peptidoglycan dày)

- Gram (-): Ít nhạy cảm với penicillin hơn vì:

+ Trừ lậu cầu và màng não cầu, màng tb Gr (-) giàu lipid  Pen chỉ có thể qua 1 số kênh porin vào + Màng tế bào vi khuẩn Gr (-) ít cầu peptid hơn (lớp peptidoglycan mỏng)

4 Cơ chế kháng thuốc

- Tăng tiết β-lactamase (Gr(+))

- Thay đổi số lượng và kích thước kênh porin màng tế bào (Gr(-))

- Đột biến thay đổi enzym vận chuyển cầu peptid (PBP, D-alanin transpeptidase)

- Tăng tổng hợp chất ức chế murein hydrolase

5 Độc tính: Shock phản vệ và dị ứng

Penicillin (hapten) gắn với protein huyết thanh tạo thành KN  Kích hoạt hệ thống miễn dịch  Phản ứng dị ứng (mẩn, ngứa, phù nề)

6 Đánh giá tác dụng của kháng sinh: Theo đơn vị quốc tế: IU (hoạt lực thay đổi)

7 Tính chất vật lý

- Bột kết tinh màu trắng, mùi đặc trưng (mùi S)

- Độ tan:

+ Tan/dd kiềm loãng, ít tan trong nước

+ Độ tan phụ thuộc vào mạch nhánh acyl và bởi cation tạo muối với acid

- Hấp thụ UV: TLC, HPLC (định tính, thử tinh khiết, định lượng)

- Hấp thụ hồng ngoại  Phổ IR

- Có C*  Góc quay cực [α]D Các penicillin tự nhiên đều hữu tuyền

8 Tính chất hóa học (4)

8.1 Tính acid: pKa = 2,5 – 2,75

- Ứng dụng: Điều chế dạng muối:

+ Muối Na, K dễ tan/nước  Dùng đường uống, pha tiêm

+ Muối với base amin phân tử lớn khó tan/nước  T/d kéo dài (PenG.procain, PenG.benzathin)

- Thuốc có tính acid, tại ruột (pH = 8) bị ion hóa  Thuốc khó hấp thu qua đường ruột  Sinh khả dụng thấp => Khắc phục: Tạo tiền thuốc ester

- Tương kị với thuốc có tính base: Gây kết tủa  Giảm sinh khả dụng của cả 2 thuốc

8.2 Phản ứng màu với TT oxy hóa mạnh: H2SO4 đặc, TT Marki (hỗn hợp H2SO4đ-formol), sulfomolybdic, sulfocromic  Hỗn hợp màu

8.3 Phản ứng cộng hợp ái nhân

- Pứ với alcol, amin  Ester hoặc amid của acid penicilloic

- Pứ với hydroxamin  A.hydroxamic  Tạo phức màu với ion kim loại (Cu2+: xanh, Fe3+: đỏ) (ĐT)

8.4 Mở vòng bởi men (β-lactamase được sinh bởi vi khuẩn Gr(+) và Gr (-)) => Cách kháng men:

- Phối hợp với chất ức chế men: a.clavulanic, sulbactam, tazobactam

- Thiết kế cấu trúc kháng men:

+ Tạo hiệu ứng cản trở không gian:

• Thay R bằng nhóm cồng kềnh

• Chèn nhóm cồng kềnh vào Cα

+ Gắn nhóm thế vào vị trí số 6 (-OCH3)

+ Thay S bằng O hoặc C  Thay đổi cấu dạng của khung

8.5 Thủy phân bởi kiềm (pH >8) hoặc acid (pH<5)

- Thủy phân trong môi trường kiềm pH ổn định (hệ đệm, pH = 8,5)  2 sản phẩm có tính khử: + ĐT: T/d với TT oxy hóa

+ ĐL: Pp đo iod (hay dùng), pp đo thủy ngân

- Thủy phân trong môi trường acid theo cơ chế tự phân hủy => Cách kháng acid: Thay đổi cấu trúc: + Thay R bằng nhóm hút điện tử mạnh

+ Chèn nhóm hút điện tử vào Cα

=> Chú ý: Dd không bền ở pH>8 hoặc <5 nên bảo quản ở pH 5,5-6,8 bằng các hệ đệm citrat, phosphat

Các ion citrat, phosphat còn có vai trò tạo muối khó tan với các cation kim loại Zn, Ca, Cd, Cu  Làm giảm vai trò xúc tác thủy phân của các cation này

9 Một số penicillin điển hình

9.1 Penicillin nhóm I

- Các thuốc:

+ Penicillin G natri (kali) (Benzylpenicillin)

+ Penicillin G benzathin

+ Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin)

- Đặc điểm:

+ Pen tự nhiên, không kháng men, không kháng acid (pen G) hoặc kháng acid (penV)

+ Phổ hẹp: Chỉ t/d mạnh trên VK Gr (+), 1 số VK Gr(-): lậu cầu, màng não cầu, 1 số VK kị khí:

Clostrium, Bacteroides

Penicillin G Penicillin V

- T/c lý hóa (chung)

- Pứ với HCHO/H2SO4  Màu nâu đỏ sau khi

đun cách thủy

- Không kháng acid, không kháng men

- Phổ t/d: Cầu khuẩn, trực khuẩn Gr (+), lậu cầu,

màng não cầu

- Dạng dùng: Bột đông khô pha tiêm

-T/c lý hóa (chung)

- Pứ với HCHO/H2SO4  Màu nâu đỏ (không cần đun cách thủy)

- Kháng acid, không kháng men

- Phổ t/d: Giống PenG, dùng cho nhiễm khuẩn nhẹ, trung bình

- Dạng dùng: Viên nén, viên nang

Penicillin G benzathin

- Rất khó tan/nước, tiêm bắp sâu giải phóng từ từ pen, có thể uống

- T/c lý hóa (chung) Phần benzathin: Xác định bằng tạo tủa picrat và đo nhiệt độ nóng chảy của muối

- CĐ: Nhiễm khuẩn với các VK rất nhạy cảm: liên cầu nhóm A, xoắn khuẩn giang mai, lậu cầu…

- Dạng dùng: Bột đông khô pha tiêm, tiêm bắp sâu

9.2 Penicillin nhóm II

- Các thuốc

+ Methicillin natri

+ Các isoxazolylpenicillin: oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin

+ Nafcillin

- Đặc điểm:

+ Pen bán tổng hợp, kháng men, kháng hoặc không kháng acid

+ Phổ t/d: Phổ hẹp, chủ yếu Gr (+)

Methicillin natri

Không kháng acid, kháng men Độc với thận, hiện nay không dùng

Isoxazolylpenicillin

Oxacillin H H

Cloxacillin Cl H

Dicloxacillin Cl Cl

Flucloxacillin Cl F

- Kháng acid  Uống được Kháng men

- Vai trò của Clo: Tăng hoạt tính và tăng hấp thu khi uống

- T/d tương tự PenG nhưng mạnh hơn trên các chủng tụ cầu sinh penicillinase  Dùng trong nhiễm

tụ cầu sinh penicillinase: Nhiễm khuẩn niệu, hô hấp, mô mềm, xương, da…

9.3 Penicillin nhóm III

- Các thuốc (3 phân nhóm):

+ Aminobenzylpenicillin (α-NH2): Ampicillin, Amoxicillin

+ Carboxybenzylpenicillin (α-COOH): Carbenicillin, Ticarcillin, Temocillin

+ Ureidopenicillin (α-ureido): Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin

- Đặc điểm:

+ Pen bán tổng hợp, không kháng men, 1 số kháng acid (uống được)

+ Phổ t/d: Phổ rộng trên nhiều chủng vi khuẩn Gr (+) và Gr (-) (phổ t/d mở rộng sang Gr(-)):

• Nhóm thân nước trên mạch nhánh ít ảnh hưởng đến t/d trên VK Gr (+), song làm tăng mạnh t/d trên VK Gr (-)

• Mức độ cải thiện hoạt tính trên VK Gr() thu được tối ưu khi các nhóm phân cực như OH,

-NH2, -COOH gắn vào carbon ở vị trí α so với nhóm carbonyl ở mạch nhánh

a Aminobenzylpenicillin (α-NH 2 ):

- Lý tính: Bột màu trắng, ít tan/nước, tan/dd acid loãng, kiềm loãng

- Hóa tính:

+ T/d với TT oxy hóa  Màu vàng sẫm sau khi đun cách thủy

+ Amin bậc 1: TT Ninhydrin, tạo muối phức có màu với ion Cu2+, Fe3+

+ Amoxicillin: Pứ của -OH phenol

- Kháng acid (uống được), không kháng men

- Phổ t/d: Phổ rộng, t/d trên Gr (+), Gr(-): Salmonella, Shigella

- SKD thấp (40%), bị ảnh hưởng bởi thức ăn

- Dạng dùng:

+ Ampicillin và ampicillin trihydrat: viên nang,

hỗn dịch uống

+ Ampicillin natri: Bột pha tiêm

- SKD cao (90%), ko bị ảnh hưởng bởi thức ăn

- Dạng dùng:

+ Amoxicillin trihydrat: viên nang, hỗn dịch uống

+ Amoxicillin natri: Bột pha tiêm

b Carboxybenzylpenicillin (α-COOH): Carbenicillin, Ticarcillin, Temocillin

- Không kháng men (trừ Temocillin do vị trí số 6 có -OCH3), không kháng acid (do bị decarboxyl

trong mt acid/kiềm)

- Phổ rộng, t/ trên Ps.aeruginosa, Bacteroides sp

c Ureidopenicillin (α-ureido): Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin

- Không uống được do ure không bền, không kháng men

- Phổ rộng, t/d trên Ps.aeruginosa, Bacteroides sp

*Chú ý: Người ta thường phối hợp cloxacillin (nhóm II) với ampicillin/amoxicillin (nhóm III) để mở

rộng phổ tác dụng

II Các chất ức chế β-lactamase

1 Cấu trúc:

- Acid clavulanic:

- Sulbactam:

- Tazobactam:

2 Các penicillin phối hợp chất ức chế men

- Clavulanat kali + Amoxicillin/Ticarcillin

- Sulbactam + Ampicillin

- Tazobactam + Piperacillin

III Các cephalosporin

1 Công thức cấu tạo

2 Phân loại

- Thế hệ I: Cephalothin, cephalexin

- Thế hệ II: Cefuroxim, loracarbef

- Thế hệ III: Cefixim, cefpodoxim, cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, moxalactam

- Thế hệ IV: Cefepim, cefpirom

3 Tính chất lý học

- Bột kết tinh màu trắng, không mùi/hơi có mùi lưu huỳnh

- Độ tan: Tan/dd kiềm loãng

- Hấp thụ UV: TLC, HPLC (định tính, thử tinh khiết, định lượng)

- Hấp thụ hồng ngoại  Phổ IR

- Có C*  Góc quay cực [α]D Thường là các chất hữu tuyền

4 Tính chất hóa học (4)

4.1 Tính acid: pKa = 1,25 – 1,5

- Tính acid mạnh hơn penicillin do có liên hợp với nối đôi ở vị trí 2,3  ĐL: pp trung hòa

- Tạo muối Na, K dễ tan/nước  Pha dd tiêm

- Tạo ester làm tiền thuốc

4.2 Phản ứng màu với TT oxy hóa mạnh: H2SO4đ hoặc hh H2SO4 đặc – formol  Hỗn hợp màu

4.3 Phản ứng cộng hợp ái nhân

- Pứ với alcol, amin  Ester hoặc amid của acid cephalosporoic

- Pứ với hydroxamin  A.hydroxamic  Tạo phức màu với ion kim loại (ĐT)

4.4 Mở vòng β-lactam bởi β-lactamase

So sánh độ 3 khung về độ bền với enzym: Cephamycin> Cephalosporin> Penicillin

4.5 Thủy phân bởi kiềm hoặc acid (mạnh) tạo acid cephalosporonic

Điều kiện khác nhau  Sản phẩm thủy phân khác nhau (tương tự penicillin)

4.6 Phản ứng thế ái nhân

- Bị thủy phân bởi esterase (ở ruột), mt H+, OH-; Sau thủy phân tạo deacetylcephalacton không có hoạt tính

- Là trung tâm thế ái nhân:

5 Một số cephalosporin điển hình

5.1 Thế hệ I:

Cephalothin

- Không bền với acid (chỉ dùng tiêm)

- Không bền và dễ bị β-lactamase phân hủy nhưng bền với 1 số penicillinase

- T/d trên tụ cầu Gr (+) (cả tụ cầu vàng sinh penicillinase), yếu trên Gr(-)

- Dùng cho nhiễm trùng máu do tụ cầu vàng, viêm màng trong tim, nhiễm trùng đường hô hấp, niệu

đạo, sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm gây ra, nhiễm khuẩn do Klebsiella

Cephalexin

- Có nhóm -NH2, bền với acid dịch vị  Uống được

- Không còn nhóm 3-CH2OCOCH3  Không bị thủy phân bởi esterase  Bền với vi khuẩn ruột

- Chưa bền với nhiều men β-lactamase

- Dùng cho nhiễm trùng đường hô hấp (phế cầu), viêm tai giữa (H.influenza, Branhamella catarrhalis, phế cầu, tụ cầu, liên cầu), viêm xương khớp, viêm da và mô mềm, đường niệu (E.coli, Klebsiella,

Pr.mirabillis)

5.2 Thế hệ II

Cefuroxim

- Đồng phân Z (cis) tác dụng tốt hơn Kháng β-lactamase Uống ít hấp thu nên chỉ dùng tiêm

- Là kháng sinh duy nhất thế hệ II đạt nồng độ điều trị ở dịch não tủy

- Dùng cho nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, viêm phổi, phế quản (do H.influenza và parainfluenza,

Klebsiella, E.coli, Strep pneumoniae và pyrogens, tụ cầu vàng); viêm đường tiết niệu (E.coli và Klebsiella); nhiễm trùng máu, viêm xương khớp, viêm màng não, lậu (Gonorrhea) Không tác dụng

trên P.aeruginosa

- Hai tiền thuốc cefuroxim acetil và cefuroxim acetylamid có thể dùng uống Dùng cho các nhiễm khuẩn tương tự nhưng nhẹ hơn

Loracarbef

- Là carbapenem (S được thay bằng C Giữ nguyên S có cefaclor)

- Bền với acid so với cefaclor Dùng đường uống

- Kháng β-lactamase tốt (do S thay bằng C  Cấu dạng khác)

- Dùng điều trị các nhiễm khuẩn đường hô hấp cả trên và dưới do Strep.pneumonia, H.influenza hoặc

Branhamella catarrhalis; nhiễm khuẩn niệu không có biến chứng; E.coli, Staph.saporophyticus

5.3 Thế hệ III

Cefixim

- Có nhóm -NH2, oxim và 3-CH2OCOCH3 thay bằng -CH=CH2  Bền với acid, vi khuẩn ruột

- Hấp thu chậm qua đường uống

- Phổ rộng: E.coli, H.influenza, Klebsiella, Branhamella catarrhalis, N.meningitidis và gonorrhea

- Dùng trong nhiễm khuẩn hô hấp dưới, đường niệu không biến chứng, viêm tai giữa

Cefpodoxim

- Bền với enzym esterase ở ruột (ko còn nhóm ester) Dạng cefpodoxim proxetil uống hấp thu tốt

- Có phổ tác dụng của cepha III Phổ tương tự cefixim Tốt trên lậu cầu khuẩn, phổ rộng trên Gr (-) nhưng không tác dụng trên cầu khuẩn ruột Bền với nhiều β-lactamase

- Dùng cho các nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn nhạy cảm (máu, phổi)

Cefotaxim

- Có nhóm -NH2 và oxim Đồng phân Z (cis) tác dụng tốt hơn Ít hấp thu đường uống (dùng tiêm)

- Thấm được và dịch não tủy Kháng nhiều β-lactamase

- Tác dụng tốt trên trực khuẩn Gr(-), trừ trực khuẩn mủ xanh

- Dùng trong viêm màng não do vi khuẩn Gr(-), nhiễm khuẩn niệu, hô hấp, xương, máu… Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu

Ceftriaxon

- Thuốc có hệ thống nhân dị vòng  Liên kết với protein cao  T/d kéo dài, có thể dùng 1 lần/24h

- Uống ít hấp thu, dùng tiêm Các tính chất khác tương tự cefixim Kháng nhiều β-lactamase

- Có phổ tác dụng của cepha III Tốt trên lậu cầu khuẩn, phổ rộng trên Gr(-) nhưng không tác dụng

trên cầu khuẩn ruột và P.aeruginosa

- Là thuốc chọn lọc cho lậu cầu; còn dùng cho: viêm màng não trẻ em, các nhiễm khuẩn nặng khác

- Nguy cơ sốc phản vệ cao Không dùng đồng thời với các chế phẩm có calci

Ceftazidim

- Phân tử có nhóm -NH2 và oxim Đồng phân Z (cis) tác dụng tốt hơn do kháng β-lactamase tốt hơn 3-CH2OCOCH3 thay bằng pyridinium  Tác dụng tốt trên khuẩn ruột

- Ít hấp thu đường uống  Dùng tiêm Kháng nhiều β-lactamase

- Phổ rộng, tác dụng mạnh trên trực khuẩn Pseudomonas và vi khuẩn ruột, trừ cầu khuẩn Enterococci

- Dùng trong nhiễm khuẩn Gr(-), nhiễm trực khuẩn mủ xanh, nhiễm khuẩn xương khớp, hô hấp, niệu, máu, phụ khoa

Cefoperazon

- Nhóm NMTT (N-methylthiotetrazole) ở nhánh Độc tính trên thận và máu cao hơn các cepha khác

- Uống ít hấp thu, dùng tiêm Không kháng nhiều β-lactamase ( Phối hợp với sulbactam)

- Có phổ tác dụng của cepha III Tốt trên lậu cầu khuẩn, phổ rộng trên Gr(-) Tốt trên cả Ps.aeruginosa

- Dùng cho các nhiễm khuẩn nặng (phổi, máu)

Moxalactam

- Là 1 oxacephem, có cấu trúc thuận lợi làm tăng tính thấm qua màng tế bào Gr(-)

- Có nhóm NMTT ở nhánh  Độc tính trên thận và máu cao hơn các cepha khác Dùng tiêm

- Có phổ tác dụng của cepha III Tốt hơn trên Gr(-), kỵ khí, khuẩn ruột Mạnh trên trực khuẩn mủ xanh Vào được dịch não tủy

- Dùng cho các nhiễm khuẩn nhạy cảm ở đường hô hấp dưới, niệu đạo, ổ bụng, tiêu hóa, xương khớp, máu, màng não