Bài giảng thầy Duẩn

Cơ sở sinh lý học của DĐH Điều kiện tối thiểu để thuốc cho tác dụng:  Hấp thu tại nơi đưa thuốc  Phân bố tới nơi tác dụng  Vận chuyển thuốc qua màng là nền tảng cơ bản  Cấu tạo màng

Giới thiệu

 Thời lượng

 Thực tập: 7,5 tiết

 Thực hiện theo lịch của bộ môn

 Nhờ/thuê người thực tập = học lại!

Lớp học

Tài liệu tham khảo

Vai trò của thuốc thú y trong chăn

nuôi

Một số yếu tố tạo nên sự thành công cho chăn nuôi

An toàn sinh học

Vaccine

Thuốc thú y

Sản xuất và kinh doanh thuốc thú y tại VN

Nhóm thuốc chính dùng trong thú y - 1

 Nguyên nhân là virus

 Chưa có thuốc điều trị hiệu quả trong thú y

Nhóm thuốc chính dùng trong thú y - 2

 Thuốc tăng sức đề kháng

 Vitamin

 Prebiotic và Probiotics

 Beta glucan và MOS ( Mannan-oligosaccharide)

 Bacillus subtilis, Actinobacilluss spp., E

coli

 Protein và kháng thể

 Khoáng đa và vi lượng

 Thuốc tác dụng trên hệ cơ quan, trao đổi chất

 Thuốc chống viêm, hạ sốt, giảm đau

Một số khái niệm

 Thuốc là gì?

 BẤT CỨ chất nào tương tác với cơ thể sống ở mức phân tử, protein hoặc tế bào mà dẫn tới thay đổi chức năng

 Tên: gốc, tên hóa học và tên thương mại (biệt

dược)

 Amoxicillin, (2S,5R,6R)-6-[(R)

(-)-2-Amino-2-(p- 1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2 carboxylic acid

Tính chất cơ bản của thuốc

 Hầu hết thuốc đều là ACID hoặc BASE yếu

 ACID = H+ pH < 7 HCl  H+ + Cl

- Bases = OH- pH > 7 NaOH  Na + OH-

 Thế nào là Acid, Base mạnh hoặc yếu?

 Phân ly hoàn toàn và ngược lại

C8H7O2COOH  C8H7O2COO- + H +

Tan trong lipid Tan trong nước

Tính chất cơ bản của thuốc (tiếp)

 Trạng thái bão hòa

NaCl  Na+ + Cl

- Khả năng phân ly phụ thuộc vào pKa và pH

 pKa: là giá trị pH tại đó thuốc hoàn toàn cân bằng giữa hai dạng phân ly và không phân ly

 Môi trường acid (nhiều H+)

Tính chất cơ bản của thuốc (tiếp)

 Hầu hết thuốc đều là ACID hoặc BASE yếu  khi pH thay đổi nhẹ  thay đổi trạng thái tồn tại

 pH sinh lý: 7.35

 Thuốc có tính acid dễ phân ly ở môi trường có tính kiềm và ngược lại

Thuốc hoạt động trong cơ thể ntn?

 Thuốc => hấp thu =>đưa (phân bố) => nơi tác dụng

=> tương tác với đích tác động => cho tác dụng

Vị trí môn học

Dược động học của thuốc

T Receptor

Dược động học của thuốc

Nghiên cứu tác động của cơ thể lên thuốc thông qua 4 quá trình

Cơ sở sinh lý học của DĐH

 Điều kiện tối thiểu để thuốc cho tác dụng:

 Hấp thu tại nơi đưa thuốc

 Phân bố tới nơi tác dụng

 Vận chuyển thuốc qua màng là nền tảng cơ bản

 Cấu tạo màng quyết định các hình thức vận chuyển thuốc qua màng

Phải qua được hàng rào sinh học

1.1 Màng tế bào

1.1.2 Đặc điểm và điều kiện để thuốc qua màng

 Đặc điểm - Thấm chọn lọc

 Phospholipid có đầu ưa nước và kỵ nước

 Protein màng có vai trò đệm về điện

 Ít hoặc không phân ly

 Phụ thuộc pKa và pH môi trường

 Kích thước đủ nhỏ

Sugar

molecule

DILUTE SOLUTION CONCENTRATED SOLUTION

Nồng độ chất tan cao

H 2 O

 Khuếch tán thuận lợi

 Vận chuyển tích cực

1.1.4 Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

a Vận chuyển không đặc hiệu

 Khuếch tán đơn thuần

 Thuốc thấm qua màng không cần vật mang và tiêu tốn năng lượng

1.1.4 Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

a Vận chuyển không đặc hiệu

 Khuếch tán đơn thuần

1.1.4 Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

a Vận chuyển không đặc hiệu

 Khuếch tán đơn thuần

 Yếu tố chi phối thuốc

 pKa

 pH

pKa và pH đến hấp thu thuốc

 Phương thức lọc

 Yếu tố chi phối

 Kích thước và số lượng lỗ lọc

 Các cơ quan, tổ chức có lỗ lọc lớn?

 Lưu lượng máu

 Cơ quan, tỏ chức có lưu lượng máu lớn?

 Ứng dụng

 Thuốc đến thần kinh trung ương

1.1.4 Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

a Vận chuyển không đặc hiệu

1.1.4 Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

b Vận chuyển đặc hiệu

 Vận chuyển tích cực

 Thuốc qua màng cần vật mang và tiêu tốn năng lượng

 Vì vậy, có thể vận chuyển thuốc dưới dạng:

 Khuếch tán thuận lợi

 Thuốc qua màng bằng vật mang, ngược gradien nồng độ và không tiêu tốn năng lượng

 Kênh vận chuyển glucose, Ca, aa và

penicilline

1.1.4 Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

b Vận chuyển đặc hiệu

1.1.4 Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

Dược động học của thuốc

Pha đầu tiên của

DĐH

1.2 Hấp thu thuốc

 Đường đưa thuốc chính

 Tiêu hóa (thức ăn hoặc nước uống - PO, oral)

1.2 Hấp thu thuốc

 Đường đưa thuốc khác nhau

 Không cùng thời gian và tỷ lệ hấp thu

 Cấu tạo mô

 Tuần hoàn cục bộ

 pH

 VSV bản địa

1.2 Hấp thu thuốc

1.2.1 Đường tiêu hóa

 Yếu tố chi phối

 Cấu tạo niêm mạc và diện tích bề mặt

 Lưu lượng máu/phân bố tuần hoàn

 Nhu động đường tiêu hóa

 Thời gian lưu thuốc

 Sự có mặt của men tiêu hóa

 pH

 VSV

 Sự hiện diện của thức ăn

1.2 Hấp thu thuốc

1.2.1 Đường tiêu hóa

 Miệng

 Đặc điểm cấu tạo niêm mạc

 Thời gian lưu thuốc ngắn!

 Tuần hoàn phân bố ít (tĩnh mạch dưới lưỡi)

 Men tiêu hóa

=> hấp thu kém (vai trò của TM dưới lưỡi)

 Đặc điểm

 Hấp thu tốt cồn hoặc dung môi cồn

 Thuốc đổ trực tiếp vào tuần hoàn

 Phân bố tuần hoàn

 Thời gian lưu thuốc ngắn

 Thường xuyên nhu động

 Lưu lượng máu lớn

1.2 Hấp thu thuốc

1.2.1 Đường tiêu hóa

 Ruột già

 Diện tích tiếp xúc giảm

 Phân bố tuần hoàn

 VSV phân giải

⇒Gần như không còn quá trình hấp thu

 Tác động giữa thuốc và VSV (kháng sinh)

 Với tiểu gia súc, gia súc nhỏ

 Thuốc phải đưa qua đường tiêu hóa

 Cục bộ và toàn thân

 Tuần hoàn tăng

 Ít đầu mút thần kinh cảm giác

=> hấp thu nhanh, tỷ lệ cao

 Đường đưa thuốc chính

 Chú ý

 Không tiêm chất kích thích hoặc hoại tử tổ chức

 Vị trí tiêm

1.2 Hấp thu thuốc

1.2.4 Hô hấp

 Đặc điểm đường hô

 Trao đổi khí với diện tích tiếp xúc lớn

 Hấp thu và thải trừ các chất khí nhanh

Dược động học của thuốc

Dược động học của thuốc

Tuần hoàn đưa thuốc tới các mô

1.3 Phân bố thuốc trong cơ thể

 Khi hấp thu vào máu, thuốc tồn tại 2 thể:

 Tự do

 Liên kết

 Thuốc có tính acid nhẹ liên kết với Albumin

 Thuốc có tính kiềm nhẹ liên kết với α 1 -acid glycoprotein

 Tuần hoàn đưa thuốc tới các mô

 Dạng tự do mới có thể qua thành mạch

1.3 Phân bố thuốc trong cơ thể

1.3.1 Động học của thuốc liên kết

 Phần thuốc đầu tiên khi hấp thu vào cơ thể

 Tỷ lệ liên kết thay đổi theo thuốc và loài GS.

 Cephalosporin thế hệ 3 và 4 (97% liên kết ở chó)**

 Không được qua màng

 Tồn tại dạng tiềm năng

 Liên kết động

** Jim E Riviere (2009), Veterinary Pharmacology and Therapeutics,

9 th Edition

Phân bố thuốc trong cơ thể

T Receptor

 Điều chỉnh liều khi dự trữ protein huyết tương giảm

 Liên kết đặc hiệu => tránh cạnh tranh khi phối hợp

1.3 Phân bố thuốc

1.3.2 Động học của thuốc tự do trong

máu

 Lượng thuốc tự do trong máu có

tương quan chặt với đáp ứng sinh học của chúng!

 Dạng duy nhất có thể qua thành mạch

 Tác dụng cục bộ

 Cơ sở quan trọng để tính liều!

Phân bố thuốc trong cơ thể

T Receptor

1.3 Phân bố thuốc

1.3.2 Động học của thuốc tự do trong máu

 Cơ hội tới nơi tác dụng !

 Liên kết với thụ thể (Receptor) => tác dụng dược lý

 Số lượng và độ bền của liên kết => quyết định hoạt lực

 Phân bố tới mô lưu giữ thuốc

 Liên kết với tổ chức (Aceptor) => không cho TD

 Liên kết động

 Kéo dài tác dụng hoặc tăng độc lực

1.3 Phân bố thuốc

1.3.2 Động học của thuốc tự do trong máu

 Phân bố tới cơ quan chuyển hóa

 Thuốc bị bất hoạt

 Giảm lượng thuốc còn hoạt tính trong cơ

thể

 Phân bố tới cơ quan thải trừ

 Thuốc bị đào thải ra khỏi cơ thể

Phân bố thuốc trong cơ thể

T Receptor

Dược động học của thuốc

Thay đổi hoạt tính của thuốc

 Tồn tại lâu trong cơ thể, khó đào thải

 Phần lớn thuốc là chất lạ và độc với tế bào

 Xu hướng bị đào thải

 Vậy, chuyển hóa => THAY ĐỔI => Thải trừ

1.4 Chuyển hóa

 Sản phẩm chuyển hóa

 Tăng khả năng tan trong nước

 Giảm tan trong lipid

 Tăng độ phân ly

=> khó xâm nhập sâu và dễ thải trừ

 Giảm hoạt tính và độc tính (phần lớn)

1.4 Chuyển hóa

 Cơ quan chuyển hóa

 Hầu hết các cơ quan

 Gan

 Các phản ứng chuyển hóa

 Oxy hóa, khử, thủy phân, trung hòa và liên hợp

 Enzyme đóng vai trò quan trọng

 Hoạt lực enzyme phụ thuộc vào loài

 Các giai đoạn (pha) của chuyển hóa

 Pha I (giáng hóa) và Pha II (liên hợp)

1.4 Chuyển hóa

1.4.1 Liên hợp

 Quá trình liên hợp

 Sản phẩm pha I liên hợp với một số chất nội sinh

 Glucuronide acid, mercapturic acid,

glycin và một số acid hữu cơ

 Paracetamol chuyển hóa trực tiếp ở pha II

 Vai trò của các enzyme

1.4 Chuyển hóa

Dược động học của thuốc

Pha cuối của thuốc trong cơ

thể

1.5 Thải trừ

 Sản phẩm của quá trình chuyển hóa

 Cơ quan thải trừ chính

1.5 Thải trừ

1.5.1 Thải trừ qua thận

 Yếu tố chi phối

 Lưu lượng máu

 pH nước tiểu

 Loài

 Trạng thái cơ thể

 Thức ăn, nước uống

 Tăng đào thải

 Tăng độ phân ly ở sau cầu thận

 Giải độc khi trúng độc toan hoặc kiềm!

 Thuốc có chu kỳ gan-ruột

 Kéo dài tác dụng (tetracycline)

 Gây độc (Strychnin)

1.5 Thải trừ

1.5.3 Đường khác

 Tiêu hóa

 Chuyển hóa tại gan

 Đưa qua đường tiêu hóa

Phân bố thuốc trong cơ thể

T Receptor

Dược động học của thuốc

 Thời gian nhắc lại

 Tác dụng đặc hiệu tại một số mô

 Điều trị đặc biệt

Cơ chế tác dụng của thuốc

Đào Công Duẩn – P 213, Khoa Thú y

dcduan@vnua.edu.vn 0977 016 402

Mechanism of drug action

SP1 - 2015

Chương II

 Cơ sở tìm ra các thuốc mới

 Hoàn thiện qui trình, phát huy tối đa các hoạt chất hiện có

2.2 Cơ chế tác dụng đặc hiệu

 Cơ sở

 Đáp ứng của thuốc là kết quả của tương tác giữa thuốc với thụ thể (receptor), enzyme, chất trung gian hóa học hoặc các phản ứng sinh

hóa của cơ thể

 Chất đối kháng

(antagonist) bất hoạt chất chủ vận hoặc không kích hoạt tế bào đích

 Adrenalin - receptor α => Tim mạch

 Warfarin => bất hoạt Vit K

2.2 Cơ chế tác dụng đặc hiệu

 Thông qua enzyme

 Hầu hết các quá trình sinh hóa trong cơ thể đều có vai trò của enzyme

 Tăng cường hoặc ức chế enzyme

 Adrenalin hoạt hóa adenylcyclase

 Aspirin ức chế cyclooxygenase => ngừng tổng hợp prostaglandin => chống viêm

 Penicillin bất hoạt transpeptidase => diệt khuẩn

2.2 Cơ chế tác dụng đặc hiệu

 Thông qua chất trung gian hóa học

và quá trình chuyển hóa

 Hiểu được cơ chế dẫn truyền thần kinh

 Vai trò chất trung gian hóa học

 Tăng cường, bổ sung khi thiếu

 Dopamine với bệnh động kinh

mà không có sự tham gia của thụ thể

(receptor), enzyme, chất trung gian

hóa học hoặc phản ứng chuyển hóa

 Đáp ứng

 Không đặc hiệu

 Cần liều lượng hoặc nông độ cao

2.3 Cơ chế tác dụng không đặc

hiệu

 Thông qua tính chất vật lý và hóa học

 Thuốc lợi tiểu

 Thuốc nhuận tràng (MgSO4)

 Chất có khả năng hấp phụ

 Chất thay thế huyết tương-duy trì dộ keo

 Thuốc mê bay hơi

 pH của thuốc

 Cơ chế tạo chelat

 Tạo phức bền

Tetracyclin và EDTA

Chương III CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA

THUỐC

Đào Công Duẩn

P 213 - Khoa Thú Y

0977016402 dcduan@vnua.edu.vn

Mode of action

– Thuốc đặt trực tràng hạn chế mùi, vị và kích

ứng đường tiêu hóa.

3.2 Tác dụng tại chỗ và toàn thân

– Khi thuốc được phân bố tới nơi tác dụng

 Paracetamol: hạ sốt và giảm đau

3.3 Tác dụng phản xạ

qua thần kinh

 Tác dụng kích thích của Amoniac

3.4 Tác đặc hiệu

 Đáp ứng sớm, rõ nhất ở tổ chức nhất định

 Đáp ứng trên một số cơ quan

 Strychnin - tủy sống

 Oxytocin - cơ trơn tử cung

– Đáp ứng là do hệ quả của tác dụng trực tiếp

 Atropin gây cường phó giao cảm gián tiếp

 Một thuốc có thể vừa có tác dụng trực tiếp vừa có tác dụng gián tiếp

 Cafein

3.6 Tác dụng hồi phục và không hồi phục

 Tác dụng phục hồi

mê, Atropine, kháng sinh kìm khuẩn

 Tác dụng không hồi phục

kháng sinh diệt khuẩn

3.7 Tác dụng phối hợp

 Tác dụng làm thay đổi thời gian và cường độ

tác dụng khi dùng phối hợp thuốc.

3.8 Tác dụng đối kháng

Chương IV

Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

Đào Công Duẩn – P 213, Khoa Thú y

dcduan@vnua.edu.vn 0977 016 402

SP1 - 2015

Factors influence on drug action

Yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

4.1 Yếu tố cơ thể

4.2 Yếu tố bên ngoài

=> Dược và độc lực khác nhau giữa loài

 Động vật nhai lại (thuốc mê bay hơi dễ độc hơn)

 Gia cầm đề kháng tốt hơn với chất độc

4.1 Yếu tố cơ thể

4.1.3 Lứa tuổi

 Gia súc non >< gia súc già

 Chức năng gan

 Khả năng đào thải của Thận

 Protein huyết tương

 Sự chưa hoàn thiện và lão hóa của cơ quan, tổ chức

 Thần kinh, tiêu hóa và miễn dịch

 Giai đoạn phát triển cần quan tâm

4.1 Yếu tố cơ thể

4.1.4 Trạng thái bệnh lý

 Bệnh lý trên gan

 Ảnh hưởng đến các pha của dược động học

 Chuyển hóa và thải trừ chậm

 Thuốc tự do trong máu cao và kéo dài

 Dự trữ năng lượng giảm

=> Dễ gây độc => Điều chỉnh liều và liệu trình

 Bệnh ở thận

 Ảnh hưởng đến thải trừ

=> Lựa chọn thuốc phù hợp!

4.1 Yếu tố cơ thể

4.1.5 Đường đưa thuốc

 Ảnh hưởng tới:

 Thời gian và tốc độ hấp thu

 Sinh khả dụng (tiêu hóa < tiêm)

 Tetracycline hydroclorid, hấp thu không hoàn toàn => có thể rối loạn tiêu hóa

 C max !

 Trạng thái tồn tại của thuốc

 Tác động bởi men tiêu hóa

 Bất hoạt do pH thấp (penicillin G)

4.1 Yếu tố cơ thể 4.1.6 Cá thể

4.2 Yếu tố ngoài cơ thể

 Thuốc

 Tính chất

 Khả năng tan trong lipid

Aminoglycosid, succinylsulphathiazon

 Đưa thuốc qua đường tiêu hóa => nồng

độ thuốc trong máu thấp

 Dạng bào chế

 Tăng khả năng tan của thuốc dưới dạng muối hydrochloride

 Chậm hấp thu, kéo dài tác dụng

 Procain penicillin G, Amoxicillin

trihydrate hoặc Oxytetracyclin pyrolidone

2-4.2 Yếu tố ngoài cơ thể

 Chế độ khai thác và chăm sóc

 Ngoại cảnh

 Nhiệt độ môi trường

 Thời điểm đưa thuốc

4.2 Yếu tố ngoài cơ thể

Đào Công Duẩn – P 213, Khoa Thú y

Hệ thần kinh trung ương

 Cơ quan trung ương

Hệ thần kinh trung ương

 Trên neurone: điện sinh học

 Giữa các neurone - synape

 Điện sinh học và chất trung gian hóa học

Hệ thần kinh trung ương

 Dẫn truyền thần kinh

Chất trung gian hóa học 1

(Neurotransmitters)

 Tiêu chuẩn của chất trung gian hóa học

 Sản sin và tìm thấy ở neuron

 Được giản phóng khi neuron bị kích thích

 Tái hấp thu hay bị bất hoạt bởi enzyme ngay sau khi được giải phóng

 Tạo tác động sinh học đến màng sau

Chất trung gian hóa học 2

Chất trung gian hóa học 2

Hệ thần kinh trung ương

 Chất lỏng, ion, tan kém trong lipid khó tới TKTW

 Chất tan tốt trong lipid dễ qua hàng rào máu não

5.1 Thuốc ức chế

5.2 Thuốc kích thích

Thuốc tác dụng trên TKTW

 Thuốc gây mê

 Thuốc giảm đau

 Cơ chế tác động

 Các thuyết về sự gây mê

5.1.1 Thuốc gây mê

 Các giai đoạn mê

 Giai đoạn I: Giảm đau - kích thích có ý thức

 Thuốc tác động lên vỏ não

 Trung tâm dưới vỏ không được kiểm soát

 Kích thích: sợ hãi, phản ứng gia tăng

 Mất dần cảm giác tới khi con vật nằm

5.1.1 Thuốc gây mê

 Các giai đoạn mê

 Giai đoạn II: Kích thích

 Vận động ngoài kiểm soát

 Phản ứng với kích thích từ bên ngoài, kêu

 Tiết nước bọt, nôn và đi tiểu ngoài kiểm

soát

 Nhịp tim nhanh và mạnh, hô hấp nhanh và sâu

 Đồng tử giãn

=> Tai biến có thể sảy ra

5.1.1 Thuốc gây mê

 Các giai đoạn mê

 Giai đoạn III: Mê phẫu thuật

 TKTW ngừng hoạt động trừ hô hấp và tuần hoàn

 Các giai đoạn mê

 Giai đoạn IV: Trúng độc

 Trung tâm hô hấp bị ức chế => Ngừng hô hấp

 Dấu hiệu của sự mê

 Ngược lại quá trình mê

5.1.1 Thuốc gây mê

 Tai biến trong gây mê

 Ngừng tim, hô hấp do phản xạ

 Vận động ngoài kiểm soát

 Tăng tiết nước bọt, nôn

 Hậu phẫu thuật

 Viên đường hô hấp

 Giảm chức năng gan

 Clip

5.1.1 Thuốc gây mê

 Thuốc mê qua đường hô hấp

 Dễ xảy ra tai biến

 Khó kiểm soát liều

 Điều tiết thông qua biểu hiện lâm sàng

5.1.1 Thuốc gây mê

5.1.1.1 Qua đường hô phấp