KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC TIÊM TRUYỀN

1. Đặc điểm, phân loại, ưu nhược điểm, đường sử dụng, SKD và yêu cầu chất lượng chung 2. Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu, dung môi và các phương tiện, nhân lực SX thuốc tiêm 3. Sơ đồ bố trí mặt bằng, sắp xếp thiết bị, quy trình bào chế 4. So sánh thuốc tiêm thể tích nhỏ với thể tích lớn 5. Tiêu chí cơ bản trong tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm

BM BÀO CHẾ

1 Đặc điểm, phân loại, ưu nhược điểm, đường sử dụng, SKD và

yêu cầu chất lượng chung

2 Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu, dung môi và các phương tiện, nhân

lực SX thuốc tiêm

3.

4 So sánh thuốc tiêm thể tích nhỏ với thể tích lớn

5. Tiêu chí cơ bản trong tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm

• Là chế phẩm vô khuẩn

• Đưa vào cơ thể dưới dạng lỏng

• Tiêm qua da, niêm mạc, tĩnh mạch…

• Sử dụng y cụ thích hợp: bơm tiêm, bộ dây truyền dịch, máy tiêm thuốc

• Phòng trị bệnh, chẩn đoán

4

Theo dung môi hoặc chất dẫn

Theo thể tích đóng gói

Theo cấu trúc và hình thức phân phối

Các dạng khác

6

• Thuốc tiêm dầu

7

• Thể tích nhỏ (dưới 100 ml/đv): 1 ml, 2 ml, 5 ml

• Thể tích lớn (100 – 1000 ml/đv)

8

• Chế phẩm sinh học: nguồn gốc sinh học, vô trùng , dùng theo đường tiêm.

• Dạng viên cấy dưới da: khối hình trụ nhỏ, đk khoảng 3 mm, dài 8 – 9

mm, vô trùng , được cấy dưới da, cho tác động kéo dài

10

11

• Tiêm trong da ID (Intradermal), IC (Intracutaneous): 0,1 – 0,2 ml

• Tiêm dưới da SC (Subcutaneous), HD (Hypodermic): 1 ml

• Tiêm bắp IM (Intramuscular): 2 ml

• Tiêm tĩnh mạch IV (Intravascular): >5 ml

12

• Tiêm cơ tim

• Tiêm bao khớp

• Tiêm vào mắt

13

14

15

SC

Hạ bì

IDTrung bì

• NT tiêm IV: hạt mịn < 5 µm, độ nhớt không quá cao

• Thuốc ưu trương hoặc nhược trương: tiêm nhỏ giọt chậm vào tĩnh mạch

• HD không tiêm IV (trừ tt insulin)

17

• SKD: tốc độ và mức độ hấp thu thuốc và sẵn sàng tại nơi tác động

• Các thông số của SKD: Cmax, Tmax và AUC

18

Khoảng trị liệu Thời gian tác động

– Thuốc tiêm insulin: IV > tiêm dưới da bụng > IM (cơ delta), IM (cơ đùi)

– Tiêm trực tiếp vào màng tim hoặc tiêm vào bao khớp: tác dụng tức thì  cấp cứu

21

• Đặc điểm lý hóa của dung môi:

– Các TD polyme cho tác dụng kéo dài, thải trừ chậm  thuốc kiểm soát tác dụng

– Hỗn hợp nước – propylen glycol – etanol: thuốc chuyển hóa chậm

– Thuốc tiêm DM dầu < DM nước

22

– HC có hệ số phân bố dầu – nước cân bằng: dễ hấp thu

• Đặc tính thẩm thấu:

– Thuốc tiêm đẳng trương : dung nạp tốt hơn nhược trương, ưu trương

– Thuốc tiêm hơi ưu trương : hấp thu nhanh

23

• Cấu trúc của thuốc:

– Tốc độ giải phóng, hấp thu HC: hỗn dịch dầu < dung dịch dầu < hỗn dịch nước < dung dịch nước

24

• Tránh bất lợi của thuốc theo PO, HC kém hấp thu qua tiêu hóa, tránh tác

dụng phụ

• Có thể đưa lượng thuốc rất nhỏ hoặc rất lớn

• SX quy mô nhỏ hoặc lớn  sp chất lượng cao, giá hợp lý

• Gây cảm giác đau nhức khó chịu

• Cần sử chỉ định và thực hiện bởi người có chuyên môn

• Đôi khi gây tai biến: abces, nhiễm trùng, lây truyền HIV/AIDS, viêm gan siêu

vi C, lao

• Giá thành cao (nhà xưởng, vận hành sản xuất, bao bì vô khuẩn…, y cụ)

– Có thể tai biến trầm trọng (thuốc độc mạnh)

– Cẩn thận trong tính toán hàm lượng HC, cân đong có kiểm tra, giám sát; kiểm soát, kiểm nghiệm BTP chính xác nghiêm ngặt

 Thuốc tiêm lỏng: đóng thuốc dư do dính bao bì và y cụ

27

• Thuốc tiêm phải vô khuẩn

Mục đích: làm chế phẩm không độc (vi khuẩn, nội độc tố) và ổn định (tránh hao hụt hàm lượng, làm đục, tủa thuốc

• Thuốc tiêm phải vô khuẩn

Chất sát khuẩn:

– Dùng cho TT đơn liều hoặc đa liều nhưng dùng lượng nhỏ

– Không dùng: TT liều > 15 ml, tiêm IV, tiêm tủy sống, tiêm vào tim, vào mắt…

– Nhóm nipaeste an toàn (không có tác dụng phá huyết)

30

Định nghĩa chí nhiệt tố

– Chất gây sốt, nhiễm vào thuốc, gây phản ứng tăng thân nhiệt đặc trưng sau khi tiêm

– Sau 15 – 30 p hay hơn, ớn lạnh ở tủy sống và toàn thân  rét run 15 – 20 p  sốt 400C 30 – 60 p  vã mồ hôi  bình phục

31

• Thuốc tiêm không được chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn

Cơ chế gây sốt

– Do độc tố vi khuẩn Gram (-) tiết ra khi nhiễm vào nước cất pha tiêm

33

• Thuốc tiêm không được chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn

Cơ chế

– CNT ngoạt bị bạch cầu đa nhân trong máu tiêu diệt theo cơ chế thực bào

– CNT nội do cơ thể BN tạo ra kích thích trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi

34

Nguồn gốc

– Chủ yếu do VK Gram (-); một số VSV khác và nấm men

– Là chất tiết do hoạt động sống của VSV hoặc do sp hình thành từ màng TB (màng

TB sau tiệt khuẩn bằng nhiệt)

35

• Thuốc tiêm không được chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn

Nguồn gốc

– Còn được gọi là nôi độc tố vi khuẩn (Endotoxin)

– Natri nucleat, HD mịn calci phosphast, pepton, chất chiết từ cao su lưu hóa có vết Zn2+

36

Kiểm soát chất lượng thuốc tiêm

– Chí nhiệt tố được thử theo pp thí nghiệm trên thỏ

– Giới hạn Endotoxin được thử theo pp limulus

37

• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp

Yêu cầu

– Phù hợp sinh lý cơ thể nhất là HC để dễ dung nạp

– HC hòa tan ổn định trong DM, giữ được hoạt tính

38

• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp

Biện pháp thực hiện

– TT dầu: dầu pha tiêm phải trung tính hóa và khử nước

41

• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp

Biện pháp thực hiện

– TT nước: có 2 cách

Điều chỉnh pH: TT nước có độ ổn định ở khoảng pH rộng, dùng acid lactic,

acid citric, dd HCl 10% hoặc natri hydrocarbonat, dd NaOH 10%

42

Biện pháp thực hiện

– TT nước: có 2 cách

Đệm pH: TT nước có độ ổn định ở khoảng pH hẹp Hệ đệm citrat pH 3 – 6;

natri hydrophosphat – dinatri hydrophosphat pH 5,4 – 8; NaHCO3 –

Na2CO3 pH 9,2 – 10,8

43

• Thuốc tiêm phải có pH phù hợp

Chất giảm đau

– Novocain, alcol benzylic, lidocain…

44

• Thuốc tiêm phải đẳng trương

• Khái niệm

– Đẳng trương (isotonic)

– Nhược trương (hypotonic)

– Ưu trương (hypertonic)

46

• Thuốc tiêm phải đẳng trương

• Khái niệm

– DD đẳng thấm thấu  đẳng trương

– TT chứa HC dạng HD nước, TT DM dầu không gây trương lực thẩm thấu

– TT chứa chất PTL lớn: tạo ASTT không đáng kể

49

• Thuốc tiêm phải đẳng trương

• Ý nghĩa

– Về mặt điều trị: căn cứ vào xét nghiệm nồng độ các chất trong huyết

tương  tính nồng độ thẩm thấu tương ứng

– Về mặt an toàn sử dụng: giảm cảm giác đau nhức, dung nạp dễ dàng

50

Nồng độ đẳng trương

– 235 – 335 mmol/l

– Biểu thị nồng độ đẳng trương: mmol/l, mEq/l và Osmol/l

51

• Thuốc tiêm phải đẳng trương

Nồng độ Osmol

– Số Osmol = số mol/l x số phần tử phân ly

– Số Osmol = mol/l khi chất tan không phân ly: glucose, manitol, glycerin– Số Osmol = mEq khi chất phân ly: NaCl 0,9%, Lactat Ringer, KCl, …

53

• Thuốc tiêm phải đẳng trương

m = số gam chất tan trong 1 lít dung dịch

M = PTL của chất điện giả hòa tan

N= số hóa trị của ion phân ly

Đo áp suất thẩm thấu

– Đo bằng thẩm thấu kế

– Đo bằng máy đo độ hạ băng điểm

– Dùng hồng cầu súc vật

55

• Thuốc tiêm phải đẳng trương

Đẳng trương hóa dung dịch thuốc tiêm

– Pha chế đẳng trương: glucose 5%, NaCl 0,9%, NaHCO3 1,4%

– Liều lượng lớn: pha chế ưu trương  glucose 10 – 30%, NaCl 5 – 10%, NaHCO3 4,2 – 8,2%

56

Đẳng trương hóa dung dịch thuốc tiêm

– Liều lượng nhỏ, dung dịch nhược trương: thêm NaCl, glucose, natri nitrat, natri sulfat,…

– p = 7,4 atm Δt = -0,520C 0,29 mol/l 310 mEq/l 285 mOsmol/l

57

• Thuốc tiêm phải đẳng trương

Tính toán theo độ hạ băng điểm

•  

58

m: chất hòa tan (gam)

M: phân tử gam của chất tan

V: thể tích hòa tan lượng chất m gam (ml)

Tính toán theo độ hạ băng điểm

VD: Tính Δt của dung dịch NaCl 0,9% biết Liso của NaCl = 3,4

59

• Thuốc tiêm phải đẳng trương

Tính toán theo độ hạ băng điểm

•  

60

X%: nồng độ của chất đẳng trương hóa cần thêm vào (g/100 ml dung dịch nhược trương)

ΔtA: độ hạ băng điểm của dung dịch nhược trương

Δt1%: độ hạ băng điểm của chất dùng để đẳng trương ở nồng độ 1%

Tính toán theo độ hạ băng điểm

ΔtA = Δt1 + Δt2 + … + Δtn

61

• Thuốc tiêm phải đẳng trương

Các phương pháp tính toán khác

− Pha loãng bằng dung dịch đệm pH đã được pha sẵn ở nồng độ đẳng

trương

− Tính toán theo trị số Sprowl: là lượng nước ml cần hòa tan 1 gam chất bất

kỳ để được một dung dịch đẳng trương

62

Các phương pháp tính toán khác

− Tính toán theo đương lượng natri clorid:1 gam chất bất kỳ tương ứng với

bao nhiêu gam NaCl trong vai trò tạo dd đẳng trương

− Phương pháp toán đồ, pp đồ thị

63

• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm

Độ trong

– TT dung dịch: trong suốt, không có tạp không tan, đáp ứng quy định giới hạn

kích thước và số lượng tiểu phần không tan

– Soi bằng mắt thường: không thấy hạt bụi ≥ 100 µm Bằng máy: không chứa hạt ≥ 50

µm, giới hạn số lượng tp < 50 µm

64

• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm

Độ trong

– TT bột, khối rắn, xốp khi hòa tan hay phân tán vào DM hay chất dẫn phải đặt đạt được các chỉ tiêu phù hợp với trạng thái của thuốc trước khi tiêm

66

Màu sắc

– Như màu mẫu của HC, không được pha màu vào TT

– Đa số không màu B12 màu hồng, B2 màu vàng, HD và NT trắng đục như sữa

67

• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm

• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm

Khắc phục

– Đối với phòng pha chế: lọc và xử lý sạch bụi và duy trì trạng thái sạch

trong suốt quá trình SX

– Đối với bao bì: chọn vật liệu tốt, máy móc hiện đại, kiểu ống tiêm có cổ

tự bẻ

71

• Độ trong và màu sắc thuốc tiêm

Khắc phục

– Đối với dung dịch TT: lọc bằng thiết bị thích hợp, màng lọc có lỗ xốp ≤

0,5 µm Thu dịch lọc trong bình kín, sạch và đóng trực tiếp vào bao bì đã

xử lý sạch, khô và vô trùng

72

Tỷ trọng của dung dịch tiêm

– Thuốc tiêm gây tê tiêm vào dịch tủy sống, dịch não tủy có tỷ trọng 1,0059

ở 370C

73

• Đặc điểm của HC: quan trọng nhất là tính ổn định

• Đặc điểm của DM

76

• Dung môi thân dầu

• Dung môi thân nước

• Phù hợp

• Không có tác dụng dược lý

Tá dư

ợc

Dung môi

Ba

o bì

77

• Loại nguyên liệu để pha thuốc tiêm

• Đóng gói lượng nhỏ, đủ dùng trong 1 mẻ/ lô SX

• Tinh khiết dược dụng, vô trùng và không có chí nhiệt tố

78

• Do chính nhà bào chế tự SX

 Máy, thiết bị phù hợp để cung ứng DM đạt yêu cầu

79

• Tinh khiết dược dụng, vô trùng và không có chí nhiệt tố

• Phù hợp với HC và dạng BC được lựa chọn

• Không có hoạt tính riêng

81

Các loại nước dùng trong SX

• Nước uống được

• Nước khử khoáng

• Nước thẩm thấu ngược và nước siêu lọc

• Nước cất

82

• Nước để pha thuốc tiêm

• Nước tinh khiết

• Nước vô khuẩn để tiêm

• Nước cất không chứa CO2 hoặc O2

83

Nước uống được

• Rửa dụng cụ, bao bì, làm NL SX các loại nước tinh khiết (nước cất, nước khử khoáng…)

• Là nước sinh hoạt đáp ứng tiêu chuẩn về giới hạn màu, mùi, vị, KL nặng, VSV

84

Nước thiên nhiên

Xử lý cấp I

Tủa tạpKhử sắtClo hóaDiệt VSV

Xử lý cấp II

Khử tạp hữu cơ

Clo hóaFlour hóa

Nước sinh hoạt

• Nước RO: nước đi qua màng bán thấm ngược quy luật thẩm thấu

bằng nén nước

µm

87

Nước cất

• Chưng cất nước sinh hoạt hoặc nước đã tinh khiết (nước mềm, nước khử khoáng…)  nước cất chất lượng cao, kéo dài tuổi thọ thiết bị

88

• Nước cất đạt tiêu chuẩn Dược điển: tinh khiết, tiệt trùng và không chất gây sốt

• Bảo quản trong bình sạch, kín, dùng trong vòng 24 h

89

Nước để pha thuốc tiêm

• Duy trì 80 – 90 0C tránh sự phát triển VSV, ngăn ngừa CNT

• Không chứa CNT hoặc giới hạn Endotoxin ≤ 0,25 E.U/ml

90

• Đạt yêu cầu vô khuẩn với nước pha thuốc tiêm truyền

• Thuốc không chịu nhiệt : PC vô trùng

• Thuốc tiêm V nhỏ : tiệt khuẩn sau đóng chai

91

Ngoài Dược điển: nước tinh khiết

• Điều chế theo pp cất hoặc trao đổi ion

độc tố VK

• Rửa chai lọ, dụng cụ; NL cất nước, PC thuốc dùng ngoài đường tiêm, …

92

• Là ED để pha TT đã được tiệt khuẩn sau đóng gói

• Pha loãng TT đậm đặc, DM hoặc chất dẫn cho thuốc bột pha tiêm, cấp kèm thuốc tiêm dạng bột

93

Ngoài Dược điển: nước cất không chứa CO2 hoặc O2

• Thuốc tiêm chứa HC dễ bị tủa hoặc không bền khi có CO2 hoặc O2

trong nước

94

Ngoài Dược điển: nước cất không chứa CO2 hoặc O2

• Đun sôi ED min 10p, để nguội > 20 0C, tránh nhiễm KK và dùng ngay

• Sục khí trơ nitơ hoặc máy cất nước có khử khí

95

• Một số polyol: glycerin, PG  thuốc tiêm nước hoặc dùng nguyên chất, khi tiêm pha loãng với nước

Có tính phá huyết, gây đau tại vùng tiêm

Alcol benzylic: giảm đau nhức khi tiêm

97

Dầu pha tiêm và một số DM thân dầu (parafin lỏng, etyl oleat, benzyl benzoat)

nhức  ít dùng

98

• Các dầu TV tinh chế: dễ dung nạp, chuyển hóa nhưng độ nhớt cao, dính vỏ ống và bơm tiêm; dễ bị đông đặc khi t thấp, dễ bị oxh, VK nấm mốc

99

• Tác nhân oxy hóa: oxy hòa tan trong DM, oxy trong không khí, gốc tự do trong NL, vết kim loại, pH, nhiệt độ,

• Pha hỗn dịch: chất gây thấm (NaCMC, gelatin, PVP, polysorbat)

• Pha nhũ tương: chất nhũ hóa (lecithin, phospholipid, polysorbat 80, gelatin, metyl cellulose)

• Chất gây tê giảm đau

(Novocain, lidocaine)

• Pha loãng dung môi dầu

(ether, etyl oleat)

• Kéo dài tác dụng (cyclodextrin)

Chất

khác

52

• Ống tiêm, chai, lọ thủy tinh: trung tính

• Nút cao su: độ đàn hồi thích hợp, không bị dẻo dính do nhiệt

• Chất dẻo: không làm ô nhiễm thuốc nhưng đục, dễ hút hơi ẩm và khí

104

– Không mắc bệnh truyền nhiễm

– Kiểm tra sức khỏe định kỳ

– Móng tay, móng chân sạch

• Vệ sinh cá nhân, thay quần áo, trang phục bảo hộ

• Khu vực pha chế vô trùng  thay đồ bảo hộ 2 lần

105

• Môi trường ít hoặc tránh xa nguồn ô nhiễm

• Không quá chật hoặc quá rộng

• Đảm bảo nguyên tắc: LIÊN TỤC – MỘT CHIỀU

– Đường đi thành phẩm và NL khác nhau

– Từ chưa hoàn thiện đến hoàn thiện

106

• Vật liệu xây dựng chịu được độ ẩm, hóa chất, tia bức xạ

• Bề mặt nhẵn, bóng, dễ lau chùi

• Thông gió, điều hòa, ánh sáng thích hợp

• Nhiệt độ 18 – 250C, độ ẩm 35 – 50%

108

• 4 cấp độ sạch (ABCD) với các mức giới hạn tiểu phân và VSV

109

Cấp độ Công việc và thao tác

A Lọc, đóng hàn kín thuốc không tiệt trùng được bằng nhiệt

B Pha thuốc tiêm tiệt trùng được bằng nhiệt độ cao

C Xử lý, rửa ống (chai, lọ)

D Cất nước Sấy, hấp tiệt trùng chai lọ, thành phẩm Kho nguyên liệu

110

Giữ các vật liệu vô khuẩn

Cấp A trong khu vực loại B

Cấp C: nếu dung dịch được lọc vô trùng trong quy trình sản xuất

Điều chế dung dịch

Cấp A trong khu vực loại B

Cấp C: nếu được lọc tiệt khuẩn

Đóng thuốc (thể tích nhỏ hoặc lớn) Cấp A trong khu vực loại B

• Ô nhiễm do:

- Sự tuần hoàn của không khí

- Sư xâm nhập của không khí bên ngoài

- Do hoạt động của con người, quy trình, …

• Chuẩn bị hóa chất

• Chuẩn bị bao bì

• Vệ sinh con người

• Tiệt khuẩn thuốc tiêm

113

• Lau rửa sạch tường, sàn, trần nhà bằng nước

• Lau tiếp bằng dung dịch sát khuẩn Cloramin B hoặc T 2% hoặc dung dịch phenol 0,5%

• Tiệt khuẩn không khí bằng formandehid

114

• Vận hành hệ thống cấp lọc khí

115

• Bao bì thủy tinh:

– Rửa bằng xà phòng

– Rửa sạch xà phòng bằng nước khử khoáng

– Tráng 2 – 3 lần bằng nước cất pha tiêm

– Tiệt khuẩn bằng nhiệt khô ở 1800C trong min 30 phút.

116

– PP hoặc PE tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm

– Polymer khác: tiệt khuẩn bằng khí etylen oxyd

117

• Nút cao su:

– Rửa sạch bằng nước

– Luộc sôi với nước

– Rửa bằng chất tẩy rửa

– Rửa sạch bằng nước

– Tráng lại bằng nước cất pha tiêm

– Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở 1210C trong 30 phút

118

ĐÓNG THUỐC

Kiểm nghiệm thành phẩm

Điều chỉnh, kiểm tra thể tích thuốc

119

CÂN, ĐONG

NPL& DM

Nghiền mịn, Hòa tan, Phân tán, Điều chỉnh pH, V

LỌC CÓ KS ĐỘ MỊN

(ø ~ 15 - 50μm )

ĐÓNG THUỐC

ỐNG, LỌ Khuấy liên tục

Điều chỉnh thể tích

120

Kiểm tra

C%, pH, ɳ, độ mịn <5μm

Kiểm nghiệm thành phẩm

Điều chỉnh, Kiểm tra thể tích

121

122

123

- Màu tự nhiên của HC

- Màu trắng đục (Nhũ tương, Hỗn dịch)

Độ trong:

• Dung dịch: trong suốt, không có tiểu phân lạ

• Nhũ tương: không tách lớp, tiểu phân 1 – 5 µm

• Hỗn dịch: đều, ổn định khi lắc, hạt ~15µm (< 50 µm)

Kiểm tra bằng mắt hoặc máy đo đếm tiểu phân

125

KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG

Máy đo đếm tiểu phân

126

KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG

127

128

129

Chất gây sốt (Chí nhiệt tố= Pyrogen)

130

LAL test (Limulus Amebocyte Lysate)

131