THUỐC ĐIỀU TRỊ TIM MẠCH

Trình bày được cấu trúc, cơ chế và hiệu lực tác dụng, tác dụng không mong muốn của các nhóm thuốc cùng điều trị một loại bệnh tim mạch.. Trình bày được công thức, điều chế, tính chất lý

1

Chương 11 THUỐC TIM MẠCH

Mục tiêu:

1 Trình bày được thuốc điều trị 5 bệnh tim mạch: Loạn nhịp tim, suy tim, đau thắt ngực, tăng huyết áp và chứng tăng mức lipid máu

2 Trình bày được cấu trúc, cơ chế và hiệu lực tác dụng, tác dụng không mong muốn của các nhóm thuốc cùng điều trị một loại bệnh tim mạch

3 Trình bày được công thức, điều chế, tính chất lý hóa, phương pháp định tính và định lượng, công dụng của các thuốc điển hình của mỗi nhóm thuốc

Chương 11 đề cập đến các loại thuốc tim mạch sau:

- Thuốc chống loạn nhịp tim

- Thuốc trợ tim

- Thuốc chống đau thắt ngực

- Thuốc chống tăng huyết áp

- Thuốc hạ mức lipid/máu

A THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP TIM

NHỊP TIM VÀ LOẠN NHỊP: Tim đập tự động do thần kinh thực vật điều khiển:

Nhĩ thu

(0,1 s) 60 s / 0,8 s  70 nhịp

Tâm trương toàn bộ Thất thu

(0,4 s) (0,3 s)

Bình thường: 60-80 nhịp / phút Loạn nhịp: > 85 nhịp / phút

* Các yếu tố ảnh hưởng nhịp tim:

a Các yếu tố chủ yếu làm tăng nhịp tim:

+ Thần kinh giao cảm và các chất tác dụng giao cảm

+ [Ca++] cao ở dịch ngoài tế bào cơ (tim)

+ Hormon thượng thận và hormon tuyến giáp

b Các yếu tố làm giảm nhịp tim :

+ Thần kinh phó giao cảm và các chất tác dụng phó giao cảm

+ [K+] cao ở dịch ngoài tế bào cơ (tim)

+ Sức cản mạch ngoài cao (động mạch chủ và ngoại vi)

* Sinh bệnh cảnh loạn nhịp tim:

2

- Bẩm sinh; tuổi cao; phẫu thuật…

- Ngộ độc (cây độc tim) và tác dụng phụ của thuốc

THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP TIM

Tác dụng: Tác động vào yếu tố điều hòa nhịp tim: trao đổi Na+

, K+ và Ca++ qua màng

tế bào cơ tim; điện tim (nút và các bó dẫn truyền )

Phân nhóm: Căn cứ vào khả năng tác động vào điện tim của thuốc

Nhóm I: Thuốc ức chế kênh Na + nhanh (ổn định màng)

Tác dụng:

- Làm chậm dẫn truyền nhĩ-thất và ngoại nút

- Kéo dài thời gian khử cực: Chia thành các phân nhóm:

I(a) Kéo dài thời gian tái phân cực

I(b) Rút ngắn thời gian tái phân cực

I(c) Không ảnh hưởng thời gian tái phân cực

Nhóm II: Thuốc phong bế -adrenergic: Atenolon, propranolol….(Ch 10)

Nhóm III: Thuốc làm giảm lưu thông kali:

Tác dụng: Giảm dẫn truyền nút, bó; kéo dài thời gian khử cực màng tế bào Danh mục: Amiodaron, Flecainid, Acecainid…

Nhóm IV: Thuốc phong bế kênh calci (các CEB) (CEB = Calcium Entry Blocking

Drugs)

Tác dụng: Giảm lượng Ca++ vào nội bào cơ Với tim: Chậm quá trình khử cực, kéo dài tâm trương (giãn cơ tim)

Chỉ định chung thuốc CEB:

1 Chống đau thắt ngực: Ưu tiên giãn động mạch vành: Diltiazem ưu thế hơn các CEB khác

2 Chống tăng huyết áp: Giãn động mạch toàn thân, hạ huyết áp

3 Chống loạn nhịp tim: Verapamil ưu thế hơn CEB khác

* Một số thuốc:

QUINIDIN SULFAT

Công thức: (C20H24N2O2)2 H2SO4 2H2O ptl: 782,9

Tên khoa học: 6’-Methoxy cinchonan-9-ol sulfat (2 : 1) dihydrat

N

O

H3C

CH

N

H

H2C

HO

HH 1

2 3

4

5

6 7

8 9

1 2

2

H2SO4 , H2 2O

3

Nguồn gốc: Chiết từ vỏ cây Cinchona hoặc bán tổng hợp từ alcaloid đi kèm (2 đồng

phân đối quang: Quinin và quinidin cùng tồn tại trong cây)

Dược dụng: Chứa  20% hydroquinidin có hoạt tính, không độc

Tính chất:

Bột kết tinh hình kim, vị rất đắng Biến màu khi để lâu trong không khí, ánh sáng

Độ tan: Dễ tan trong ethanol (1 g/10 ml); tan trong nước (1 g/100 ml);

[]D20 = +275o đến +287o (quinin quay trái)

Định tính: Các phản ứng chung alcaloid Cinchona:

- Dung dịch / nước + H2SO4  huỳnh quang xanh lơ / UV 365 nm

- Phản ứng thaleoquinin: Quinidin /nước + nước Br2  màu vàng; thêm NH3: xuất hiện màu hồng  xanh lục bền

- Phản ứng ion SO42- (với BaCl2 cho tủa BaSO4, màu trắng)

Định lượng: Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo điện thế

Tác dụng: Làm chậm nhịp tim do tác động trên điện tim

Dược động học: Uống dễ hấp thu, thải trừ chủ yếu qua đường mật-ruột

Chỉ định: Loạn nhịp tim; ưu thế loạn nhịp nhĩ

Liều thường dùng: Người lớn uống 200-400 mg/lần; 3-4 lần/24 h Cấp: Tiêm IM dung

dịch quinidin gluconat: 600 mg; sau 2 giờ: 400 mg Tiếp sau uống duy trì

Dạng bào chế:

Viên 100; 200 và 300 mg; Viên giải phóng chậm 300 mg

Thuốc tiêm quinidin gluconat 80 mg/ml ( 50 mg quinidin)

Hội chứng Cinchona: Do quá liều hoặc không chịu thuốc:

Trung bình: ù tai, mờ mắt loạn màu, đau đầu

Nặng: Phong bế tim; hoảng loạn; tăng co bóp tử cung

Chống chỉ định: Không đáp ứng thuốc cinchona, mang thai

Thận trọng: Rối loạn thính, thị giác; loạn công thức máu.

Bảo quản: Tránh ánh sáng

PROCAINAMID HYDROCLORID

Công thức: C13H21N3O HCl ptl: 271,8

Tên khoa học: p-Amino-N-[2-(diethylamino) ethyl] benzamid hydroclorid

Điều chế:

Ngưng tụ p-nitrobenzoyl với -diethylaminoethylamin;

Khử nitro bằng H thành amin thơm I  procainamid base

4

Hòa tan procainamid base vào dung môi, sục luồng khí HCl qua dung dịch; để kết tinh procainamid hydroclorid:

hydroclorid

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng, không mùi; biến màu do không khí, ánh sáng F =

166-170o C

Dễ tan trong nước, ethanol; khó tan trong cloroform

Định tính:

- Nhóm amin thơm I: tạo phẩm màu nitơ, màu đỏ (xem procain)

- Phần HCl: kết tủa AgCl với AgNO3

- Hấp thụ UV: Dung dịch trong HCl 0,1 M cho MAX 273 nm

Định lượng: Đo nitrit dựa vào nhóm amin thơm I (xem procain)

Tác dụng: Tương tự quinidin, nhưng phát huy tác dụng nhanh hơn Thường dùng xen

kẽ với quinidin để tác dụng nhanh và kéo dài

Chỉ định: Loạn nhịp tim

Với người chức năng thận bình thường:

Người lớn uống 250-500 mg/lần/3-6 h; cần thiết có thể tới 1 g/lần

Trẻ em uống 12,5 mg/kg/lần; 4 lần/24 h

Có thể truyền 500-600 mg/ 25-30 phút, dung dịch pha trong glucose 5%

Dạng bào chế: Viên 250 và 500 mg; dung dịch truyền 1 g/100 ml

Tác dụng không mong muốn: quá liều gây hạ huyết áp, giảm nhịp tim đe dọa ngừng

tim

Chống chỉ định: Suy thận, nhược cơ, rối loạn điện tim

Bảo quản: Tránh ánh sáng

* Phân nhóm I(b): Rút ngắn thời gian tái phân cực

1 LIDOCAIN HYDROCLORID (Xem thuốc gây tê)

Chống loạn nhịp thất (phẫu thuật): Tiêm IV, truyền Người lớn, truyền lần đầu

50-100 mg, tốc độ 25-50 mg/phút; sau 5 phút, nếu chưa đạt hiệu quả, truyền nhắc lại cùng liều

2 TOCAINID HYDROCLORID

Công thức: C11H16N2O HCl ptl: 228,7

NH

HCl

CH

CO

C O

O 2 N

Cl

CO NH CH2CH2 N

Et

CO NH CH2CH2 N

H2N

Et Et

HCl

Et

H2N CH2CH2 N ( )2

HCl

+

H

+

5

Tên khoa học: 2-Amino-N-(2,6-dimethylphenyl) propanamid hydroclorid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng; tan trong nước

Tác dụng:

Cấu trúc gần với desethyllidocain (dạng chuyển hoá lidocain)

Làm giảm tính tự động điện tim tương tự lidocain

Chỉ định: Phòng và điều trị nhanh nhịp thất (do khử cực sớm) Người lớn uống 400

mg/8 h; điều chỉnh tăng, có thể tới 600 mg/8 h

Bảo quản: Tránh ánh sáng

* Phân nhóm I(c): Đặc điểm tác dụng:

- Gây chậm phase-O, chậm dẫn truyền nút nhĩ- thất (A-V)

- Không tác động lên thời gian tái phân cực

Chỉ định: Nhanh nhịp thất

1 ENCAINID HYDROCLORID

Liều dùng: Người lớn uống 25 mg/lần; 3 lần/24 h

2 FLECAINID ACETAT

Liều dùng: Người lớn uống 100 mg/lần; 2 lần/24 h

Đọc thêm:

1 AMIODARONE HYDROCLORID

Biệt dược: Cordarone; Miodaron

Công thức: C25H29I2NO3 HCl ptl: 681,8

Tên khoa học: (2-Butylbenzofuran-3-yl) [4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodo

phenyl] methanone hydroclorid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; bị biến màu chậm do ánh sáng Tan ít trong nước,

ethanol; tan trong methanol

Tác dụng: Phong bế lưu thông K+ màng tế bào, làm chậm nhịp tim: Chậm nhịp xoang, nhĩ-thất (A-V), các bó dẫn truyền điện tim

Dược động học: Uống: Hấp thu không ổn định Tích lũy thuốc

Chỉ định: Loạn nhịp tâm thất và trên thất Chỉ dùng ở bệnh viện

Người lớn uống tuần đầu 200 mg/lần; 3 lần/24 h; tuần tiếp 2 lần/24 h

Duy trì: Uống  200 mg/24 h

Cấp: Truyền 5 mg/kg/60-120 phút, pha trong 250 ml glucose 5%

Dạng bào chế: Viên 200 và 400 mg; Dung dịch pha truyền 50 mg/ml

Tác dụng không mong muốn: Truyền tốc độ nhanh dễ gây chậm nhịp xoang

O 1 2 3

O

C4H9

I

I

HCl

4 5

6

Chống chỉ định: Chậm nhịp tim, huyết áp thấp và suy hô hấp; rối loạn tuyến giáp

Bảo quản: Tránh ánh sáng

2 VERAPAMIL HYDROCLORID

Công thức: C27H38N2O4 HCl ptl: 491,1

Tên khoa học:

5-[N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile hydrocloride

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng F = khoảng 140oC Độ tan: Tan trong nước,

ethanol, cloroform

Định tính:

- Hấp thụ UV: MAX 229 và 278 nm; E278/ E229 = 0,35-0,39 (20 mg/100 ml

HCl 0,01 M)

- Sắc ký hoặc phổ IR, so với verapamil hydroclorid chuẩn

Định lượng: Acid-base / ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện thế

Tác dụng: Giảm tính tự động xoang nhĩ, giảm dẫn truyền nhĩ-thất (A-V)

Chỉ định: Loạn nhịp tim; ưu thế nhịp nhanh trên thất

Liều dùng: Người lớn uống 80 mg/lần; 3-4 lần/24 h Trẻ em > 2 tuổi uống 20 mg/lần; 2-3 lần/24 h

Dạng bào chế: Viên 120 mg; ống tiêm 5 mg/2 ml

Tác dụng không mong muốn: Hạ huyết áp; chậm nhịp quá mức đe dọa ngừng tim Chống chỉ định: Suy tim, huyết áp thấp

Bảo quản: Tránh ánh sáng

B THUỐC TRỢ TIM

Tác dụng: Tăng lực bóp cơ tim, điều chỉnh nhịp tim

Phân loại: Theo nguồn gốc

- Thiên nhiên: Glycosid trợ tim: Digoxin, digitoxin, uabain

- Tổng hợp hóa học: Amrinone, enoximone, milrinone

1 GLYCOSID TRỢ TIM

Cấu trúc: Genin-O-đường (ose)

Nguồn gốc:

- Digoxin, digitoxin: Chiết từ lá Dương địa hoàng (Digitalis)

- Ouabain: Từ Strophantus sp (sừng dê)

- Acetylstrophantidin: Đơn thuần genin, từ Corchiorrus sp

DIGITALIS (Chế phẩm từ Dương địa hoàng)

N

CH2

CH2

HCl

CH3

H3CO

CH3

O

3

CH(CH3)2

CH2

7

Tác dụng:

- Trực tiếp làm tăng lực bóp cơ tim, cường tim

- Tăng tiết niệu giảm phù, giảm tiết renin thận

Cơ chế tác dụng: Phong bế Na+

/K+-ATP-ase (Na+/K+ adenosin triphosphat)  tăng

Na+, giảm K+;  tăng Ca++ nội bào, tăng lực bóp cơ tim Chỉ hiệu quả với các dạng suy tim đáp ứng digitalis

Liên quan cấu trúc-tác dụng:

Genin: Cấu hình steroid đặc trưng giữ tác dụng chủ đạo

Ose: Đường hiếm, góp phần tác dụng

Chỉ định: Suy tim, lực bóp yếu máu không ra hết khỏi tâm thất

Ngộ độc digitalis: Xảy ra do quá liều tích lũy, biểu hiện:

- Dấu hiệu đầu tiên: Buồn nôn và nôn, sợ ăn

- Đau đầu, mệt mỏi, lơ mơ mất hướng, loạn thị giác

- Loạn nhịp thất hoặc nhĩ, trụy tim Hạ mức kali/máu

Giải độc: Dùng thuốc chống loạn nhịp tim, kết hợp uống KCl để bù kali

Nặng: Tiêm lidocain, edetat natri

Nhẹ: Uống quinidin hoặc proccainnamid

Một số điều nhắc nhở khi dùng Digitalis:

1 Chỉ sử dụng digitalis cho các trường hợp suy tim đáp ứng thuốc

2 Liều điều trị gần liều độc; tích lũy thuốc lâu, khó giải độc

 Mỗi bệnh nhân áp dụng 1 liều dùng riêng, có điều chỉnh

3 Suy tim cấp, bệnh đường tiêu hóa phải tiêm mới hiệu quả

4 Sử dụng digitalis luôn bắt đầu liều thấp, tăng dần liều tới hiệu quả

Chú ý: Các trường hợp suy tim dùng digitalis không hiệu quả: Nhiễm độc cấp, điện

giật, tăng huyết áp kéo dài

2 THUỐC TRỢ TIM TỔNG HỢP HÓA HỌC (không digitalis):

Sự kiện bắt đầu khi sử dụng Amrinone năm 1977

Cấu trúc: - Dẫn chất bipyridin: Amrinone, milrinone

- Dẫn chất imidazol: Enoximone

Tác dụng: Tăng lực bóp cơ tim kèm giãn mạch

Cơ chế tác dụng: Phong bế không chọn lọc enzym phosphodiesterase

Ý nghĩa tìm ra các thuốc tổng hợp hóa:

Đa dạng thuốc điều trị suy tim; khắc phục nhược điểm của glycosid tim

Bảng 11.1 Thuốc trợ tim tổng hợp

Tên thuốc t 1/2 (h) Chỉ định Liều tối đa 24 h

Amrinone 4-6 Suy tim nặng IV: 10 mg/kg

Enoximone 1-4 Suy tim nặng IV: 3 mg/kg

Milrinone 2,3 Suy tim nặng IV: 1,13 mg/kg

8

Enoximone Amrinone Milrinone

C12H12N2O2S (248,3) C10H9N3O (187, 20) C12H9N3O (211, 22)

Chỉ định: Suy tim cấp: Tiêm IV, tiếp theo truyền duy trì

Chống chỉ định: Đường uống (do nguy cơ tử vong cao)

* Một số thuốc:

DIGITOXIN

Tên khác: Cardigin; Cardioxin

Nguồn gốc: Từ lá Digitalis purpurea (Dương địa hoàng tía), Digitalis lanata (Dương

địa hoàng lông)

Công thức: C41H64O13 ptl: 764,9

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi Tan trong nước; tan hơn trong ethanol,

cloroform []D = +4,8o

Định tính:

- Chế phẩm/ acid acetic khan có FeCl3 + H2SO4 đậm đặc: màu xanh

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với digitoxin chuẩn

Định lượng:

- Phương pháp đo quang

- Phản ứng tạo màu: digitoxin + dung dịch natri picrat kiềm; đo E ở 495 nm

Dược động học: Uống dễ hấp thu; tác dụng sau uống 4-12 h và kéo dài 14 ngày (Ngộ

độc sẽ khó xử lý)

Chỉ định: Suy tim đáp ứng digitalis

Liều dùng (Tham khảo): Bắt đầu bằng liều thấp, tăng dần tới liều phù hợp

Thông thường: Người lớn uống 0,2 mg/lần; 2 lần/24 h; đợt 4 ngày Cấp: Uống liều đầu 0,6 mg; sau cứ 4-6 h tăng thêm 0,2-0,4 mg; đến tổng liều 1,6 mg/24 h Duy trì uống 0,05-0,3 mg/lần/24 h Trẻ em 1-2 tuổi uống 0,04 mg/kg/24 h; chia 2-3 lần

O

O O

O

CH3

CH3

OH

OH

HO

2

R =

Digitoxose

O O

CH3

CH3

OH H

H

H H

R

H

Digitoxigenin

1 2

3

11 12

O

N

N H

H2N

H N

N

CH 3

O

NC

NH

N MeS

O

O H Me

9

Chú ý: Điều chỉnh liều phù hợp cho từng bệnh nhân

Bảo quản: Tránh ánh sáng

DIGOXIN

Tên khác: Cardioxil; Dolanacin

Công thức: C41H64O14 ptl: 780,9

Là digitoxin thêm –OH ở C12 (phần genin là digoxigenin)

Nguồn gốc: Từ lá cây dương địa hoàng lông Digitalis lanata

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi Tan trong ethanol, cloroform; tan ít

trong nước

Định tính, định lượng: Tương tự digitoxin

Chỉ định: Suy tim đáp ứng digitalis

Đặc điểm:

- Dịch cồn uống hấp thu tốt hơn dung dịch nước

- Phát huy tác dụng sau uống 1-2 h, kéo dài 6 ngày (< digitoxin)

 ngộ độc sẽ ít phức tạp hơn → do đặc điểm này digoxin được ưa dùng hơn digitoxin

Chống chỉ định: Nhịp tim chậm, viêm cơ tim, rối loạn nhĩ-thất

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Đọc thêm:

1 OUABAIN

Nguồn gốc: Glycosid từ hạt Strophantus gratus, hoặc từ thân (gỗ) cây Acokanthera oubalo (Apocynaceae)

Công thức: C29H44O12 8H2O ptl: 728,8

Tên KH: 3-[(6-Deoxy--L-mannopyranosyl)oxy]-1

,5,11a,14,19-pentahydroxy-5,14-card-20(22)enolide

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan ít trong nước, ethanol tuyệt đối

Tác dụng: Tăng lực bóp cơ tim, điều hòa nhịp tim (như digoxin) Phát huy nhanh,

không tích lũy thuốc

Chỉ định: Suy tim đáp ứng thuốc

Thận trọng: Tránh thoát mạch khi tiêm IV

Bảo quản: Tránh ánh sáng

O

O

O

O

OH

HO HO

OH H

Me HO

OH OH

HO

H H

Me

H 8 2O H

10

2 AMRINONE

Biệt dược: Inocor, Amcoral

Công thức: C10H9N3O ptl: 187,2

Tên khoa học: 5-Amino-[3,4’-bipyridin]-6(1H)-on

Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt; F  295o C Khó tan trong nước; amrinon lactat tan trong nước, dùng pha tiêm

Tác dụng: Tăng lực bóp cơ tim và giãn mạch t1/2 khoảng 4 h

Chỉ định: Suy tim, điều trị thời hạn ngắn

Lần đầu: Tiêm IV chậm (trong 2-3 phút) 0,75 mg/kg

Duy trì: Truyền 5-10 g/kg/phút; tới tổng liều 10 mg/kg/24 h

Tác dụng không mong muốn:

Hạ huyết áp quá mức, tăng nhịp thất, cơn đau thắt ngực

Cảnh báo: Đường uống có nguy cơ tử vong cao (Không còn dùng flosequinan vì lý do

này.)

Thận trọng: Bệnh phổi nặng Trong quá trình dùng thuốc luôn theo dõi nhịp tim,

huyết áp; đảm bảo cân bằng nước và điện giải

Bảo quản: Tránh ánh sáng

C THUỐC CHỐNG ĐAU THẮT NGỰC

PHÂN LOẠI:

1 Các nitrat hữu cơ : Nitroglycerin, isosorbid mono-, (di-) nitrat…

2 CEB: Diltiazem hydroclorid và các CEB khác

3 Thuốc phong bế -adrenergic: Atenolol…

4 Thuốc khác: Trimetazidine, bepridil…

CÁC NITRAT HỮU CƠ

Cấu trúc:

Các polyester giữa HNO3 với polyalcol (3-6 C): (R-O-NO2)n

Điều chế : Theo nguyên tắc chung như sau:

Nhỏ từng giọt alcol vào hỗn hợp HNO3 + H2SO4 lạnh/nước đá:

HNO3 + H2SO4  NO2+ + HSO4- + H2O

NO2+ + R-OH  R-O-NO2 + H +

R-OH + HNO3  R-O-NO2 + H2O

Cơ chế tác dụng: Vào cơ thể giải phóng NO trực tiếp làm giãn mạch

Các tác dụng đi kèm:

+ Giãn mạch toàn thân : đỏ mặt, đỏ gáy…

+ Tăng tiết thuỷ dịch : tăng áp thuỷ tinh thể (tăng nhãn áp)…

O

N

N H

H2N