Bài giảng kháng sinh beta LACTAM 2

KHÁNG SINH β LACTAM ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng Năm học 2020 2021 1 TÀI LIỆU HỌC TẬP 1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương, GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam 2 Graham L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry (2017), 6th edition, Oxford University Press 2 MỤC TIÊU 1 Trình bày được cấu trúc tác dụng, cơ chế của nhóm KS β – lactam 2 Trình bày được các nhóm thế và vai trò.

KHÁNG SINH β - LACTAM

ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng

Năm học: 2020 - 2021

TÀI LIỆU HỌC TẬP

1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị

Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương,

GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam

2 Graham L Patrick, An Introduction to

Medicinal Chemistry (2017), 6th edition,

Oxford University Press

4 Liệt kê được các thế hệ cephalosporin

5 Trình bày được cấu trúc và phổ kháng

khuẩn của nhóm kháng sinh monobactam

và carbapenem

β – LACTAM CARBAPENEM

β – LACTAM CARBAPENEM

β – LACTAM CARBAPENEM

[hydroxyl-1-ethyl(R)]-6-[[(iminomethylamino-2-Imipenem

CARBAPENEM IMIPENEM

Phổ kháng khuẩn:

Bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn rất

rộng bao gồm:

+ Cầu khuẩn gram (+): Staphylococcus nhạy meticillin

(MSSA), streptococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus,

Enterococcus

+ Cầu khuẩn gram âm: Neisseria

+ Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria

monocytogenes

+ Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella,

Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus

CARBAPENEM CARBAPENEM

PZ-601 (Razupenem) PZ-601 (formerly known as

SMP-601; licensed from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.,

Osaka, Japan) is a new carbapenem currently being

developed

by Protez Pharmaceuticals (now Novartis) that has

demonstrated a high degree of potency against MRSA

Biapenem

β – LACTAM NHÓM CEPHALOSPORIN

Cephalosporin C (thiên nhiên)

+ Mở rộng phổ KK sang gram (-)

+ Gia tăng khả năng kháng lại beta lactamase

+ Cải thiện về dược động học

β – LACTAM NHÓM CEPHALOSPORIN

Cephalosporin = azetidin-2-on + dihydrothiazin

dihydrothiazin

Cephalosporin

β – LACTAM NHÓM CEPHALOSPORIN

CEPHALOSPORIN DẪN CHẤT CEPHEM

Cephamycin

latamoxef

Oxacephem Carbacephem

CEPHALOSPORIN ĐIỀU CHẾ

CEPHALOSPORIN ĐIỀU CHẾ

Tổng hợp 7ACA và các chất tương đồng cephalosporin

Tổng hợp 3-methyl cephalosporin từ một penicillin

+ Bột kết tinh trắng hoặc có màu nhẹ, không mùi

Vài cephalosporin có mùi lưu huỳnh (cefalexin,

cefadrin)

+ Có năng suất quay cực nhất định

+ Phổ UV:

+ Phổ IR: vùng đặc trưng 1600 – 1800 cm-1

CEPHALOSPORIN PHỔ UV

cefaloridine

+ Hai hấp thu tối đa 240nm (thienyl) và khoảng

255 nm (cephem)

+ Vòng bị mở (kiềm hay β-lactamase) hấp thu ở

255nm – 260nm biến mất, xuất hiện hấp thu ở

230nm (biến mất sau vài giờ??)

HÓA TÍNH

+ Mở vòng azetidin-2-on → d/c acid cephlosporic

+ Tác nhân ái nhân mở vòng:

- NaOH, KOH: tạo muối của acid cephalosporic

- Các alcol: tạo các este của acid cephalosporanic

Cephalosporin bền hơn trong môi trường

acid (so với penicillin)

Các amin tạo amid

Acid hydroxamic

HÓA TÍNH

Tính không bền của vòng beta lactam

CEPHALOSPORIN HÓA TÍNH

Phản ứng của chuỗi acylamino (R1)

Nhánh bên 7-aminoadipic

→ Bảo vệ??

cefuroxim natri

α-alcoxyimin

- Phản ứng với H2SO4 , với formaldehyd/H2SO4

+ Kiểm tinh khiết

- Phổ UV (độ hấp thu)

- Năng suất quay cực

- pH

Định lượng: HPLC

Nhóm 1: cefalotin, cefapirin, cefacetril

+ Bị thủy giải bởi cephalosporinase, dùng tiêm

+ Cefalothin, bán tổng hợp, sử dụng đầu tiên 1963

Nhóm 2: cefaloridin, cefazolin

+ Nhóm này được sử dụng bằng đường tiêm

Nhóm 3: cefalexin, cefadroxil, cefradin

+ Cấu trúc α-amino → phân tử thêm một C* , cấu dạng R có hoạt tính

+ Dùng đường uống được không???

+ Tụ cầu khuẩn nói chung nhạy cảm (một số tụ cầu

đề kháng peni G và ampi nhạy cảm với cefazolin)

+ Công hiệu trên E.coli, Klebsiella pneumoniae,

Salmonella…

+ Không có hoạt tính trên trực khuẩn gram(-) sản

xuất cephalosporinase: Enterobacter, Serratia,

Sự este hóa khắc phục tính không bền của

cefamandol khi được bảo quản ở dạng khô

Cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan, cefaclor,

loracarbef

(hoạt tính tốt trên H.influenzae)

Cefuroxim natri Cefuroxim acetyl

Syn or anti?? Syn or anti??

Not Stablizing againt many beta-lactamse

Phổ kháng khuẩn

+ Trên cầu khuẩn gram (+) không bằng cefalosporin I

+ Trên cầu khuẩn gram (-) cefalosporin II mạnh hơn

cephalosporin I, đặc biệt trên cầu khuẩn kháng penicillin

+ Hoạt tính tốt đối với vi khuẩn gram âm (đường ruột đềkháng cephalosporin I) mắc phải tại bệnh viện

- Cefamandol hoạt tính hơn trên Enterobacter

- Cefuroxim, cefamandol, cefaclor đặc biệt có hoạt tính

trên Haemophilus influenzae

Xuất hiện từ 1980, nhiều tiến bộ hơn so với thế

hệ trước:

+ Mạnh hơn đối với vi khuẩn gram (-), MIC thấp

+ Phân phối tốt ở những vùng cephalosporin I và

II không đến được

+ Nhóm này gồm những kháng sinh sử dụng chủ

yếu bằng đường tiêm nhưng cũng có vài phân tử

hoạt tính khi dùng đường uống

3-(4-carbamoylpyridininomethyl)-cephem -4-carboxylate

CEPHALOSPORIN Aminothiazolyl cephalosporin

Cefotiam hexetil

Phổ kháng khuẩn

+ Hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram(-)

+ Trên chủng gram (+) và hiếu khí ít có thay đổi

+ Hoạt tính chủ yếu trên Enterobacterie đa đề kháng:

cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, moxabactam.

+ Cefotaxim có MIC rất thấp với Enterobacterie đa đề kháng,

Haemophilus influenzae và Neisseria (meningitidis vàgonorrhoeae)

+ Cefotaxim tác động trên những vị khuẩn gram (-) trừ

Pseudomonas aeruginosa tốt hơn từ 10 – 100 lần so với cáccephalosporin cổ điển

Phổ kháng khuẩn

+ Cefmenoxim và ceftriaxon hoạt tính mạnh hơn trên

Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria

+ Cefoperazon, Ceftazidim, Cefsulodin có hoạt tính mạnh

+ Cefotiam hiệu quả trên đa số Enterobacteriaceae vàHaemaphilus Phổ kháng khuẩn chất này bao gồm cầukhuẩn gram(+) và gram(-), nhất là Staphylococcus nhạymeticillin

Ceftobiprole

8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolidin-3-ylidene]methyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylidene)-2-nitrosoacetyl]amino]-+ Ceftobiprole inhibits the 2a penicillin-binding protein (PBP 2a) of

Methicillin-resistant Staphylocccus aureus and the PBP of Streptococus pneumoniae as well as the classic PBP2 of MSSA.

+ It retain the activity of later generation cephalosporin havingbroad spectrum activity agaisnt Gram negative bacteria.

+ It is currently being investigated for community-acquiredpneumonia and complicated skin and skin infection

CEPHALOSPORIN CHỈ ĐỊNH CHUNG

+ Cephalosporin thế hệ I, II

- Dự phòng sau phẫu thuật nhất là những trường hợp có

nguy cơ nhiễm Staphylococcus sau mổ

- Dùng trong trường hợp nhiễm trùng ngoài bệnh viện

+ Cephalosporin thế hệ III và IV

- Điều trị nhiễm trùng Pseudomonas

- Điều trị những nhiễm trùng chưa xác định nhưng đặc

biệt nặng: Nhiễm trùng não, đường tiểu trên, sản phụ

khoa, hô hấp, tiêu hóa hoặc vùng bụng, nhiễm trùng

máu mắc phải tại bệnh viện…

ĐỘC TÍNH

+ Dị ứng : ít hơn penicillin

+ Độc tính với thận: đặc biệt với cefaloridin khi phối hợp

với các kháng sinh khác có độc tính trên thận

+ Rối loạn về máu và tác động antabuse, tránh dùng

chung với rượu

Các cepha có chứa nhóm tetrazolthiomethyl

AZETREONAM

MONOBACTAM AZETREONAM

Phổ kháng khuẩn

2-[(Z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid

+ Aztreonam không có hoạt tính trên vi khuẩn gram(+)

+ Hoạt tính trên vi khuẩn gram âm tương đương với cefa III:

Enterobacterie, H influenzae, Pseudomonas, Neisseria menigitidis

MONOBACTAM AZETREONAM