BÀO CHẾ THUỐC DUNG DỊCH THUỐC

KHÁI NIỆM• Hòa tan: phân tán đến mức phân tử chất tan trong dung môi  hỗn hợp 1 tướng lỏng duy nhất + đồng nhất = dung dịch.. • Phân loại dung môi:– Phân cực nước, ethanol – Bán phân cự

Bộ môn Bào chế - CND

3 Tính lượng đường và lượng nước

trong điều chế sirô đơn

4 Nhận diện chế phẩm sirô

thuốc,

2

KHÁI NIỆM

• Hòa tan: phân tán đến mức phân tử chất tan trong dung môi  hỗn hợp 1 tướng lỏng duy nhất + đồng nhất = dung dịch

• Chất tan: chất bị phân tán (R/L/K)

• Dung môi: môi trường phân tán (thường là Lhoặc L+L đồng tan)

KHÁI NIỆM

Dung dịch: hỗn hợp đồng nhất về lý hóa của 2 hay nhiều thành phần = hệ phân tán mức độ phân tử

• Chất tan = phân tử / ion  dung dịch thật

• Chất tan = cao phân tử / mixen

(micelle)

 dung dịch keo = DD giả

5

KHÁI NIỆM

• Hiệu ứng Tyndale

BIỂU THỊ SỰ HÒA TAN

 dung dịch bão hòa (nhiệt độ, áp suất xác định).

Ví dụ: muối NaCl

35.6 g/100 ml (0 °C) 35.9 g/100 ml (25 °C) 39.1 g/100 ml (100 °C)

7

Độ tan (Bào chế): lượng tối thiểu dung môi (ml) cần hòa tan 1 đơn vị dược chất (gam) ở điều kiện chuẩn 20oC, 1 atm

Ví dụ:

• Độ tan của iod trong nước là 1:3500 cần tối

thiểu 3500 ml nước để hòa tan 1 g iod.

• Độ tan của đường saccarose trong nước là

BIỂU THỊ SỰ HÒA TAN

• Hệ số tan (HS tan): lượng tối đa chất tan (g)

hòa tan được trong 1 đơn vị dung môi

(100ml) ở điều kiện chuẩn 20oC, 1 atm

• Nồng độ phân tử gam : M (mol / lit)

• Nồng độ đương lượng gam: N(Eq/lit)(mEq/lit)

BIỂU THỊ SỰ HÒA TAN

11

• Phân loại dung môi:

– Phân cực (nước, ethanol)

– Bán phân cực (aceton, pentanol)

– Không phân cực (benzen, dầu TV, dầu khoáng)

TƯƠNG TÁC DUNG MÔI – CHẤT TAN

Hằng số điện môi  độ phân cực của dung môi

QUÁ TRÌNH HÒA TAN

Nước (water) 78.39 Chlorobenzene 5.621 DiMethylSulfoxide (DMSO) 46.7 Chloroform (CHCl3) 4.9 NitroMethane 38.2 DiEthylEther 4.335 Methanol (CH3OH) 32.63 Toluene 2.397 Ethanol (CH3CH2OH) 24.55 Benzene 2.247 Acetone (CH3COCH3) 20.7 Carbon Tetrachloride (CCl 4 ) 2.228 DiChloroEthane CH3ClCH3Cl) 10.36 CycleHexane 2.203

DiChloroMethane (CH2Cl2) 8.93 Heptane 1.92 TetraHydroFuran (THF) 7.58 Acetonitrile 36.64

Động lực hòa tan:

 tương tác phân tử DM-Ctan > Ctan-Ctan

Sự solvat hóa (Hydrat hóa)

QUÁ TRÌNH HÒA TAN

Muối & Đường tan trong Nước

15

Chất có tính chất tương tự hòa tan vào nhau:

- DM phân cực hòa tan chất điện ly, chất phân cực

- DM không phân cực hòa tan chất không phân cực

Chất có cấu trúc tương tự dễ hòa tan vào nhau:

-CH 3 , -CH 2 -,-Cl, -Br, -N(CH 3 ) 2 , -SCH 3 , -OCH 2 - : thân dầu

-COO-,- NH 3+ , -OH : rất thân nước

VD: Đườngnước ; S CS 2 ; Phenol  Glycerin

QUY TẮC HÒA TAN

Nhóm chức ảnh hưởng đến độ tan trong nước :

-OH, -CHO, -COOH, -NO 2 , -CO, -NH 2 , -SO 3 H : tăng độ tan

- CxHy : giảm độ tan

- Polymer : không tan hoặc ít tan

- t o nóng chảy cao : độ tan thấp

- 2 DM cùng tính chất hòa tan theo mọi tỉ lệ = hỗn hòa

- Phối hợp DM : tăng khả năng hòa tan

VD: Hỗn hợp DM cồn + nước  chiết xuất DL

Hỗn hợp Aceton + nước / Aceton + cồn

QUY TẮC HÒA TAN

1 Bản chất hóa học chất tan & DM

1 Bản chất hóa học chất tan & DM

- Lựa chọn DM phù hợp với DC hoặc + yếu tố khác

- Nếu không thay đổi được DM  đổi dạng DC

VD: Quinin HCl  Quinin 2HCl

Ca Gluconate  Ca Glucoheptonate Camphor  Camphor sulfonat Na

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

2 Nhiệt độ: khi nhiệt độ tăng

Đa phần  độ tan tăng

VD : Cafein (1:50 ở

20oC  1:6 ở 80o C)Đặc biệt :

- Không đổi (NaCl)

- Giảm : Ca

glycerophosphat,

Ca citrate, Metyl celluloz

- Thay đổi bất thường :

Na2SO4.10H2O

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

21

: Alcaloid  dễ tan trong H+

: Phenol  dễ tan trong

OH Lưỡng tính: protein, a amin ↓ ở pH đẳng điện

Lưu ý độ bền của dược chất : Ca Gluconat (pH 8,3) hay Chloramphenicol

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

23

5 Sự hiện diện chất khác: thay đổi độ tan

TỐC ĐỘ HÒA TAN

1 Diện tích tiếp xúc : nghiền DC

2 Nhiệt độ & độ nhớt: đun nóng DM

3 Khuấy trộn: “per descensum”

4 Độ tan dược chất

TỐC ĐỘ HÒA TAN

27

1 Tạo dẫn chất dễ tan :

DD Lugol : I2 + KI  KI3

2 Dùng chất trung gian thân nước:

Nabenzoat  Cafein A.citric  Ca glycero PO4

HÒA TAN ĐẶC BIỆT

 cấu trúc micelle Tween

20 hòa tan TD hồi 

HÒA TAN ĐẶC BIỆT

31

Định nghĩa:

Thao tác cơ học để loại chất rắn không tan khỏi chất lỏng (khí) khi cho hỗn hợp qua vật liệu lọc

Mục đích:

- Làm trong dung dịch thuốc (sau khi pha)

- Loại vi sinh, chí nhiệt tố  lọc vô khuẩn

Nguyên tắc:

• Cơ chế sàng : kích thước lỗ xốp

• Cơ chế hấp phụ : lực hút tĩnh điện

KỸ THUẬT LỌC

TỐC ĐỘ LỌC

33

VẬT LIỆU LỌC

• Bông gòn, vải, giấy lọc, màng cellulose, thủytinh xốp…

VẬT LIỆU LỌC

1 Sợi Cellulose: Bông gòn, vải, giấy lọc

2 Chất hấp phụ kết tụ: amiant + Mg silicat

3 Chất dẻo: poly amid, poly uretan, poly ester

4 Màng hữu cơ: milipore (0,22 – 0,45 µm)

5 Nến lọc

6 Thủy tinh xốp

7 Chất phụ lọc

35

Bông gòn, vải, giấy lọc

- Khô  dầu, không phân cực

- Ướt  chất phân cực

Lọc Seitz : Amiant + Mg silicat + sợi Cellulose

37

CHẤT DẺO

POLY

AMIDE

MÀNG HỮU CƠ

• Milipore: ester cellulose

• Sartorius : nitrat cellulose

• German: triacetate cellulose

39

NẾN LỌC

THỦY TINH XỐP

41

CHẤT PHỤ LỌC

PHƯƠNG PHÁP LỌC

•Lọc do chênh lệch áp suất tĩnh: lọc thông thường

•Lọc áp suất giảm (hút chân không)

•Lọc áp suất cao (nén bên trên)

Phễu

thường

43

Phễu Buchner

LỌC DƯỚI ÁP SUẤT

Lọc hút buchner Lọc nén

Các điểm cần lưu ý

45

Lọc không xếp

Lọc xếp

HỆ THỐNG LỌC

- Cho vật liệu lọc vào phía trong phễu cẩn thận

- Rót dịch lọc vào phễu gạn từ từ qua đũa thủytinh vào thành phễu

- Lọc các chất bay hơi cần đậy kín phễu

- Gạn lọc sơ bộ trước khi lọc trong, lọc vô khuẩn

- Kiểm tra tình trạng nguyên vẹn của vật liệu

lọc,

thấm ướt màng lọc trước khi lọc

Các điểm cần lưu ý

47

• Đường dùng : dùng trong hay dùng ngoài

• Tác dụng : tại chỗ hay toàn thân

49

Dung dịch nước

Dung dịch dầu

Dung dịch cồn Dung dịch

Theo cấu trúc lý hóa

Dung dịch thật

Dung dịch keo

Dung dịch cao phân tử

Theo tên gọi

Potio

Elixir

Thuốc nước chanh Siro thuốc

ĐẶC ĐIỂM DUNG DỊCH THUỐC

• Hấp thu nhanh hơn hỗn dịch, nhũ tương và dạng thuốc rắn

• Dung dịch dầu hấp thu chậm hơn dung dịch

nước

51

vận chuyển và bảo quản.

khó chịu dược chất

liều

Bao bì

Tá dược • Dung môi

• Các chất khác

Hoạt chất

HOẠT CHẤT

• Đạt tiêu chuẩn Dược điển hoặc cơ sở

• Tan hoàn toàn trong dung môi

• Các biện pháp tăng độ tan của chất ít

tan:

– Nhiệt độ

– Hỗn hợp dung môi

– Phenol, aldehyd, ceton, amin,

acid glycosid, gôm, tannin, enzym…

– Nước acid: hòa tan các alkaloid base.

– Nước kiềm: hòa tan acid, chất

lưỡng saponin.

57

• Gốc hydrocarbon càng dài : độ tan trong

béo, alkaloid base

NƯỚC

Dẫn chất tốt cho các dạng thuốc vì

• Hỗn hòa với dịch thể

• Phóng thích dược chất hoàn

toàn

• Không cản trở sự hấp thu thuốc

• Phù hợp với môi trường sinh lý

• Được dung nạp hoàn toàn

• Không có tác dụng dược lý riêng

NƯỚC

59

• Tinh khiết hóa học và vi sinh

• Pha chế các dạng thuốc nước

NƯỚC CẤT

61

NƯỚC KHỬ KHOÁNG

NƯỚC RO

NƯỚC RO

65

NƯỚC THƠM

• Nước thơm là nước bão hòa tinh dầu.

• Pha dung dịch thuốc với dược chất có mùi vị khó chịu.

• Không có tác dụng dược lý (trừ nước thơm lá đào , nước thơm hạnh nhân

ĐIỀU CHẾ NƯỚC THƠM

ĐIỀU CHẾ NƯỚC THƠM

• Hòa tan tinh dầu trong nước:

– Dùng cồn làm chất trung gian hòa tan.

– Dùng bột talc làm chất phân tán

tinh dầu/nước.

– Dùng chất diện hoạt làm trung gian hòa tan.

• Hòa tan acid, kiềm hữu cơ, alkaloid và muốicủa chúng, nhựa, tinh dầu…

• Không hòa tan pectin, gôm, protid, enzyme…

• Hỗn hòa với nước và glycerin

71

tan cao hơn ethanol và nước riêng rẽ

• Một số dược chất bền trong ethanol hơn trong nước

DẦU THỰC VẬT

• Hỗn hợp các glycerid của acid béo bậc cao

• Dung môi không phân cực, không hòa tan trong nước, ít tan trong ethanol (trừ dầu thầu dầu)

• Hòa tan: long não, menthol, tinh dầu, alkaloid base, vitamin A,D,E,K

CÁC CHẤT KHÁC

• Chất làm tăng độ tan: KI (iod) , chất diện hoạt

• Chất điều chỉnh pH: acid, kiềm

• Chất chống oxy hóa: muối sulfit, acid

ascorbic, dinatri edetat, acid citric

• Chất bảo quản: cloroform, nipasol, nipagin,

acid benzoic, acid salicylic

Dung dịch iod 1% (hay dung dịch Lugol)

• Iod

• Kali iodid

• Nước cất

1,0 g2,0 g

Kiểm nghiệm

Dung dịch thuốc

Đóng thuốc

Kiểm nghiệm bán thành phẩm

Kiểm tra số kiểm soát, số lô, hạn dùng

Chuẩn bị cơ sở, dụng

cụ, thiết bị pha chế

Kiểm tra khối lượng cân, đong và hòa tan Chuẩn bị hóa chất,

dung môi

PICNOMET PHÙ KẾ

pH KẾ

ĐÓNG THUỐC

8 3

• Đóng thủ công

• Đóng bằng máy bán tự động

• Đóng thuốc bằng máy tự động

MÁY THỦ CÔNG

MÁY BÁN TỰ ĐỘNG

8 5

MÁY TỰ ĐỘNG

Loại thuốc Thể tích ghi nhãn Giới hạn cho phép

Dung dịch thuốc uống

Thuốc dùng ngoài Tất cả các loại + 10% 87

Giới hạn sai số cho phép đối với các dung dịch thuốc

BẢO QUẢN

• Chai kín, chỗ mát, tránh ánh sáng

• Định kỳ kiểm tra chất lượng

• DD pha chế theo đơn pha lượng vừa

đủ vì hạn dùng ngắn 1-4 ngày

89

SỰ BIẾN CHẤT

Biến đổi vật lý

Kết tủa :

– DD đậm đặc do bay hơi DM

– HC khó tan hóa muối do tương tranh DM

– PƯ trao đổi do bao bì, môi trường

• Đông vón keo : chất điện giải, pH, già hóa keo

• Biến màu:

SỰ BIẾN CHẤT

Biến đổi hóa học

- Thay đổi tính chất cảm quan

BIẾN ĐỔI HÓA HỌC

1 Oxy hóa khử : gốc tự do + O2 + các tác nhân:

− pH môi trường : acid  oxy hóa ; kiềm  khử

Epinephrin ổn định ở pH 3,4

− Nhiệt độ: 0 – 5 o C tốc độ PƯ giảm ½

− Kim loại nặng: Fe, Co, Ni, Mn xúc tác PƯ

− Bức xạ ánh sáng: tia 3,6 – 4,2 10 -4 PƯ mạnh nhất

− Oxy: không khí, dung môi

2 Biến đổi hóa học

Biện pháp chống Oxy hóa khử :

• Loại Oxy : đun sôi DM, sục khí trơ N2, CO2

• Điều chỉnh về pH ổn định (acid, baz, đệm)

• Ngăn sáng : chai màu, bảo quản mát, tránh sáng

• Khóa ion KL (EDTA, acid citric, tartric, …)

• Chất chống oxy hóa:

– Na2SxOy, Vit C  nước

– BHA, BHT, alpha tocopherol, hydroquinone,

propylgalat, ascorbyl palmitat  dầu 9

3

2 Biến đổi hóa học

2 Thủy phân:

• Este: Atropin, Novocain

• Ether: Glycozid, Streptomycin

• Amid: Chloramphenicol, Ergometrin, Barbituric

– pH

– t o C : + 10 o C tốc độ PƯ x 2-3 lần

– C%: loãng

2 Biến đổi hóa học

Biện pháp chống thủy phân:

• Điều chỉnh pH phù hợp (cấu trúc & tác dụng)

2 Biến đổi hóa học

Biện pháp chống racemic hóa:

Điều chỉnh pH phù hợp khi pha chế

2 Biến đổi hóa học

4 Tạo phức: do PƯ các polyme

• Dung môi: alcol polyvinylic, MC, NaCMC, PEG

• Bao bì: PE, PP

- PVP + sulfamid, Kháng sinh, Phenobarbital  phức

- MC / PEG + Nipagin, Nipasol  phức

- MC + Clorocresol, Phenol, Nitrat Phenyl Hg  tủa

Biện pháp chống tạo phức:

Lựa chọn tá dược,bao bì polymer phù hợp

9 7

3 Nhiễm vi sinh

Saccharomyces, VK hiếu khí, Bacillus subtilis, E coli

Biện pháp chống vi sinh: Vệ sinh, vô trùng pha chế

+ Chất bảo quản diệt khuẩn

Thuốc uống: Nipagin, Nipasol, a.Benzoic, EtOH

>10%

Thuốc tiêm, nhỏ mắt: phenol và dẫn chất

(Tricresol, metacresol…), Hg hữu cơ (Nitrat phenyl

9 9

SIRÔ ĐƠN

10 1

– Hòa tan đường

– Đo và điều chỉnh nồng độ đường

– Lọc và làm trong (nếu cần)

– Đóng chai Bảo quản

HÒA TAN ĐƯỜNG

• Đun nóng nước (sủi tăm)

• Cho đường vào khuấy

Hòa tan nguội

Công thức

• Saccarose 180 g

• Nước 100 ml

Điều chế

• Cho đường vào

nước khuấy đến tan hoàn toàn.

SO SÁNH

10 3

Lượng đường 165 g ít 180 g nhiềuHòa tan và lọc nhanh chậm

Nhiễm vi sinh khó nhiễm dễ nhiễm

(Caramen hóa) không màu

3.Cứ 165 g đường  100 ml nước

16,9 g đường ? ml nước

Lượng nước = 16,9.100/165 = 10,2 ml

TÍNH TOÁN

10 5

•Pha 20 ml sirô đơn theo phương pháp nguội

1.msirô = d.V = 1,32.20 = 26,4 g

? g đường 26,4 g sirô Lượng đường = 26,4.64/100 = 16,9 g

3.Cứ 180 g đường  100 ml nước

16,9 g đường ? ml nước

Lượng nước = 16,9.100/180 = 9,3 ml

TỶ TRỌNG SIRÔ ĐƠN

1 0 7Nồng độ đường 64%

Khi đo tỷ trọng với phù kế Baumé, lượngnước cần tính theo công thức:

E = 0,033SD

• E: lượng nước cần dùng để pha loãng (g)

• S: khối lượng sirô (g)

• D: số độ Baumé vượt quá 350

ĐIỀU CHỈNH TỶ TRỌNG SIRÔ

ĐIỀU CHỈNH TỶ TRỌNG SIRÔ

1 0 9

LỌC VÀ LÀM TRONG SIRÔ

• Lọc: dùng túi vải hoặc giấy lọc

• Bột giấy lọc: 1g/1000g sirô Cho vào sirô đang nóng, đun sôi trong vài phút, sau đó lọc

• Albumin: cho 1 lòng trắng trứng vào 10 lít sirô nguội trộn đều Đun sirô đến sôi và không khuấy trộn Lọc

• Than hoạt: 3 - 5% Cho than hoạt vào sirôđun sôi, lọc

1 1 1

SIRÔ THUỐC

• Siro thuốc: chế phẩm lỏng, vị ngọt, thể chấtđặc sánh

• Nồng độ đường: 54 – 64% tương ứng với tỷtrọng 1,26 – 1,32

• Thường đóng trong bao bì đa liều

ƯU ĐIỂM SIRÔ THUỐC

1 1 3

• Che giấu mùi vị khó chịu của dược chất

• Ngăn cản sự phát triển của VSV, nấm mốc

• Thích hợp với trẻ em

• Sinh khả dụng cao

• Có tác dụng dinh dưỡng

• Dễ nhiễm VSV, nấm mốc nếu không pha chế

và bảo quản đúng

• Thể tích cồng kềnh

• Phân liều không chính xác

• Hoạt chất dễ hỏng

• Không phù hợp với BN kiêng đường

NHƯỢC ĐIỂM SIRÔ THUỐC

ĐIỂU CHẾ SIRÔ THUỐC

1 1 5

• 2 cách điều chế sirô thuốc:

– Hòa tan đường vào DD dược chất: quy

mô nhỏ, nồng độ đường tối đa 64%

– Trộn sirô đơn với DD thuốc: nồng độ đường thấp, phù hợp với dịch chiết đậm đặc hoặc cao cô đặc dược liệu

1 1 7

• Thuốc nước, có vị ngọt, pha chế theo đơn, uống từng thìa (10 – 15 ml), thời gian sử dụng ngắn

• Chứa lượng đường nhỏ: 10 - 20%

• 3 loại potio: dung dịch, nhũ tương, hỗn dịch

THÀNH PHẦN

• Hoạt chất: hóa chất tinh khiết dược

dụng,

dịch chiết toàn phần, cao thuốc

• Chất dẫn: nước cất, nước thơm, cồn thấp độ

• Các chất phụ:

– Chất tạo vị ngọt: sirô đơn, mật ong

KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ

1 1 9

• Cồn thuốc, cao lỏng: trộn kỹ với sirô đơntrước khi thêm các chất khác

• Cao mềm và cao đặc: hòa tan trong