Dấu ấn sinh học galectin 3 trong suy tim cấp

Trong những dấu ấn đó, dấuấn sinh học galectin-3 phản ánh quá trình xơ hóa tim cũng như quá trình viêm đangđược quan tâm và chứng minh là có giá trị trong tiên lượng và phân tầng nguy cơ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

--ĐẶNG QUANG TOÀN

DẤU ẤN SINH HỌC GALECTIN-3

TRONG SUY TIM CẤP

Chuyên ngành: NỘI KHOA

Mã số: NT 62 72 20 50

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS BS TẠ THỊ THANH HƯƠNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – Năm 2018

LỜI CẢM ƠN

Đây là lần đầu tiên tôi thực hiện một đề tài nghiên cứu khoa học Tuy còn nhiều

bỡ ngỡ và khó khăn lúc ban đầu, tôi đã hoàn thành luận văn mà đối với tôi có ý nghĩarất sâu sắc Trải qua quá trình đó là sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể Tôi xingửi lời cám ơn đến:

Cô Tạ Thị Thanh Hương là người thầy hướng dẫn tỉ mỉ, tận tâm với học trò Đốivới em được cô hướng dẫn là sự may mắn Thật trùng hợp khi cô cũng chính là ngườisửa cho em bệnh án nội khoa đầu tiên lúc em còn là sinh viên Y3 và giờ cô là ngườihướng dẫn luận văn đầu tiên của em

Cô Châu Ngọc Hoa là người đã gợi ý đề tài cho em cũng như nhóm Nội trú Cô

đã luôn là một người thầy lớn giúp đỡ che chở cho các học sinh của mình

Thầy Hoàng Văn Sỹ đã giúp đỡ chúng em trong quá trình lấy mẫu tại khoa NộiTim Mạch bệnh viện Chợ Rẫy Thầy đã giúp đỡ giải quyết những thủ tục và tạo điềukiện cho chúng em hoàn thành tốt nhất công việc nghiên cứu tại khoa

Anh Trần Thành Vinh, trưởng khoa Sinh Hóa bệnh viện Chợ Rẫy đã hỗ trợ emrất nhiều trong việc liên hệ với công ty phân phối của Abbott tại Việt Nam cũng nhưmọi quy trình về lưu trữ mẫu, xét nghiệm galectin-3

Anh Nguyễn Minh Tâm, kỹ thuật viên khoa Sinh Hóa bệnh viện Chợ Rẫy làngười đã trực tiếp lưu trữ, chạy mẫu cho em Anh đã hướng dẫn cho em các kiến thức

về xét nghiệm Em thấy mình may mắn khi được anh giúp đỡ, anh là một người làmviệc rất chuyên nghiệp và rất giỏi về chuyên môn

Chị Võ Thị Thúy Diễm, anh Trần Đại Cường, em Phạm Hoài Phương, em MaiThanh Hải, bạn Nguyễn Hồng Thoại, bạn Cao Ngọc Mai Hân, tập thể bác sĩ và điềudưỡng khoa Nội Tim Mạch bệnh viện Chợ Rẫy giúp đỡ tôi trong quá trình lấy mẫu.Mong chúc mọi người nhiều sức khỏe và niềm vui Những tình cảm và biết ơntrên xin được khắc sâu trong lòng

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu, kết quả được trình bày trong luận văn là trung thực và chưa từngđược công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2018

Tác giả

Đặng Quang Toàn

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Suy tim cấp 4

1.2 Dấu ấn sinh học galectin-3 trong suy tim 17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.3 Phương pháp tiến hành 29

2.4 Lưu đồ nghiên cứu 30

2.5 Các định nghĩa dùng trong nghiên cứu 30

2.6 Thu thập và xử lý số liệu 33

2.7 Y đức của đề tài 35

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Đặc điểm đối tượng 36

3.2 Mối liên quan giữa nồng độ galectin-3 huyết tương và một số yếu tố ở bệnh nhân suy tim cấp 51

3.3 Vai trò của galectin-3 trong tiên lượng ngắn hạn suy tim cấp 57

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 69

4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 69

4.2 Mối liên quan giữa nồng độ galectin-3 huyết tương với một số yếu tố ở bệnh nhân suy tim cấp 79

4.3 Vai trò của galectin-3 trong tiên lượng ngắn hạn suy tim cấp 84

KẾT LUẬN 93

HẠN CHẾ 95

KIẾN NGHỊ 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1: Mẫu thu thập số liệu

Phụ lục 2: Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận nghiên cứu Phụ lục 3: Lấy mẫu và xét nghiệm galectin-3

Phụ lục 4: Các xét nghiệm dùng trong nghiên cứu

Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân

Phụ lục 6: Giấy xác nhận đã bổ sung, sửa chữa luận văn theo ý kiến của Hội đồng chấm luận văn bác sĩ nội trú

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

TIẾNG VIỆT

Failure Nation Registry

Sổ bộ quốc gia suy timmất bù cấp

ALARM-HF Acute Heart Failure Global Survey

of Standard Treatment

Khảo sát toàn cầu vềđiều trị tiêu chuẩn suytim cấp

ANP Atrial Natriuretic Peptide Peptide bài niệu nhĩ

cong

BACH Biomakers in Acute Heart Failure Dấu ấn sinh học trong

BNP B-type natriuretic peptide Peptide bài niệu týp B

CKD-EPI Chronic Kidney Disease

Epidemiology Collaboration

Hợp tác dịch tễ học bệnhthận mạn

COACH Coordinating study evaluating

outcomes of Advising andCounseling in Heart failure

Nghiên cứu phối hợpđánh giá kết quả củakhuyến cáo và tư vấntrong suy tim

CORONA Controlled Rosuvastatin

Multinational Trial in HeartFailure

Thử nghiệm đa quốc gia

về Rosuvastatin có kiểmsoát trong suy tim

CRD Carbohydrate regconition domain Domain nhận dạng

carbohydrate

EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid

eGFR estimated Glomerular Filtration

Rate

Độ lọc cầu thận ướcđoán

EHFS EuroHeart Failure Survey Khảo sát suy tim tại

Châu Âu

Assay

Xét nghiệm hấp thụ miễndịch liên kết với enzymeESC European Society of Cardiology Hội Tim Châu Âu

ESC-HF EUROobservation Research

Programme: The heart failure

Chương trình nghiên cứuquan sát suy tim châu ÂuFDA Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm

và dược phẩm Hoa KỳGALA GALectin-3 in Acute heart failure Galectin-3 trong suy tim

cấpGDF15 Growth differentiation factor 15 Yếu tố biệt hóa tăng

trưởng 15GSTP1 Glutathione S-transferase pi 1

H-FABP Heart-type fatty acid binding

LDL-C Low Density Lipoprotein

MR-proADM Mid-regional pro-adrenomedullin

MR-proANP Mid-regional pro-atrial natriuretic

peptide

NGAL Neutrophil gelatinase-associated

lipocalinNT-proBNP N-terminal pro B-type natriuretic

peptide

OPTIMIZE-HF Organized Program to Initiate

Lifesaving Treatment inHospitalized Patients with HeartFailure

Chương trình tổ chức đểkhởi đầu điều trị cứusống bệnh nhân nhậpviện có suy tim

PREVEND Prevention of REnal and Vascular

ENd-stage Disease

Ngăn ngừa bệnh thận vàmạch máu giai đoạn cuối

Investigation of Dyspnea in theEmergency Department

Nghiên cứu NT-proBNPtrong khó thở tại khoacấp cứu

PROTECT ProBNP Outpatient Tailored

Chronic Heart Failure Therapy

NT-ProBNP trong điềutrị bệnh nhân suy timmạn ngoại trú

RAAS Renin Angiotensin Aldosterone

System

Hệ renin angiotensinaldosterone

RELAX-AHF Serelaxin, recombinant human

relaxin-2, for treatment of acuteheart failure

Serelaxin, relaxin-2người tái tổ hợp trongđiều trị suy tim cấp

đương

ROC Receiver operating characteristic Đặc trưng hoạt động của

bộ thu nhận

S100-B S100 calcium-binding protein B

sST2 soluble Suppression of

Tumorigenicity 2

Chất ức chế sinh khối u 2hòa tan

TRIUMPH Translational Initiative on Unique

and Novel Strategies forManagement of Patients withHeart Failure

Khởi đầu chuyển giaochiến lược độc nhất vàmới trong điều trị bệnhnhân suy tim

Val-HeFT Valsartan Heart Failure Trial Thử nghiệm Valsartan

trong suy timVEGFR-1 Vascular endothelial growth factor

receptor 1

Thụ thể yếu tố tăngtrưởng nội mạc mạchmáu 1

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các phương pháp thực hiện xét nghiệm galectin-3 20

Bảng 3.2: Đặc điểm tiền căn nhóm chứng 36

Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng nhóm chứng 37

Bảng 3.4: Đặc điểm xét nghiệm nhóm chứng 38

Bảng 3.5: Đặc điểm siêu âm tim nhóm chứng 39

Bảng 3.6: Đặc điểm tiền căn nhóm bệnh 40

Bảng 3.7: Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh 41

Bảng 3.8: Đặc điểm xét nghiệm nhóm bệnh 42

Bảng 3.9: Đặc điểm siêu âm tim nhóm bệnh 44

Bảng 3.10: Đặc điểm điều trị nhóm bệnh 45

Bảng 3.11: Đặc điểm dân số học và tiền căn giữa nhóm bệnh và nhóm chứng 47

Bảng 3.12: Đặc điểm lâm sàng giữa nhóm bệnh và nhóm chứng 47

Bảng 3.13: Đặc điểm cận lâm sàng giữa nhóm bệnh và nhóm chứng 48

Bảng 3.14: Đặc điểm dân số học và tiền căn giữa nhóm tử vong và không tử vong 57 Bảng 3.15: Đặc điểm lâm sàng giữa nhóm tử vong và không tử vong 58

Bảng 3.16: Đặc điểm xét nghiệm giữa nhóm tử vong và không tử vong 59

Bảng 3.17: Đặc điểm siêu âm tim giữa nhóm tử vong và không tử vong 60

Bảng 3.18: Đặc điểm điều trị giữa nhóm tử vong và không tử vong 61

Bảng 3.19: Điểm cắt galectin-3 trong tiên lượng ngắn hạn suy tim cấp 63

Bảng 3.20: Mô hình hồi quy logistic của galectin-3 trong theo dõi tử vong 30 ngày 64

Bảng 3.21: Diện tích dưới đường cong ROC của galectin-3+BNP trong tiên lượng tử vong 30 ngày 65

Bảng 3.22: Diện tích dưới đường cong ROC của galectin-3+tuổi+thở máy trong tiên lượng tử vong 30 ngày 67

Bảng 3.23: Phân nhóm nguy cơ bệnh nhân 67

Bảng 3.24: Nguy cơ tử vong của các phân nhóm nguy cơ 68

Bảng 4.25: Tuổi trung bình suy tim cấp trong các nghiên cứu 69

Bảng 4.26: Phân bố giới tính trong các nghiên cứu 70

Bảng 4.27: Sinh hiệu lúc nhập viện bệnh nhân suy tim cấp 72

Bảng 4.28: Nồng độ galectin-3 huyết tương ở bệnh nhân suy tim cấp trong các nghiên cứu 78

Bảng 4.29: Diện tích dưới đường cong ROC của galectin-3 trong tiên lượng tử vong ngắn hạn 90

Bảng 4.30: Điểm cắt galectin-3 trong tiên lượng tử vong ngắn hạn 91

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ giới nhóm chứng 36

Biểu đồ 3.2: Tần số phân phối nhóm chứng theo nồng độ galectin-3 huyết tương 39

Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ giới nhóm suy tim cấp 40

Biểu đồ 3.4: Tần số phân phối nhóm bệnh theo nồng độ galectin-3 huyết tương 44

Biểu đồ 3.5: Tần suất tử vong 30 ngày 46

Biểu đồ 3.6: Nồng độ galectin-3 giữa nhóm bệnh và nhóm chứng 50

Biểu đồ 3.7: Nồng độ galectin-3 theo nhóm tuổi 51

Biểu đồ 3.8: Đồ thị phân tán giữa nồng độ galectin-3 và tuổi 52

Biểu đồ 3.9: Nồng độ galectin-3 theo giới tính 53

Biểu đồ 3.10: Nồng độ galectin-3 theo phân nhóm eGFR 54

Biểu đồ 3.11: Đồ thị phân tán giữa nồng độ galectin-3 và eGFR 55

Biểu đồ 3.12: Đồ thị phân tán giữa nồng độ galectin-3 và BNP 56

Biểu đồ 3.13: Nồng độ galectin-3 giữa nhóm tử vong và không tử vong 62

Biểu đồ 3.14: Đường cong ROC của galectin-3 trong tiên lượng tử vong 30 ngày 63 Biểu đồ 3.15: Đường cong ROC của galectin-3+BNP trong tiên lượng tử vong 30 ngày 65

Biểu đồ 3.16: Đường cong ROC của galectin 3+tuổi+thở máy trong tiên lượng tử vong 30 ngày 66

Biểu đồ 4.17: Tương quan giữa nồng độ galectin-3 và tuổi 80

Biểu đồ 4.18: Liên quan giữa nồng độ galectin-3 và eGFR 81

Biểu đồ 4.19: Tương quan giữa nồng độ galectin-3 và eGFR 81

Biểu đồ 4.20: Tương quan giữa nồng độ galectin-3 và peptide natri bài niệu 83

Biểu đồ 4.21: Nồng độ galectin-3 ở nhóm tử vong và nhóm không tử vong qua các nghiên cứu 85

Biểu đồ 4.22: Diện tích dưới đường cong ROC của galectin-3 trong tiên lượng tửvong 87Biểu đồ 4.23: AUC của galactin-3 tại nhiều thời điểm lấy mẫu trong tiên lượng suytim cấp 89

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Phân nhóm bệnh nhân suy tim cấp dựa vào sung huyết, tưới máu 9Hình 1.2: Dấu ấn sinh học và các cơ quan tiết đặc hiệu 11Hình 1.3: Các dạng cấu trúc của galectin 18

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Lưu đồ tiếp cận chẩn đoán suy tim cấp theo khuyến cáo ESC 2012 10

Sơ đồ 1.2: Yêu cầu của một dấu ấn sinh học theo thời gian 12

Sơ đồ 1.3: Khuyến cáo của ACC/AHA 2017 về các dấu ấn sinh học trong suy tim 26

Sơ đồ 2.4: Lưu đồ nghiên cứu 30

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy tim cấp là sự tiến triển hay thay đổi nhanh chóng triệu chứng cơ năng vàthực thể của suy tim khiến bệnh nhân phải nhập viện và cần điều trị kịp thời Suy timcấp là một trong những nguyên nhân nhập viện hàng đầu của người lớn tuổi ở cácnước phương Tây, và dù đã có những tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ tử vong và bệnh tậtvẫn còn khá cao Do đó, suy tim cấp là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng,một gánh nặng kinh tế to lớn và là một thách thức cho các nghiên cứu về tim mạchhiện thời

Trong hầu hết các nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy tỷ lệ tử vong nội viện vàsau xuất viện của suy tim cấp vẫn còn cao và dường như không cải thiện đáng kểtrong những thập kỉ qua Cứ 5 bệnh nhân sẽ có 1 người tử vong tại thời điểm 1 năm[9], [10], [84] Một chi phí khổng lồ phát sinh khi điều trị những bệnh nhân suy timvào đợt cấp và có chiều hướng gia tăng trong những năm gần đây [170] Do đó, việctìm ra phương pháp tốt hơn giúp chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị bệnh nhânsuy tim cấp là cần thiết

Có thể nói trong những năm gần đây, việc quản lý bệnh nhân suy tim cấp đãthay hình đổi dạng do sự ra đời và hiểu biết về những dấu ấn sinh học mới Dấu ấnsinh học tiêu chuẩn vàng hiện thời là BNP và NT-proBNP, có vai trò quan trọng trongchẩn đoán, tiên lượng, cũng như theo dõi điều trị bệnh nhân suy tim cấp Điều này cóthể thấy rõ trong các hướng dẫn của Hội Tim Châu Âu hay Trường môn Tim và HộiTim Hoa Kỳ [165], [178] Tuy nhiên các peptide bài niệu cũng không phải là nhữngdấu ấn hoàn hảo nhất Chúng có thể thay đổi giá trị trong những trường hợp khácnhau tùy thuộc vào chức năng thận, tình trạng béo phì của bệnh nhân, … và qua cácnghiên cứu cho thấy bản thân peptide bài niệu không đủ giúp phân tầng nguy cơ mộtcách chính xác nhất trong thời đại cần thiết phải cá thể hóa những bệnh nhân suy tim

Do đó, những dấu ấn sinh học khác nhau phản ánh sinh lý bệnh phức tạp khác nhautrong suy tim đã và đang được quan tâm Bảy nhóm dấu ấn sinh học trong suy timđược biết đến là dấu ấn của dãn cơ tim như BNP, NT-proBNP, tổn thương cơ tim như

troponin tim siêu nhạy, H-FABP, GSTP1, quá trình viêm như GDF-15; rối loạn chứcnăng thận như NGAL, KIM-1; hoạt hóa thần kinh thể dịch như adrenomedullin, MR-proADM, copeptin, stress oxy hóa như ceruloplasmin, MPO, 8-OHdG, Trx1 và cuốicùng là tái cấu trúc chất nền như sST2, galectin-3 [169] Trong những dấu ấn đó, dấu

ấn sinh học galectin-3 phản ánh quá trình xơ hóa tim cũng như quá trình viêm đangđược quan tâm và chứng minh là có giá trị trong tiên lượng và phân tầng nguy cơbệnh nhân suy tim cấp [147]

Galectin-3 qua nhiều nghiên cứu đã được chứng minh có vai trò tốt hơn cácpeptide bài niệu trong tiên lượng ngắn hay dài hạn bệnh nhân suy tim cấp mặc dù giátrị chẩn đoán còn hạn chế [174] Trong hướng dẫn của Trường môn Tim và Hội TimHoa Kỳ về điều trị suy tim năm 2013 lần đầu tiên đã đưa vào việc định lượng galectin-

3 ở bệnh nhân suy tim cấp nhập viện nhằm tiên lượng hay phân tầng nguy cơ thêmvào với mức khuyến cáo IIb và mức chứng cứ A [177] Tại Việt Nam, công trình

“Nghiên cứu nồng độ galectin-3 huyết tương bệnh nhân suy tim” của tác giả NguyễnThúy Nga, Đỗ Doãn Lợi, Phạm Thiện Ngọc cho thấy nồng độ galectin-3 tăng cao có

ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân suy tim so với nhóm chứng là người bình thường [5] Cóthể nói tại Việt Nam chưa có nhiều công trình nghiên cứu về vai trò của dấu ấn sinhhọc galectin-3 trong suy tim Việc xác định nồng độ và giá trị trong chẩn đoán haytiên lượng của galectin-3 trong suy tim cấp là cần thiết, nhằm góp phần vào y họcchứng cứ, giúp kiểm soát bệnh nhân tốt hơn trong thời đại phát triển của các dấu ấnsinh học

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Khảo sát vai trò của galectin-3 huyết tương trong tiên lượng ngắn hạn suytim cấp

MỤC TIÊU CỤ THỂ

1 Xác định nồng độ galectin-3 huyết tương ở bệnh nhân suy tim cấp

2 Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ galectin-3 huyết tương với các yếu tố:tuổi, giới, độ lọc cầu thận ước đoán, và BNP ở bệnh nhân suy tim cấp

3 Xác định vai trò của nồng độ galectin-3 huyết tương trong tiên lượng tử vong

do mọi nguyên nhân trong 30 ngày (tính từ ngày xuất viện) ở bệnh nhân suytim cấp

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Suy tim cấp

1.1.1 Định nghĩa

Suy tim cấp là sự tiến triển hay thay đổi nhanh chóng triệu chứng cơ năng vàthực thể của suy tim khiến bệnh nhân phải nhập viện và cần điều trị kịp thời Đây làmột cấp cứu nội khoa thường gặp trên lâm sàng [165]

Suy tim cấp có thể bao gồm suy tim cấp mới xuất hiện (de novo) hay suy timmất bù cấp [152]

Suy tim cấp mới xuất hiện xảy ra khi có sự tăng đột ngột áp lực đổ đầy trongtim và/hay suy cơ tim cấp dẫn đến giảm tưới máu ngoại biên và phù phổi Căn nguyênthường gặp nhất là thiếu máu cơ tim nặng do tắc nghẽn mạch vành dẫn đến giảm chứcnăng co bóp Trong trường hợp này, điều trị không chỉ chú trọng đến huyết động màcòn phải xem xét tái thông nhằm mục đích hồi phục chức năng co bóp cơ tim Cácnguyên nhân khác bao gồm viêm cơ tim, độc chất hay bệnh cơ tim chu sinh Một sốtrường hợp bệnh nhân suy tim cấp mà chức năng cơ tim có thể hồi phục như bệnh cơtim do rối loạn nhịp, bệnh cơ tim Takotsubo và những nguyên nhân nội tiết như bãogiáp Những trường hợp này cần tìm và điều trị căn nguyên Ngoài rối loạn chức năng

cơ tim, suy tim cấp mới khởi phát có thể do hở van cấp hay các bệnh lý ngoài tim nhưtrong trường hợp thuyên tắc phổi hay tràn dịch màng ngoài tim có chèn ép tim cấpđều gây giảm cung lượng thất trái và tưới máu ngoại biên [152]

Suy tim mất bù cấp chiếm phần lớn suy tim cấp khi bệnh nhân có bệnh tim từtrước Không giống như suy tim cấp mới xuất hiện, bệnh nhân suy tim mất bù cấpthường biểu hiện triệu chứng cơ năng và thực thể của sung huyết và ứ dịch (tăng cân,khó thở khi gắng sức, khó thở phải ngồi, phù chân) hơn là phù phổi và choáng tim.Đây là kết quả của cơ chế bù trừ mạn tính của hệ thần kinh thể dịch nhằm đảm bảohuyết động trong khi chức năng tâm thu thất đang xấu đi Sự mất bù xảy ra khi các

cơ chế bù trừ không còn hiệu quả Triệu chứng sung huyết có thể kéo dài vài ngàycho đến vài tuần trước khi bệnh nhân nhập viện [90] Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy

bệnh nhân suy tim mất bù cấp thường có nhiều bệnh lý đi kèm như rung nhĩ/cuồngnhĩ (30 – 46%), bệnh lý van tim (44%), bệnh cơ tim dãn nở (25%) [84] Các yếu tốthúc đẩy suy tim mất bù cấp thường gặp nhất là tăng huyết áp không kiểm soát, thiếumáu cơ tim mới xuất hiện hay xấu đi, rối loạn nhịp tim, thường là rối loạn nhịp nhĩ[29] Một bệnh nhân có thể có nhiều hơn một yếu tố thúc đẩy, và có tới 40 – 50%bệnh nhân nhập viện do suy tim mất bù cấp không xác định được yếu tố thúc đẩy rõràng [91].

Trong hầu hết các nghiên cứu về suy tim cấp kể trên gồm có ADHERE,OPTIMIZE và EHFS, tử vong nội viện dao động từ 4% tới 7% với thời gian nằm việntrung vị từ 4 tới 11 ngày [9], [10], [84] Còn nghiên cứu ALARM-HF cho thấy tửvong nội viện lên đến 11% với thời gian nằm viện trung vị tương tự, có thể do sốlượng lớn bệnh nhân nhập viện với choáng tim Tử vong vào thời điểm 1 năm khoảng20%, riêng trong nghiên cứu ADHERE lên đến 36%

Chi phí điều trị bệnh nhân suy tim ngày càng gia tăng Năm 2012, chi phí dànhcho suy tim lên đến 20,9 tỉ đô la Mỹ, con số này dự đoán tăng gấp 2,5 lần lên đến53,1 tỉ đô la Mỹ trong năm 2030 Chi phí cuối đời của một bệnh nhân suy tim rất lớn

và tăng dần trong những năm gần đây Chi phí dành cho 6 tháng cuối đời ở bệnh nhânsuy tim vào năm 2000 là 28766 đô la Mỹ cho đến năm 2007 đã là 36216 đô la Mỹ[170]

1.1.3 Sinh lý bệnh của suy tim cấp

Trái ngược với sự phát triển trong điều trị bệnh nhân suy tim mạn trong hơn 3thập kỉ qua, bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp vẫn còn tỷ lệ tái nhập viện và tử vongcao Để đánh giá và điều trị tối ưu cần phải hiểu rõ hơn về sinh lý bệnh của suy timcấp

1.1.3.1 Hoạt hóa hệ thần kinh thể dịch và viêm

Những nghiên cứu cho thấy nồng độ của các dấu ấn thần kinh thể dịch như renin,aldosterone, norepinephrine, và endothelin-1 hay nồng độ của các dấu ấn viêm nhưinterleukin, C-reactive peptide, yếu tố hoại tử khối u đều tăng trong suy tim cấp, làmthay đổi huyết động, tái cấu trúc tim, góp phần vào quá trình tiền đông và chết tế bàotheo chương trình [77] Thêm vào đó, nồng độ sST2 và galectin-3 cũng tăng trongtình trạng viêm và dãn cơ tim, liên quan đến sự tiến triển rối loạn chức năng tim thôngqua quá trình xơ hóa cơ tim [12]

1.1.3.2 Sung huyết tĩnh mạch và rối loạn chức năng nội mạc

Sung huyết tĩnh mạch có vai trò chủ đạo trong sinh lý bệnh của suy tim cấpthông qua cơ chế hoạt hóa thần kinh thể dịch, hoạt hóa tế bào nội mạc, và suy giảmchức năng thận Quá trình sung huyết tĩnh mạch dẫn đến suy tim cấp thay đổi ở cácbệnh nhân Ở một số bệnh nhân, tình trạng suy tim phải nổi bật dẫn đến sung huyếtngược dòng đến gan và các tĩnh mạch, hình thành báng bụng và phù chân Nhữngbệnh nhân này thường có diễn tiến bệnh phù tăng dần trước khi nhập viện vì suy timcấp [104] Ngược lại, nhiều bệnh nhân không tăng cân nhiều hay có triệu chứng diễntiến nhanh trước khi vào suy tim cấp Giả thuyết đặt ra đối với những bệnh nhân này

là do sự trao đổi dịch vào mô kẽ diễn ra nhanh chóng do co giường mạch tạng giántiếp thông qua tăng hoạt động giao cảm [27] Tình trạng giảm oxy mô không liên tục

có thể làm tăng hoạt giao cảm từng đợt, dẫn đến kích hoạt hệ thần kinh thể dịch, hậuquả làm tăng thể tích tuần hoàn hữu hiệu [17] Qua sự dãn cơ tim kéo dài và hoạt hóaRAAS, sung huyết tĩnh mạch gây thiếu máu dưới nội mạc và gây tái cấu trúc thất mộtcách bất lợi, làm nặng thêm suy tim và kèm theo là suy chức năng thận ở bệnh nhân

suy tim cấp [85], [163] Sung huyết nặng hơn và suy giảm chức năng thận làm tăngliều lợi tiểu trong điều trị Những bệnh nhân có tình trạng kháng lợi tiểu đi kèm vớitiên lượng xấu [173].

Rối loạn chức năng nội mạc đi kèm với sự hình thành và tiến triển của suy tim

Sự chuyển hóa nitric oxide của nội mạc có thể ảnh hưởng chức năng cơ tim, lưu lượngmáu đến hệ mạch vành hay thận [66] Ở bệnh nhân suy tim cấp có tình trạng viêmnội mạc sẽ gây suy giảm cơ chế dãn mạch phụ thuộc nitric oxide [132] Sự mất cânbằng nồng độ nitric oxide và tăng stress oxy hóa đều liên quan đến hội chứng timthận Nhìn chung, sung huyết tĩnh mạch và rối loạn chức năng nội mạc đều góp phầnvào sinh lý bệnh của suy tim cấp

1.1.3.3 Rối loạn chức năng thận

Suy giảm chức năng thận lúc nhập viện hay trong lúc nằm viện ở bệnh nhân suytim cấp đều liên quan độc lập đến tiên lượng hay kết cục xấu [23], [38] Tuy nhiên,những nghiên cứu gần đây cho thấy tình trạng suy giảm chức năng thận nếu là thoángqua có thể không đi kèm với một tiên lượng xấu, và khi điều trị sung huyết đầy đủ cóthể cải thiện hậu quả [14], [115]

Nhìn chung, sung huyết tĩnh mạch, hoạt hóa thần kinh thể dịch, và viêm là cáctác nhân góp phần chính vào suy giảm chức năng thận lúc nhập viện cũng như trongquá trình nằm viện Cơ chế cụ thể gây ra rối loạn chức năng thận ở bệnh nhân suy timcấp vẫn còn chưa được hiểu rõ [149]

1.1.3.4 Tổn thương cơ tim

Tổn thương cơ tim trong suy tim thường được xác định bằng cách định lượngnồng độ troponin tim Nồng độ troponin thường tăng trong phần lớn bệnh nhân suytim cấp ngay cả khi không có thiếu máu cơ tim là do tăng stress thành cơ tim, stressoxy hóa, đáp ứng viêm, hoạt hóa thần kinh thể dịch và thay đổi trao đổi canxi [49].Một vài nghiên cứu cho thấy nồng độ troponin tăng lúc nhập viện hay chuyển dươngtrong quá trình nằm viện liên quan tới tiên lượng ngắn hạn [88] Tuy nhiên cũng cónghiên cứu không thấy mối liên quan này [140] Cơ chế tổn thương cơ tim trong suy

tim cấp vẫn còn chưa được biết rõ Một thuốc mới trong điều trị suy tim cấp làserelaxin làm giảm tỷ lệ tử vong 180 ngày và làm giảm nồng độ troponin [71] Cácđợt suy tim cấp tái phát sẽ làm tổn thương cơ tim nặng thêm.

1.1.3.5 Bệnh lý đi kèm

Bệnh đi kèm như bệnh phổi, thiếu máu, đái tháo đường, ngưng thở khi ngủ, trầmcảm, béo phì, và suy yếu đều góp phần vào sự tiến triển của suy tim cấp qua các cơchế viêm, hoạt hóa RAAS và hệ thần kinh giao cảm Ví dụ, bệnh phổi tắc nghẽn mạntính kích hoạt đáp ứng viêm gây rối loạn chức năng nội mạc và rối loạn tế bào cơ tim,hình thành xơ hóa, và dẫn đến suy tim [158]

1.1.4 Phân loại suy tim cấp

Tác giả Stevenson và cộng sự đã đưa ra một cách phân chia toàn diện hơn đểphân loại bệnh nhân suy tim cấp và đã được đề cập trong các khuyến cáo năm 2016của Hội Tim Châu Âu [86] Dựa trên mức độ nặng của biểu hiện ban đầu hơn là cănnguyên gây suy tim, phương pháp này dựa vào đánh giá bệnh nhân trên lâm sàng vềtriệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của sung huyết (khó thở khi nằm, phùtheo trọng lực, tĩnh mạch cảnh nổi) và giảm tưới máu ngoại biên (chi lạnh, thiểu niệu,

áp lực mạch hẹp) Bệnh nhân sẽ được đánh giá là “khô” hay “ướt” dựa vào tình trạngsung huyết và là “ấm” hay “lạnh” dựa vào tình trạng tưới máu Theo đánh giá trên sẽ

có bốn nhóm bệnh nhân là ấm và ướt, ấm và khô, lạnh và khô, lạnh và ướt Cách chianày không chỉ giúp ích cho việc phân loại ban đầu để chọn lựa điều trị thích hợp màcòn có khả năng tiên lượng Bệnh nhân ấm và khô có tỷ lệ tử vong trong 6 tháng là11% so với bệnh nhân lạnh và ướt là 40%

Khuyến cáo của ESC năm 2016 và khuyến cáo của AHA/ACC năm 2013 đều

thống nhất phân nhóm suy tim theo kiểu hình huyết động (Hình 1.1) [165], [177].

Hình 1.1: Phân nhóm bệnh nhân suy tim cấp dựa vào sung huyết, tưới máu [165]

Các dấu hiệu chỉ điểm sung huyết: bệnh sử gần đây có khó thở khi nằm và/hoặckhám lâm sàng có tăng áp lực tĩnh mạch cảnh, ran phổi, phản hồi bụng – cảnh (+),báng bụng, phù ngoại biên, đáp ứng nghiệm pháp Valsava sóng huyết áp vuông.Xét về tiêu chí tưới máu đủ hay không đủ, các dấu hiệu sau cần được đánh giá:

tỷ lệ áp lực mạch hẹp, mạch xen kẽ, tụt huyết áp có triệu chứng, chi lạnh, và/hoặcthay đổi tri giác

1.1.5 Chẩn đoán suy tim cấp

Chẩn đoán suy tim cấp dựa vào lưu đồ chẩn đoán theo khuyến cáo của Hội TimChâu Âu năm 2012 (Sơ đồ 1.1) [155]

Sơ đồ 1.1: Lưu đồ tiếp cận chẩn đoán suy tim cấp theo khuyến cáo ESC 2012 [155] 1.1.6 Dấu ấn sinh học trong suy tim cấp

Vai trò của các dấu ấn sinh học trong suy tim cấp đã có sự thay đổi đáng kểtrong những năm gần đây Chẩn đoán, điều trị hay tiên lượng bệnh nhân suy tim cấpdưới hướng dẫn của dấu ấn sinh học đã trở nên cần thiết hơn bao giờ hết

Hình 1.2: Dấu ấn sinh học và các cơ quan tiết đặc hiệu [62]

Dấu ấn sinh học là những protein được tiết ra từ những vị trí đặc hiệu của cơ thểnhằm đáp ứng với stress hoặc tổn thương và được định nghĩa là “một đặc điểm có thểđược định lượng một cách khách quan và được đánh giá như một chỉ điểm của quátrình sinh học bình thường, quá trình bệnh lý hay đáp ứng với các biện pháp can thiệpđiều trị” [15] (Hình 1.2) Yêu cầu của một dấu ấn sinh học lý tưởng đã có sự thay đổitheo thời gian tùy thuộc vào các phương thức phân tầng nguy cơ nhằm làm giảm cácbiến cố bất lợi ở bệnh nhân suy tim cấp (Sơ đồ 1.2) Theo Hội Tim Hoa Kỳ, một dấu

ấn sinh học để có thể giúp phân tầng nguy cơ tim mạch cần phải đạt đủ một vài tiêuchuẩn sau: c-index cao, giá trị được chứng minh qua nhiều nghiên cứu và có giá thànhphù hợp mới có thể đạt hiệu quả toàn diện trên lâm sàng [39]

Sơ đồ 1.2: Yêu cầu của một dấu ấn sinh học theo thời gian [62]

Trong bài viết “Dấu ấn sinh học trong suy tim cấp – Khoa học tân tiến” của tácgiả Alan S Maisel và Rajiv Choudhary đã tạm chia các dấu ấn sinh học thành 4 nhóm:peptide bài niệu, dấu ấn tổn thương thận cấp, dấu ấn của nhiễm trùng và viêm và dấu

ấn phân tầng nguy cơ [62] Việc chia nhóm nhằm giúp dễ dàng trong việc diễn giảinhưng thực chất, một dấu ấn sinh học có thể xếp vào nhiều hơn một nhóm kể trên

1.1.6.1 Peptide bài niệu

Bệnh nhân suy tim cấp có tim co bóp kém, trong nhiều trường hợp dẫn đến thiếumáu hay rối loạn nhịp Tình trạng giảm cung lượng tim và giảm thể tích tuần hoàn sẽkích hoạt RAAS, hệ thần kinh thể dịch và quá trình viêm, đều nhằm làm tăng thể tíchhuyết tương Khi cơ thể không còn giữ được tình trạng cân bằng dịch sẽ dẫn đến kíchhoạt những cơ chế bù trừ nhằm phục hồi huyết áp hiệu quả và tái cân bằng dịch Mộttrong những cơ chế đó là tiết ra peptide bài niệu týp B (BNP), sẽ làm giảm tiền tảicủa tim, trương lực giao cảm, và hoạt hóa RAAS [21], [73], [92], [131] Hai peptide

bài niệu có thể định lượng được là BNP và NT-proBNP được cắt ra từ tiền chất bởimen tiêu serine khi đáp ứng với áp lực cuối tâm trương thất tăng cao [21], [73].Trong nghiên cứu Breathing Not Properly đã cho thấy việc định lượng nồng độBNP khẩn bằng phương thức đo tại giường kết hợp với khám lâm sàng cải thiện độchính xác trong chẩn đoán suy tim ở bệnh nhân nhập vào khoa cấp cứu với triệuchứng khó thở [65] Khi phân tích đường cong ROC cho thấy một diện tích dướiđường cong với giá trị 0,91 với điểm cắt 100 ng/L có độ nhạy 90%, độ đặc hiệu 76%,

độ chính xác 83% trong chẩn đoán suy tim [150] Nồng độ BNP tương quan với áplực mao mạch phổi bít và phân độ chức năng NYHA, và do đó là một chỉ số tươngđối nhạy của đường kính tâm thu thất trái [30], [93] Trong một nghiên cứu khác, mộtphần ba bệnh nhân với suy tim phân suất tống máu bảo tồn (phân suất tống máu >45%trên siêu âm tim) có nồng độ BNP thấp hơn đáng kể so với nhóm có phân suất tốngmáu <45%, mặc dù không có nồng độ BNP chính xác có thể phân biệt bệnh nhân suytim có phân suất tống máu bảo tồn [64] Những nghiên cứu khác cho thấy nồng độpeptide bài niệu tương quan mạnh với sự thay đổi cấu trúc của tim và có thể đượcdùng để xác định bệnh nhân suy tim cấp với phân suất tống máu bảo tồn [56], [57].Kích thích tiết BNP ở bệnh nhân suy tim cấp chủ yếu là do dãn cơ tim do tăng tải thểtích [97] Bệnh nhân suy tim mất bù cấp thường có tăng thể tích dịch và sung huyết.BNP chính là một đại diện của sung huyết và là kết quả của hai thành phần: thànhphần BNP “khô”, đại diện cho tình trạng dịch hiệu quả thực sự của bệnh nhân (nồng

độ BNP nền khi bệnh nhân ở tình trạng bình thể tích), và thành phần BNP “ướt”, đạidiện cho tình trạng quá tải dịch [94], [116] Dựa vào sự giảm nồng độ BNP có thểquyết định cho bệnh nhân suy tim cấp xuất viện [61]

NT-proBNP làm tăng độ chính xác trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhânsuy tim cấp do tính ổn định cao hơn và thời gian bán hủy dài hơn BNP [67] Tuynhiên qua các nghiên cứu, BNP và NT-proBNP hiệu quả ngang nhau trong chẩn đoánsuy tim ở bệnh nhân khó thở phải nhập cấp cứu [79] Định lượng nồng độ BNP vàNT-proBNP kết hợp với lâm sàng làm tăng độ chính xác trong chẩn đoán đến 87%.Nồng độ NT-proBNP < 300 ng/L cho giá trị tiên đoán âm cao nhất 98%, dùng để loại

trừ suy tim cấp [44] Cả BNP và NT-proBNP là yếu tố tiên đoán độc lập cho tử vongmọi nguyên nhân một năm ở bệnh nhân khó thở cấp nhập cấp cứu [33].

Peptide bài niệu nhĩ (ANP) là một peptide có 28 amino acid được phóng thíchnhanh vào dòng máu để đáp ứng với sự căng thành nhĩ nhưng do thời gian bán hủyngắn (2 – 5 phút) có độ tin cậy kém [60], [75], [161] Các mảnh tận N của propeptidenày bền vững hơn và có thời gian bán hủy dài hơn so với các peptide hoạt hóa, nhưngcũng dễ phân hủy và polime hóa, do đó khó định lượng [60], [161] Tiền chất củaANP là MR-proANP bền vững hơn và là một dấu ấn sinh học đang được quan tâm[75] Những nghiên cứu đã chứng minh MR-proANP có khả năng chẩn đoán và tiênlượng mạnh hơn khi so với BNP hay NT-proBNP trong điều trị bệnh nhân suy timcấp, và trong tương lai sẽ thay thế các dấu ấn sinh học này trong chẩn đoán bệnh nhânsuy tim cấp nhập cấp cứu vì khó thở [60]

1.1.6.2 Dấu ấn tổn thương thận cấp

Tổn thương thận cấp xảy ra ở 30 – 50% bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp,làm kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phí nằm viện và tử vong Phân tích gộp củaSmith và cộng sự cho thấy nguy cơ tử vong tăng ở nhóm bệnh nhân suy tim có suythận [109] Khi có mất bù, sự mất cân bằng giữa tác dụng dãn mạch của BNP và kíchhoạt hệ thần kinh thể dịch, kèm với sự tiết ra các cytokine viêm và tác nhân độc thậngây tổn thương thận cấp [101], [103], [112] Nồng độ creatinine huyết tương khôngđáng tin cậy để đánh giá suy thận [76] Dấu ấn này không dùng để phân biệt tổnthương thận cấp, tăng azot máu trước thận, và bệnh thận mạn, và creatinine sẽ khôngđược phát hiện trong máu đến khi mất 50% chức năng thận [83] Do đó cần có mộtdấu ấn của tổn thương thận cấp nhạy và đặc hiệu hơn

Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL, là một dấu ấn mới phản ánh

sự suy giảm chức năng thận giai đoạn sớm Sự tăng hoạt động RNA thông tin củaNGAL ở bạch cầu đa nhân và tế bào biểu mô nằm lót ở tế bào ống lượn gần để đápứng với tình trạng thiếu máu thận [72] NGAL hoạt động như là một chất vận chuyểnsắt, do đó thúc đẩy phát triển tế bào NGAL có thể bị nội bào bởi ống lượn gần, mụcđích giúp tái hấp thu sắt và ngăn tình trạng ngộ độc sắt [72], [76], [111] Các nghiên

cứu cho thấy NGAL nhạy và đặc hiệu hơn creatinine trong chẩn đoán tổn thương thậncấp ở bệnh nhân suy tim mất bù cấp [11] Bệnh nhân tái nhập viện vì suy tim cấp hay

tử vong do bất kì nguyên nhân đều có nồng độ NGAL và BNP tăng cao Ngược lại,nồng độ creatinine huyết tương hay độ thanh lọc cầu thận ước đoán đều không thể dựđoán các biến cố này [63] Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy NGAL được phóngthích nhanh trong vòng 2 giờ đáp ứng với tổn thương thận Ngược lại, nồng độcreatinine tăng phản ánh sự mất chức năng bài tiết, giai đoạn trễ trong tổn thươngthận cấp hơn là phản ánh tổn thương ban đầu [36] NGAL là chất chỉ điểm tổn thươngthận cấp nhạy hơn creatinine Tăng nồng độ NGAL liên quan hậu quả xấu, trong khi

đó nồng độ creatinine không thể xác định tổn thương thận cấp ở bệnh nhân tăng nguy

cơ tử vong [36]

Kidney injury molecule 1, KIM-1, là dấu ấn của thiếu máu thận cấp Mô hìnhthực nghiệm cho thấy có sự tăng biểu hiện KIM-1 ở đoạn S3 của ống lượn gần khiđáp ứng với thiếu máu thận KIM-1 được xem như là dấu ấn tổn thương thận cấp ởbệnh nhân dị ghép tim sử dụng ức chế miễn dịch [166] KIM-1 có thể là một dấu ấnhiệu quả của tổn thương thận trong giai đoạn tái tạo của tổn thương ống thận [51].Khi kết hợp KIM-1, NGAL và creatinine huyết thanh làm tăng khả năng phân tầngnguy cơ của KIM-1 và sẽ cho giá trị chẩn đoán và tiên lượng cao nhất [82]

1.1.6.3 Dấu ấn nhiễm trùng và viêm

Bệnh nhân suy tim cấp có thể mắc các bệnh đi kèm như viêm phổi hay nhiễmtrùng nơi khác, có thể chiếm đến 15%, nếu không điều trị tỷ lệ tử vong lên đến 20%[29]

Procalcitonin là một protein có trọng lượng phân tử 14,5 kDa có 116 amino acid,được cắt ra từ protein tiền chất preprocalcitonin bởi các men nội bào Procalcitonintrội hơn CRP trong chẩn đoán nhiễm trùng hệ thống Procalcitonin tăng không chỉ ởtình trạng nhiễm trùng mà còn ở tình trạng không nhiễm, như là hội chứng vành cấp,choáng tim, và hội chứng nguy kịch hô hấp cấp hay sau phẫu thuật [146]

Nồng độ SP-A và SP-B tăng trong bệnh nhân phù phổi cấp do tim và hội chứngnguy kịch hô hấp cấp Còn protein S100-B là dấu ấn của tổn thương não, được phóngthích ra do kích hoạt tế bào sao và kích thích thụ thể serotonin và adenosin [62] Bệnhnhân suy tim cấp có nhiễm trùng kèm theo có thể dẫn đến nhiễm trùng huyết, suy đa

cơ quan, và cuối cùng là tử vong Suy chức năng thần kinh dưới dạng bệnh não thườngthấy ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết [16] Các chất chỉ điểm này cần được nghiên cứunhiều hơn để đánh giá khả năng chẩn đoán và tiên lượng bệnh cảnh nhiễm trùng trongsuy tim cấp

1.1.6.4 Dấu ấn phân tầng nguy cơ

Copeptin, vasopressin, và neurophysin II bắt nguồn từ tiền chất prohormone ở hạ đồi và phóng thích vào máu ở tuyến yên sau Copeptin là một phầncủa AVP-prohormone và ổn định hơn vasopressin trong máu, do đó là một dấu ấnsinh học thích hợp hơn vasopressin Copeptin là yếu tố dự đoán tử vong mạnh hơnBNP hay NT-proBNP ở bệnh nhân suy tim sau nhồi máu cơ tim [120] Copeptin cóliên quan đến đường kính thất trái cuối tâm trương ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp[47] Nghiên cứu dưới nhóm của nghiên cứu BACH cho thấy copeptin tốt hơn MR-proADM, BNP, NT-proBNP, và troponin (I và T) trong dự đoán tử vong 14 ngày ở

AVP-1614 bệnh nhân suy tim cấp nhập cấp cứu [95]

MR-proADM phản ánh phân độ chức năng NYHA và thêm vào đáng kể khảnăng tiên lượng khi kết hợp với NT-proBNP ở bệnh nhân suy tim sung huyết [119].MR-proADM là yếu tố dự đoán tốt nhất cho tử vong do nguyên nhân tim mạch trong

90 ngày ở bệnh nhân suy tim cấp, trội hơn BNP và NT-proBNP [60] Do đó, proADM là một dấu ấn có giá trị tiên lượng trong suy tim cấp

MR-ST2, hay interleukin-1 receptor-like 1, là một dấu ấn trong tiên lượng mới trongbệnh nhân suy tim Mô hình thực nghiệm cho thấy có sự tăng biểu hiện gen ST2 ở tếbào cơ tim và nguyên bào sợi tim đáp ứng với tổn thương hay lực xé cơ học sST2 làmột dạng đồng phân của ST2 liên quan tới tiên lượng xấu ở bệnh nhân suy tim [168].sST2 là một dấu ấn có khả năng tiên lượng tốt [78] Nồng độ sST2 liên quan chặt chẽvới thể tích và diện tích cuối tâm thu thất trái hay với áp lực tâm thu thất phải cao và

là yếu tố dự đoán độc lập tử vong 4 năm ở bệnh nhân khó thở và dự đoán không độclập tử vong 1 năm ở bệnh nhân suy tim mất bù cấp [107] sST2 tốt hơn các peptidebài niệu trong tiên lượng tử vong 1 năm ở bệnh nhân khó thở do hay không do suytim cấp [45].

Troponin siêu nhạy có hệ số biến thấp so với xét nghiệm troponin thông thường,

có diện tích dưới đường cong ROC là 0,95 – 0,96 trong chẩn đoán nhồi máu cơ timcấp [99] Các nghiên cứu đã cho thấy mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ troponinsiêu nhạy và tổn thương cơ tim tiếp diễn và có giá trị tiên lượng tử vong nội viện [96],[122]

Trong nhóm này còn có dấu ấn sinh học galectin-3 sẽ được đề cập riêng trongphần sau

1.2 Dấu ấn sinh học galectin-3 trong suy tim

1.2.1 Tổng quan

1.2.1.1 Cấu trúc sinh học và sự biểu hiện

Galectin, thuộc họ lectin động vật, là một nhóm các protein hình cầu tan trongnước, không glycosyl hóa, có thể liên kết thuận nghịch, hóa trị hai với carbohydrate.Galectin được tổng hợp trong tế bào chất và hoạt động ở cả nhân tế bào lẫn tế bàochất Ngoài ra, galectin cũng được tiết vào màng ngoài tế bào hay chất nền ngoại bào

và hiện diện trong máu Có 15 loại galectin đã được xác định ở động vật có xươngsống và được chia thành 3 nhóm: proto, chimera, và tandem-repeat dựa vào cấu trúccủa chúng (Hình 1.3) [172]

Hình 1.3: Các dạng cấu trúc của galectin

Galectin-3 là galectin duy nhất thuộc nhóm chimera, kích thước 30 kDa, có cấutrúc đặc biệt gồm hai domain chức năng: domain nhận dạng carbohydrate (CRD) có

130 axít amin, và domain đầu tận N không phải lectin có từ 100 đến 150 axít amingiàu proline, glycine, tyrosine, và glutamine [52] Chính cấu trúc đặc biệt này khiếngalectin-3 có khả năng tương tác với rất nhiều loại protein ngoại bào, vớicarbohydrate, và những phân tử không glycosyl hóa Galectin-3 có trong nhân lẫn tếbào chất, và có khả năng di chuyển từ tương bào vào trong nhân qua con đường trựctiếp hay gián tiếp [80] Mặc dù không có peptide tín hiệu thích hợp, galectin-3 có thể

đi qua màng sinh chất qua sự tương tác với các protein ngoại bào [135]

Galectin-3 biểu hiện chủ yếu ở đại thực bào, bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhântrung tính và tương bào [135] Trong mô, galectin-3 biểu hiện nhiều nhất ở phổi, lách,

dạ dày, đại tràng, tử cung và buồng trứng Galectin-3 cũng được biểu hiện với mức

độ thấp hơn ở tim, thận, tụy và gan [48] Tuy nhiên phải hiểu rằng mức độ biểu hiệnthấp không có nghĩa là không có chức năng quan trọng, bởi vì sự biểu hiện củagalectin-3 trong mô có thể thay đổi đáng kể trong tình trạng bệnh lý

1.2.1.2 Galectin-3 và quá trình tái cấu trúc tim

Một đặc điểm của suy tim chính là quá trình tái cấu trúc tim và xơ hóa mô kẽ,thúc đẩy đến sự biến đổi chất nền ngoại bào Tái cấu trúc tim là một yếu tố quan trọng

có liên quan với biến cố lâm sàng, sự tiến triển của bệnh và tiên lượng xấu ở bệnhnhân suy tim Biểu hiện lâm sàng của tái cấu trúc tim là sự thay đổi về mặt hình thái

và chức năng tim còn biểu hiện mô học là sự rối loạn các cấu trúc như phì đại tế bào

cơ tim, tăng sinh nguyên bào sợi tim, xơ hóa và chết tế bào Do đó một mục tiêu đượcđặt ra trong điều trị suy tim chính là làm chậm lại hay đảo ngược quá trình tái cấutrúc này Vai trò quan trọng của galectin-3 trong quá trình tái cấu trúc và xơ hóa tim

đã được chứng minh qua những thực nghiệm trên động vật cũng như trên người.Galectin-3 có thể gây xơ hóa tim qua các cơ chế khác nhau

Nguyên bào sợi tim khi tiếp xúc với galectin-3 tái tổ hợp dẫn đến sự tăng sinh,biệt hóa, và tăng sản xuất collagen [37] Khi galectin-3 tương tác với proteoglycanxuyên màng như syndecan sẽ khởi phát sự xơ hóa tim [58], [114] Galectin-3 còntham gia vào xơ hóa tim thông qua biểu hiện trên đại thực bào [46], [87], [102] Trongcác mẫu sinh thiết cơ tim ở chuột suy tim thấy có lắng đọng galectin-3 cùng với đạithực bào hoạt hóa [108] Những nghiên cứu gần đây cho thấy tế bào cơ tim cũng cóthể tiết ra galectin-3 Sự dãn của các tế bào cơ tim ở bệnh nhân suy tim có phân suấttống máu bảo tồn dẫn đến tăng biểu hiện galectin-3 ở các tế bào này và cũng làm tăngtiết galectin-3 [121] Một nghiên cứu khác tìm hiểu ảnh hưởng của protein kinase C

ở tim phì đại thấy rằng khi cho chất kích hoạt protein kinase C vào tế bào cơ tim củachuột dẫn đến sự tăng biểu hiện galectin-3 và tăng tạo collagen Khi điều trị với chất

ức chế galectin-3 (β-lactose) sẽ làm ngưng tạo collagen cho thấy sự biểu hiệngalectin-3 và tăng tạo collagen có liên quan chặt chẽ với nhau bên trong tế bào cơ tim[110] Ngoài ra, galectin-3 còn gây xơ hóa và tái cấu trúc tim thông qua cơ chế gâyviêm bằng cách kéo dài đời sống của bạch cầu đa nhân trung tính [172]

Tóm lại, mặc dù galectin-3 là một protein gây xơ hóa cần thiết cho quá trìnhlàm lành bình thường nhưng khi biểu hiện và được tiết ra quá mức trong mô tim sẽdẫn đến tái cấu trúc tim, hậu quả là gây xơ hóa tiến triển và suy tim Chính vì vậy cácnghiên cứu về thuốc ức chế đặc hiệu galectin-3 là hướng đi triển vọng trong việc điềutrị và kiểm soát bệnh nhân suy tim

1.2.1.3 Các phương pháp xét nghiệm galectin-3

Trong nghiên cứu hay trên lâm sàng cần có một phương pháp xét nghiệm giúpđịnh lượng nồng độ galectin-3 trong máu một cách chính xác Một số phương pháphiện đã có mặt trên thị trường và được sử dụng rộng rãi Để thực hiện xét nghiệmthường cần một mẫu máu tĩnh mạch đựng trong ống chứa EDTA Sau khi phân lập,mẫu huyết tương hoặc huyết thanh được trữ ở nhiệt độ -70oC, có thể giữ ổn định đến

10 năm và có thể trải qua 9 chu kì rã đông mà không làm ảnh hưởng đáng kể đến kếtquả xét nghiệm galectin-3 [69] Bộ kit sử dụng kĩ thuật xét nghiệm hấp thụ miễn dịchliên kết với enzyme (ELISA) theo BG Medicine (BGM) hay theo R&D là phươngpháp thực hiện bằng tay trong khi phương pháp định lượng theo ARCHITECT hayVIDAS cho phép thực hiện xét nghiệm tự động [143]

Bảng 1.1: Các phương pháp thực hiện xét nghiệm galectin-3

BGM ARCHITECT VIDAS R&D Alere

Thể tích

-FDA

-Nhiễu khi mẫu máu tán huyết, có kháng thể kháng chuột ở người, yếu tố thấp, vàverapamil

Không nhiễu với bilirubin gián tiếp, bilirubin trực tiếp, triglyceride, albumin,cholesterol, creatinine, hemoglobin, galectin 1, 2, 4, 7, 8, 9, 10, 14, protein gắnMac-2 và các thuốc tim mạch thường dùng

Không có phản ứng chéo với collagen I, III và 9 và các galectin khác

Hãng BGM đã phát triển một bộ kit xét nghiệm galectin-3 theo phương phápELISA sử dụng kháng thể đơn dòng kháng galectin-3 chuột gắn vào một đĩa vi chuẩn

độ Kháng thể thứ hai cần có là kháng thể đơn dòng kháng galectin-3 người Nồng độgalectin-3 được xác định qua quang phổ kế nhờ vào tác dụng của chất nền Thể tíchmẫu huyết tương hoặc huyết thanh cần ít nhất là 30 µL Đây không phải là mộtphương pháp tự động, cần thời gian dài để hoàn thành, trung bình khoảng 3,5 tiếng.Tuy nhiên đây là phương pháp thường được sử dụng nhờ vào giá thành rẻ và đượcCục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) thông qua [18], [69] Phươngpháp R&D ELISA cũng tương tự như phương pháp BGM nhưng thể tích mẫu cần ítnhất là 50 µL Tuy nhiên, phương pháp theo R&D không được FDA thông qua, chỉđược sử dụng trong nghiên cứu [69].

Hãng Abbott hợp tác với BGM cho ra một phương pháp xét nghiệm galectin-3

tự động đầu tiên gọi là phương pháp ARCHITECT Phương pháp này sử dụng khángthể giống như phương pháp BGM ELISA Ngoài ra cần có thêm chất đánh dấu vàchất nền chuyên biệt để thực hiện phản ứng miễn dịch quang hóa Hãng Abbott cungcấp 2 cách khác nhau để thực hiện xét nghiệm và thể tích mẫu tối thiểu cần 25 µL.Thời gian thực hiện ngắn khoảng 18 phút, và do đó rất hiệu quả khi chạy hàng loạtmẫu hằng ngày [32], [53], [69] Phương pháp VIDAS được phát triển bởi hãngbioMérieux cũng thực hiện xét nghiệm tự động trên một hệ máy chuyên biệt Thể tíchmẫu cần là 200 µL, cao hơn các phương pháp khác, thời gian thực hiện khoảng 20phút, và chi phí chạy mẫu khá cao [35], [69]

1.2.2 Các lĩnh vực nghiên cứu

1.2.2.1 Suy tim cấp

Những nghiên cứu đầu tiên về galectin-3 trong các bệnh lý tim mạch chính làtrong dân số suy tim cấp Mặc dù nồng độ galectin-3 thường tăng ở bệnh nhân suytim cấp, vai trò trong chẩn đoán của galectin-3 còn giới hạn Bởi vì galectin-3 đượcxem là một “dấu ấn chậm”, phản ánh quá trình xơ hóa các cơ quan trong cơ thể, giátrị của dấu ấn này nằm ở vai trò phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim cấp diễn tiếntới những kết cục xấu theo thời gian và cần những điều trị tích cực ngay từ đầu [164]

Nghiên cứu PRIDE là một trong những nghiên cứu đầu tiên về galectin-3 với

599 bệnh nhân khó thở cấp qua đó đã chứng minh vai trò của galectin-3 trong dựđoán độc lập tử vong và tái nhập viện vì suy tim cấp trong 60 ngày [174] Vai tròtrong tiên lượng biến cố ngắn hạn của galectin-3 cũng đã được chứng minh qua nhữngnghiên cứu khác [134], [139], [142]

Năm 2010, một phân tích dưới nhóm với 56 bệnh nhân suy tim mất bù cấp thấy

có sự liên quan chặt chẽ và độc lập với các chỉ số siêu âm tim giữa nồng độ

galectin-3 huyết tương với tử vong trong 4 năm [106]

Gần đây, Mueller và cộng sự thực hiện nghiên cứu với 251 bệnh nhân suy timcấp cho thấy vai trò của galectin-3 trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân trong

1 năm [162] Một nghiên cứu khác bao gồm 101 bệnh nhân suy tim mất bù cấp chothấy khi kết hợp galectin-3 với BNP giúp cải thiện đáng kể trong khả năng dự đoántái nhập viện 60 ngày Khi sử dụng riêng biệt, galectin-3 cũng có giá trị trong dự đoántái nhập viện 60 ngày ở bệnh nhân suy tim mất bù cấp có phân suất tống máu bảo tồn[113] Tương tự, nghiên cứu GALA với 115 bệnh nhân suy tim cấp so sánh giá trịcủa galectin-3, NT-proBNP, và troponin I trong dự đoán tử vong do mọi nguyên nhân

30 ngày và tử vong 1 năm kết luận rằng chỉ có galectin-3 có vai trò độc lập trong dựđoán tử vong 30 ngày [160]

Một nghiên cứu gộp gồm 902 bệnh nhân suy tim cấp nhập viện cho thấy nồng

độ galectin-3 trong máu vượt ngưỡng 17,8 ng/mL thì nguy cơ tái nhập viện và tửvong tăng đáng kể, với nồng độ galectin-3 đã hiệu chỉnh với một số yếu tố khác, baogồm BNP Galectin-3 giúp phân loại bệnh nhân suy tim cấp theo các nhóm nguy cơ

từ thấp đến cao một cách chính xác hơn Khi phân tích dưới nhóm, bệnh nhân suy timcấp có nồng độ galectin-3 thấp giúp xác định bệnh nhân có thể xuất viện an toàn [70].Trong 592 bệnh nhân suy tim mất bù cấp trong nghiên cứu COACH, galectin-3 làmột dấu ấn hiệu quả trong dự đoán biến cố trong vòng 180 ngày tính từ lúc xuất viện.Galectin-3 cho độ nhạy tốt trong dự đoán biến cố không xảy ra đối với nồng độ nhỏhơn 11,8 ng/mL Kết quả trên cũng tương đồng với kết quả trong nghiên cứu đoàn hệTRIUMPH với 285 đối tượng [157]

Nhiều nghiên cứu cũng đã cho thấy giá trị của galectin-3 trong xây dựng môhình tốt nhất để tiên lượng bệnh nhân suy tim cấp Gần đây có nghiên cứu cho thấy

mô hình kết hợp galectin-3 > 17,6 ng/mL, BNP >500 pg/mL và chỉ số đáp ứng lợitiểu < 1,2 kg/40 mg furosemide có giá trị dự đoán biến cố tim mạch tốt nhất (log rank23,59, p = 0,0001) [141]

Ngược với các nghiên cứu trên, vài nghiên cứu khác cho thấy vai trò giới hạncủa galectin-3 trong dự đoán kết cục ở bệnh nhân suy tim cấp Một nghiên cứu đoàn

hệ đa trung tâm thực hiện trên 480 bệnh nhân suy tim cấp ở Nhật cho thấy galectin-3không có giá trị tiên lượng kết cục sau theo dõi 4 năm và không là yếu tố tiên đoánđộc lập sau khi hiệu chỉnh với BNP ở nhóm bệnh nhân có phân suất tống máu trên50% [171] Thử nghiệm RELAX-AHF với 1161 bệnh nhân và nghiên cứu PROTECTvới 2033 bệnh nhân suy tim cấp so sánh giá trị tiên lượng của nhiều dấu ấn sinh họctại nhiều thời điểm khác nhau cho thấy nồng độ galectin-3 ổn định theo thời gian vàviệc lặp lại xét nghiệm không giúp ích cho khả năng tiên lượng bệnh [136], [137]

1.2.2.2 Suy tim mạn

Vai trò tiên lượng của galectin-3 trong suy tim mạn được công bố đầu tiên trongnghiên cứu của Lin và cộng sự với 106 bệnh nhân [54] Nồng độ galectin-3 tươngquan với các dấu ấn tái cấu trúc tim khác sau khi hiệu chỉnh với tuổi, giới, và phân

độ NYHA Một nghiên cứu khác thực hiện năm 2010 cho thấy galectin-3 liên quanvới tái cấu trúc thất trái và có khả năng dự đoán tử vong do mọi nguyên nhân dài hạn

ở bệnh nhân suy tim mạn sau khi đã hiệu chỉnh với tuổi, giới, mức độ suy tim và chứcnăng thận [55]

Nghiên cứu Val-HeFT với 1650 bệnh nhân suy tim mạn cho thấy việc địnhlượng galectin-3 lần thứ hai sau 4 tháng có vai trò trong dự báo tái nhập viện do suytim, tử vong do mọi nguyên nhân sau khi đã hiệu chỉnh với NT-proBNP và độ lọccầu thận ước đoán [13] Những bệnh nhân có nồng độ galectin-3 nền thấp hơn 16,2ng/mL giảm khả năng tái nhập viện do suy tim Việc lặp lại xét nghiệm galectin-3cũng được chứng minh là có lợi trong một nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân suy