Bài soạn Dược lý thú y

Trong số đó, kháng sinh thuộc nhóm Macrolides là 1 trong những kháng sinh có hiệu quả và sử dụng phổ biến nhất hiện nay... - Kháng sinh Macrolides nhóm 1 kìm khuẩn nhưng cũng có tác dụng

MỤC LỤC

A Đặt vấn đề 2

B Đặc tính chung của nhóm Macrolides 3

C Một số kháng sinh chính trong nhóm 5

1 Erythromycin 5

2 Tylosin 6

3 Spiramycin 9

4 Oleandomycin 11

5 Tilmicosin 12

6 Tulathromycin 12

D Kết luận 13

E Tài liệu tham khảo 14

A ĐẶT VẤN ĐỀ

- Ngày nay, môi trường ngày càng bị ô nhiễm, điều này tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn, virus làm dịch bệnh diễn biến ngày càng phức tạp hơn, nhất là các bệnh về đường hô hấp và sinh sản của gia súc, gia cầm, gây hoang mang cho người chăn nuôi Sự phát triển của ngành dược lý học đã tạo ra nhiều loại thuốc kháng sinh đặc trị các bệnh này Trong số đó, kháng sinh thuộc nhóm

Macrolides là 1 trong những kháng sinh có hiệu quả và sử dụng phổ biến nhất hiện nay

B ĐẶC TÍNH CHUNG CỦA NHÓM MACROLIDES

1 Nguồn gốc

- Nhóm này lúc đầu được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy nấm Streptomyces:

 Erythromycin (Erycin)

 Tylosin (Tylan)

 Spiramycin (Rovamycin)

 Kitamycin (Leucomycin)

- Sau đó nhiều chất khác được tổng hợp bằng phương pháp hóa học như:

 Oleandomycin

 Roxithromycin (Rulid)

 Troleandomycin (T.A.O)

 Josamycin (Josacin)

 Novobiolin

 Tilmicosin

 Tulathromycin…

2 Cơ cấu hóa học và tác dụng.

- Là nhóm kháng sinh có cấu trúc aglycon, cấu tạo bởi những phân tử đường gắn với 1 nhân lacton lớn (nên gọi là Macro), vòng gồm 12-19 Carbon Trong đó loại 14-16 Carbon thường được dùng trong lâm sàng

- Kháng sinh Macrolides nhóm 1 kìm khuẩn nhưng cũng có tác dụng diệt khuẩn với các chủng cầu khuẩn Gram (+) gây viêm nội tâm mạc, nhiễm cầu huyết, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter influenzae và cả vi khuẩn kỵ khí

- Tác dụng hiệu quả đối với các bệnh về đường hô hấp như: viêm phổi, viêm phế quản-phổi, viêm màng phổi…, viêm nhiễm đường tiết niệu, sinh dục…

3 Cơ chế tác động:

- Thuốc ức chế tổng hợp protein bằng cách gắn vào phần 50s ribosome của vi sinh vật,

ức chế men peptidyltransferase, ngăn cản giải mã di truyền, Macrolides cũng kích thích bạch cầu trung tính tăng khả năng thực bào

- Macrolides còn tạo ra “thời kì nghỉ của vi khuẩn” Tức là sau khi tiếp xúc vài giờ với thuốc, Macrolides sẽ tích lũy trong nguyên sinh chất của tế bào vi khuẩn, làm ức chế

và ngăn cản sự phát triển của vi khuẩn, nên mất khả năng gây bệnh, dễ bị thực bào bởi khả năng phòng vệ của vật chủ

- Macrolides là kháng sinh kìm khuẩn, nhưng ở nồng độ cao ở một số mô chuyển thành sát khuẩn

- Kháng sinh nhóm này có độc tính thấp nhất

4 Dược động học

- Erythromycin base bị hủy bởi acid dạ dày, các Macrolides mới thường hấp thu tốt hơn

và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn trong dạ dày

- Tỷ lệ kết hợp với protein huyết tương khoảng 70%

- Phân bố vào dịch nội bào, khuếch tán vòa tất cả mô nhất là phổi, màng phổi, xương, gan, mật, tuyến sữa, nhau thai, trừ dịch nào tủy

- Chuyển hóa chủ yếu ở gan dưới dạng demethyl hóa và mất tác dụng

- Bài thải chủ yếu qua mật (60%), phần nhỏ qua đường tiểu, nồng độ thuốc bài thải qua sữa rất cao nhất là khi nhũ tuyến bị viêm

5 Sự kháng thuốc:

 Kháng tự nhiên: gồm phần lớn các vi khuẩn Gram (-) hiếu khí do thẩm thấu kém của màng tế bào

 Kháng thu được:

 Do thay đổi sinh hóa ở tiểu phần 50s Bản chất của thể kháng này là do đột biến gen có cấu trúc tương ứng với 1 hay nhiều protein của 50s, từ đó khuẩn đột biến trở nên kháng với Macrolides, các thuốc kháng sinh có cùng cơ chế

 Kháng mắc phải có nguồn gốc ngoài thể nhiễm sắc là phổ biến, gồm tụ cầu, liên cầu nhóm D, Clostridium ferfringens Cơ chế kháng ở đây là methylase có từ trước hay được cảm ứng bởi Macrolides làm xúc tác cho phản ứng dimethyl-hóa của Adenin (ở đoạn 23s của tiểu phần 50s), làm cho ribosom giảm áp lực với Macrolides

6 Tương tác thuốc

- Macrolides có tác dụng hiệp đồng với nhóm cyclines ( tylosin + oxytetracycline), sulfonamide (tylosin + sulfonamide), cũng được sử dụng phối hợp với rifamycin, aminoglycosides hoặc penilcillins để tăng hiệu quả điều trị

- Giữa các Macrolides và đồng loại, và với chloramphenicol có tác dụng đối kháng ( có thể do sự tương tranh điểm gắn trên ribosome)

- Ngoài ra, do ức chế sự chuyển hóa gan, ruột, giảm thải trừ nên làm tăng nồng độ

trong huyết tương các thuốc: caffein, theophyllin, digoxin, corticosteroids, warfarin, billirubin

Tên

Vi thuốc

Khuẩn Erythromycin Tylosin Licomycin Spiramycin Oleandomycin

Gram

(+)

Corynebacteriu

m pyogen

Gram

(-)

-Seudomonas

aerugenosa

-Treponema

hyeysenteriae

Hoạt phổ kháng sinh của một vài loại kháng sinh với một số vi khuẩn

C MỘT SỐ KHÁNG SINH CHÍNH TRONG NHÓM MACROLIDES

I ERYTHROMYCIN

1 Nguồn gốc:

- Erythromycin là kháng sinh được chiết xuất từ một

loài nấm trong đất ở Philippin tên là Streptomyces

erythreus

- Erythromycin có nhiều tên thương phẩm như:

Erythrocin, Kiromycin, Erycin, Gallimycin,

Propiocin, Plotycin…

2 Tính chất:

- Erythromycin gồm 3 loại: A,B,C trong đó nhóm A

có hoạt tính mạnh nhất

- Thuốc ở dạng tinh thể bột màu trắng hay vàng ngà,

không mùi, vị đắng, ít tan trong nước

- Thuốc rất bền vững ở nhiệt độ thường, bị phá hủy khi đun sôi và trong môi trường acid dưới pH4 Bảo quản thuốc ở tủ lạnh, dung dịch thuốc có tác dụng trong 8 tuần

- Dễ bị dịch vị trung hòa nên phải dùng ở dạng viên bọc chống acid hoặc dùng ở dạng ester hay muối:

+ Ester: propionat, estolat, ethylsuccinat…

+ Muối: stearat, lactobionat, glucoheptonat, estolat…

- Erythromycin dạng bazơ bị hủy ở dạ dày, nếu thiếu dịch vị hay dùng chung hydroxit nhôm (Al(OH)3) thì thuốc dễ hấp thu hơn

+ Dạng estolat hấp thu tốt nhất, không bị hủy ở pH dạ dày, vị dễ uống, không bị ảnh hưởng của trạng thái đói no

+ Khi tiêm tĩnh mạch dùng: glucoheptonat, lactobionat

+ Tiêm bắp dùng: ethylsuccinat

- Thuốc tương kỵ với acid boric, phenol, oxyt vàng thủy ngân

3 Hoạt phổ kháng sinh:

- Có tác dụng tốt với Vi khuẩn G+: tụ cầu khuẩn, liên cầu khuẩn, trực khuẩn nhiệt thán, Actinomyces yếm khí, Cl.teani, nhất là các Vi khuẩn đã kháng lại với Pennicillin Với

vi khuẩn G- cũng có tác dụng như: Pasteurella, Brucella, Salmonella, E.coli, Leptospilosus

- Thuốc không có tác dụng với Virus, nấm mốc, nấm men

- Đã có 50% số chủng Staphylococcus nhóm A kháng lại thuốc Có kháng chéo giữa các macrolid với lincosamid nhưng không kháng chéo với kháng sinh khác

4 Công dụng: được dùng trong các bệnh:

- Các bệnh đường hô hấp của động vật có vú: viêm phổi, viêm phế quản, viêm màng phổi…

- Các bệnh đường tiết niệu sinh dục của động vật có vú: viêm âm đạo, viêm tử cung, viêm niệu đạo…

- Bệnh nhiệt thán các loài gia súc

- Bệnh lưu sản do Brucella

- Bệnh do Trichomonas: viêm âm đạo, viêm tử cung do roi trùng

- Bệnh do tụ cầu khuẩn và liên cầu khuẩn

- Bệnh hô hấp mãn tính ở gà (CRD)

- Bệnh do Actinomyces và Welchia perfringens

5 Hấp thu và bài thải:

- Uống: sau 2-6h đạt nồng độ cao trong máu Thức ăn ở đường tiêu hóa cản trở sự hấp thu thuốc

- Tiêm: thuốc hấp thu toàn bộ, dễ thấm vào tổ chức, 90% gắn vào Protein huyết tương

- Thuốc không thấm qua màng não nhưng với màng nhau, màng phổi, phúc mạc thuốc ngấm qua dễ dàng Thuốc thấm được vào ổ mủ, dịch màng phổi, dịch cổ chướng

- Thuốc được thải chủ yếu qua thận dưới dạng chuyển hóa Thuốc có nồng độ cao trong nước tiểu Thuốc có t1/2 sẽ tăng lên khi bị viêm thận hay vô niệu Ngoài ra, thuốc còn thải qua mật và phân

6 Liều lượng: thuốc dùng uống , tiêm bắp thịt, tiêm tĩnh mạch, bôi ngoài da

1) Cho uống hay cho ăn:

Liều chung : 20-30 mg/kg thể trọng/ngày.(chia làm 4 lần uống)

 Đối với gia cầm: Cho uống nước co pha thuốc với liều từ 22,7-75 g/100 lít

 Đối với lợn: tiêm liều 20-30 mg/kg TT/ngày hoặc trộn vào thức ăn với liều 100-300 ppm/kg

2) Tiêm bắp thịt:

 Với dd ethylsuccinat chứa 50mg Erythromycin: 1-1,5mg/kg TT trong 2-8h Trường hợp nặng, tiêm 3mg/kg TT trong 6h

 Với dd Erythromycin – kiềm pha trong propylen glycol chứa 50 hay 100mg thuốc trong 1ml: tiêm 4-10mg/kg TT/ngày

 Với gia cầm: tiêm 5-25mg tùy thể trọng

 Với thỏ: tiêm 25-40mg/kg TT

 Sau khi ngừng tiêm, cần tiếp tục cho uống thuốc

3) Thuốc mỡ: dùng thuốc mỡ 1-2% đẻ bôi ngoài da.

- 10mg/kg trong các bệnh mãn tính

- Trị bệnh đường tiêu hóa: 20-50mg/kg

- Trị viêm vú: tiêm 300mg/bầu vú

 Tương tác thuốc:

o Không được uống cùng các thuốc giảm nhu động ruột

o Không được trộn lẫn Erythromycin vào dịch truyền Nhiễm kiềm làm tăng tác dụng của Erythromycin

 Chú ý:

o Có thể phối hợp Erythromycin với Chloraphanicol trong điều trị, nhất là đối gia cầm

o Thịt gia súc đã cho dùng thuốc không nên phân phối cho người tiêu dùng trong 48h, sữa – trong 72h và trứng gia cầm – không dùng để ấp

o Phản chỉ định ở loài ngựa

o Chỉ dùng để tiêm cho loài thỏ, không dùng để cho uống vì kém dung nạp

II TYLOSIN (Tylan)

Tylosin được chiết xuất từ nấm

streptomyces faradiac Tylosin là kháng

sinh nhóm Macrolides được dùng nhiều

trong thú y

1 Tính chất

Tylosin được dùng dưới dạng muối kiềm, muối Natri hay photphat.

- Tylosin kiềm là thuốc có dạng kết tinh màu trắng ít tan trong nước ở pH = 5,5 – 7,5

- Tylosin tartrate tan nhiều trong nước ở 250C (600 mg/ml)

- Độc tính thấp đối với gia súc

- Tylosin kiềm hấp thu nhanh chóng vào cơ thể, sau khi tiêm bắp 1 – 2 giờ, nồng độ thuốc trong huyết thanh đạt cao nhất và có thể duy trì trong 1 giờ

- Riêng Tylosin tartrat sau khi tiêm dưới da đạt nồng độ cao trong huyết thanh sau 30 phút và duy trì khoảng 6 giờ Nếu cho uống thì sau 2-4 giờ đạt nồng độ cao nhất trong huyết thanh và duy trì được trong vòng 8-24 giờ

- Tylosin baì tiết chủ yếu qua thận, một ít qua mật, phần lớn bài tiết hết sau 8-24 giờ

2 Tác dụng

Tylosin có tác dụng diệt khuẩn gram (+), và môt số vi khuẩn Gram (-), không có tác dụng với vi khuẩn đường ruột, hoạt tính kháng khuẩn giống erythromycin nhưng kém hơn,

ngoại trừ đối với Treponema hyodysenteriae Đặc biệt hiệu lực mạnh với Mycoplasma và Chlamydia.

Chỉ định: được dùng trong thú y để chữa các bệnh sau:

- Các bệnh do phẩy khuẩn, E.coli, trực khuẩn gây loét da thịt, hoaị tử, các bệnh do Corynebacterium và do Actinobacilic.

Đặc biệt chỉ định trong các bệnh:

- Bệnh hô hấp mãn tính, truyền nhiễm của lợn (suyễn heo)

- Bệnh hô hấp mạn tính ở gà (CRD)

- Bệnh viêm xoang gà tây

- Bệnh cạn sữa truyền nhiễm ở dê, cừu

- Các bệnh nhiễm khuẩn nặng đường hô hấp của dê, cừu, bê, nghe và loài ăn thịt

- Bệnh viêm ruột, xuất huyết ở ruột (hồng lỵ)

- Bệnh viêm vú do vi khuẩn gram (+) và do Mycoplasma

- Viêm tổ chức liên kết, viêm tai ngoài của chó, mèo

- Bệnh thối móng gia súc

- Bệnh vàng da do xoắn trùng Leptospira của lợn

3 Liều lượng.

- Liều tiêm bắp thịt: Tylosin kiềm

 Trâu, bị, ngựa: 10 – 15 mg/kg thể trọng, chia làm 2 – 3 lần/ngày

 Dê, cừu, lợn: 20 – 30 mg/kg thể trọng, chia làm 2 – 3 lần/ngày

 Thỏ: 50 – 100 mg/kg thể trọng/ngày

Gà: 25mg/kg thể trọng/ngày, tiêm dưới da

- Liều cho uống hoặc ăn:

 Lợn: trộn thức ăn tinh với tỷ lệ: 40 – 100ppm (4 – 10 g/tấn thức ăn)

 Gia cầm: pha 0,5 g/lít nước nóng, uống liên tục trong 3 ngày, trộn thức ăn với tỷ

lệ 40 – 100 ppm (4 – 10g/tấn thức ăn)

- Bơm vào xoang gà Tây

0,25 – 12,5 mg (bơm 1 lần)

- Bổ sung vào thức ăn để phịng bệnh

 Lợn con: 10 – 40 ppm (4 – 10 g/tấn thức ăn)

Lợn 4 – 6 tháng tuổi 10 – 20 ppm (10 – 20 g/tấn)

Chú ý:

- Vị trí tiêm thuốc cĩ thể cịn phản ứng cục bộ, sưng đỏ hoại tử nên chia nhiều vị trí

để tiêm

- Pha lỗng trước khi tiêm, khơng trộn với các thuốc khác dễ gây kết tủa

- Khơng nên dùng để tiêm cho gia cầm khác trừ gà

- Dùng tylosin tartrat cho gà và tiêm dưới da Dùng Tylosin tiêm cho gia súc cĩ vú và tiêm bắp Tylosin photphat thường dùng trộn thức ăn cho gia súc, ở lợn và gà cĩ thể cĩ phản ứng nhẹ sau khi tiêm vài giờ, lợn gây ban đỏ, ngứa, thủy thủng, ở niêm mạc trực tràng cĩ thể dẫn đến lịi dom

Gà: cĩ thể mệt lã, buồn ngủ, rối loạn phức hợp động tác…

III. SPIRAMYCIN

1 Nguồn gốc

- Spiramycin hay còn gọi là Rivamycin, là

kháng sinh được chiết xuất từ môi trường

nuôi cấy nấm Streptomyces ambofacient.

2 Tính chất

- Bột màu trắng hay hơi vàng, vị đắng, mùi

nhẹ, không hút ẩm, tan ít trong nước

(1/1000), rất tan trong rượu, ether, aceton, benzen

- Spiramycin dung nạp tốt ở đường tiêu hóa Bài tiết khá mạnh nhưng có khả năng

cố định lâu trên tỏ chức, trên vi khuẩn nhờ đó tồn tại lâu trong cơ thể

3 Dược động học

- Hấp thu: Thuốc hấp thu nhanh (thời gian bán hấp thu: 20 phút), nhưng không hoàn

toàn, sự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn

- Phân bố: Sau khi uống 6 triệu đơn vị, nồng độ huyết thanh tối đa đạt 3,3mcg/ml,

thời gian bán hủy 8 giờ Khuếch tán cực tốt vào nước bọt và mô: Phổi: 20-60mcg/g; Amygdale: 20-80mcg/g; Xoang bị nhiễm trùng: 75-110mcg/g; Xương: 5-100mcg/g 10 ngày sau khi ngưng điều trị, vẫn còn 5-7mcg/g hoạt chất trong lá lách, gan, thận Spiramycin không qua dịch não tủy, qua sữa mẹ Ít liên kết với protein huyết tương (khoảng 10%) Macrolides xuyên vào và tập trung trong thực bào (bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào phế nang)

Ở người, đạt nồng độ cao trong thực bào Ðặc tính này giải thích hoạt tính của các macrolides đối với các vi khuẩn nội bào

- Chuyển hóa: Chuyển hóa chậm tại gan Các chất chuyển hóa hoạt tính vẫn chưa biết

rõ

- Thải trừ: 10% liều uống được thải trừ qua nước tiểu, thải trừ rất nhiều qua mật; nồng

độ trong mật 15-40 lần cao hơn nồng độ huyết thanh Một lượng khá lớn được tìm thấy trong phân

4 Phổ kháng khuẩn

- Spiramycine có phổ kháng khuẩn rộng hơn và hiệu lực mạnh hơn erythromycin Cũng

có tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn Gram (+), không có tác dụng đối với vi khuẩn dường ruột Gram (-)

 Vi khuẩn thường nhạy cảm (MIC ≤ 1mcg/ml): hơn 90% chủng nhạy cảm Streptococcus, Staphylococcus nhạy cảm với mecticilline, Rhodococcus equi, Branhamella

catarrhalis, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni,

Corynebacterium diphteriae, Moraxella, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella,

Chlamydia trachomatis, Treponema palidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira,

Propionibacterium acnes, Actinomyces, Eubacterium, Porphyromonas, Mobiluncus, Mycoplasma hominis

 Vi khuẩn nhạy cảm trung bình: kháng sinh có hoạt tính trung bình in vitro, hiệu quả lâm sàng tốt có thể được ghi nhận nếu nồng độ kháng sinh tại ổ nhiễm cao hơn MIC:

Neisseria gonorrhoeae, Vibrio, Ureaplasma, Legionella pneumophila

 Vi khuẩn không thường xuyên nhạy cảm: độ nhạy cảm của vi khuẩn không thể xác định

nếu không thực hiện kháng sinh đồ: Streptococcus pneumoniae, Enterococcus,

Campylobacter coli, Peptostreptococcus, Clostridium perfringens

- Vi khuẩn đề kháng (MIC > 4mcg/ml): hơn 50% chủng đề kháng Staphylococcus kháng meticillin, Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter, Nocardia,

Fusobacterium, Bacteroides fragilis, Haemophilus influenzae và para-influenzae.

- Một số vi khuẩn có sự đề kháng với spiramycin, trong đó có cả sự kháng chéo giữa spiramycin, erythromycin và oleandomycin Tuy nhiên, các chủng kháng erythromycin đôi lúc vẫn còn nhạy cảm với spiramycin

5 Chỉ định

 Các bệnh do vi khuẩn Gram (+) (tụ cầu, liên cầu khuẩn, phẩy khuẩn, trực khuẩn nhiệt

thán, Clostridium, trực khuẩn đóng dấu, Listeria, Corynebacterium), các Mycoplasma, Toxoplasma, Rickettsia, có hoạt tính đến mức độ nào đó đối với cầu trùng…

- Các bệnh viêm vú, bệnh đường hô hấp, bệnh viêm tử cung, khớp ở loài nhai lại

- Bệnh viêm dạ dày-ruột do Gram (-), phẩy khuẩn Coli (Vibrio Coli), lợn

- Bệnh suyễn lợn, đóng dấu, viêm khớp, bệnh do liên cầu khuẩn, viêm vú…

- Bệnh CRD ở gia cầm, viêm xoang gà tây, bệnh khớp, viêm bao hoạt dịch,

- Bệnh sỗ mũi ở thỏ, cầu trùng ở nhím…

6 Chống chỉ định

 Dị ứng với spiramycine hoặc Erythromycin

7 Tác dụng phụ

Hiếm (1/100): buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, biểu hiện dị ứng ngoài da

8 Liều lượng :

 Tiêm: (tiêm bắp dung dịch 5%)

- Trâu, bò: 0,01g/kgP/ngày

- Bê, nghé: 0,025g/kgP/ngày

- Các loài có vú khác: 0,025g/kgP/ngày

- Lợn: 0,02-0,04g/kgP/ngày

- Gia cầm: 0,025-0,05g/kgP/ngày (tiêm một lần)

 Uống:

- Lợn: 0,025g/kgP/ngày (trộn với thức ăn hoặc nước uống)

- Chó, mèo: 0,05-0,1g/kgP/ngày (chia làm 2-3 lần uống)

- Nhím: 0,025 g/kgP

- Gia cầm: 0,02-0,04g/lít nước uống hay 200-400ppm trong thức ăn trộn thuốc (phòng và chữa bệnh)

- Thỏ: 0,05-0,1 g/kgP/ngày

 Bơm vào xoang gà Tây: 0,005-0,01g/ngày

 Bơm vào vú:

- Trâu, bò: 2,5g

- Dê, cừu: 1g (dung dịch 5%)