Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, tác nhân vi sinh và một số dấu ấn sinh học trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) đang là gánh nặng bệnh tật toàn cầu bởi tỉ lệ mắc cũng như tỉ lệ tử vong ngày càng gia tăng, chi phí điều trị cao và hậu quả gây tàn phế của bệnh. Tỉ lệ mắc BPTNMT thay đổi trong khoảng 3-11%, khác nhau tùy theo mỗi nước. Ở Việt Nam (2010), tỉ lệ BPTNMT ở lứa tuổi trên 40 là 4,2% và tỉ lệ mắc bệnh chung cho các lứa tuổi trên 15 là 2,2% [26]. Năm 1990, tỉ lệ tử vong do BPTNMT đứng hàng thứ 6 trong các nguyên nhân và dự đoán đứng hàng thứ 3 cho đến năm 2020 và hàng thứ 4 đến năm 2030 [133], [141]. Đợt cấp BPTNMT là một hiện tượng phổ biến trong tiến trình của bệnh, với các yếu tố thúc đẩy quan trọng là do nhiễm trùng đường hô hấp, chủ yếu do vi khuẩn hoặc virus [9]. Ước tính khoảng trên 50% đợt cấp do nhiễm khuẩn, tuy nhiên, vẫn có đến 30% trường hợp rất khó chẩn đoán xác định nguyên nhân đợt cấp [187], [193]. Bên cạnh đó, chẩn đoán đợt cấp chủ yếu vẫn dựa vào sự thay đổi của các triệu chứng lâm sàng [9]. Do đó, một xu hướng đang được quan tâm nhằm tìm ra các dấu ấn sinh học như một công cụ hổ trợ chẩn đoán đợt cấp, thiết lập mối liên quan giữa các dấu ấn sinh học với tình trạng viêm hay căn nguyên khởi phát đợt cấp. Trong số các dấu ấn phản ánh quá trình viêm tại đường hô hấp, nitric oxide là một chất chỉ điểm tốt cho quá trình viêm đường thở. Nồng độ nitric oxide trong khí thở ra (FeNO) đã được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán tình trạng viêm và kiểm soát điều trị ở bệnh nhân hen phế quản [197]. Tuy nhiên, việc đánh giá vai trò của FeNO ở bệnh nhân BPTNMT chưa được xác định do kết quả từ các nghiên cứu không thống nhất [50]. Một số nghiên cứu cho thấy FeNO tăng ở đợt cấp BPTNMT và kết quả đáp ứng điều trị có liên quan đến sự biến đổi của FeNO [160]. Một trong các dấu ấn sinh học khác phản ánh quá trình viêm hệ thống được quan tâm trong nhiều nghiên cứu trước đây là Protein C phản ứng. Đây là một dấu ấn viêm hệ thống, đáp ứng với kích thích viêm ở pha cấp, được ghi nhận gia tăng ở cả bệnh nhân BPTNMT ổn định và trong đợt cấp [198]. Procalcitonin (PCT) là một dấu ấn chuyên biệt đánh giá nhiễm khuẩn hệ thống và sự thay đổi nồng độ có liên quan đến nguyên nhân và mức độ của tình trạng nhiễm khuẩn. Các nghiên cứu trong đợt cấp của BPTNMT cũng cho thấy giá trị của PCT nhận diện sớm tình trạng nhiễm khuẩn và giúp chỉ định kháng sinh hợp lý. Hơn nữa, CRP và PCT còn có giá trị dự đoán độ nặng và tiên lượng của bệnh [198]. Trong những năm gần đây, các nghiên cứu tại Việt Nam tập trung chủ yếu vào sự thay đổi nồng độ CRP và mối liên quan giữa CRP với các triệu chứng lâm sàng. Cho đến nay, rất ít các nghiên cứu về sự biến đổi đồng thời của PCT, CRP, FeNO cũng như mối liên quan giữa các dấu ấn sinh học này với kiểu hình lâm sàng của đợt cấp. Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, tác nhân vi sinh và một số dấu ấn sinh học trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính” nhằm các mục tiêu: 1. Xác định tác nhân vi sinh, nồng độ một số dấu ấn sinh học trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. 2. Xác định mối liên quan giữa đặc điểm vi sinh, nồng độ các dấu ấn sinh học với thể bệnh và mức độ nặng của đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

1.1.5 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 9

1.2 Tác nhân vi sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 14

1.2.1 Vai trò của nhiễm khuẩn trong đợt cấp 15

1.2.2 Vai trò của nhiễm virus trong đợt cấp 17

1.3 Vai trò nitric oxide trong khí thở ra trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 20

1.3.1 Nguồn gốc và cấu tạo của nitric oxide trong khí thở ra 20 1.3.2 Vai trò của nitric oxide trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 23

1.4 Vai trò của Protein C phản ứng trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 25

1.4.1 Nguồn gốc và cấu tạo 25

1.5 Vai trò của Procalcitonin trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 29

1.5.1 Nguồn gốc và cấu tạo 29

1.5.2 Vai trò của Procalcitonin trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 32

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.2 Nội dung nghiên cứu 36

2.2.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 36

2.2.2 Đặc điểm tác nhân vi sinh, biến đổi nồng độ các dấu ấn sinh học trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 36

2.2.3 Mối liên quan giữa tác nhân vi sinh, các dấu ấn sinh học với thể bệnh và mức độ nặng của đợt cấp 37

2.3 Phương pháp nghiên cứu 37

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.3.2 Phương pháp chọn mẫu 37

2.3.3 Nghiên cứu lâm sàng38

2.3.4 Nghiên cứu cận lâm sàng 38

2.3.5 Các kỹ thuật thực hiện trong nghiên cứu 38

2.3.6 Các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu 50

2.3.7 Phương pháp quản lý và xử lý số liệu 56

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 61

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 61

3.1.2 Đặc điểm tiền sử bệnh trong giai đoạn ổn định 62

3.1.4 Đặc điểm lâm sàng đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 65 3.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 67

3.2 Đặc điểm tác nhân vi sinh và nồng độ các dấu ấn sinh học trong

đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 68

3.2.1 Đặc điểm tác nhân vi sinh 68

3.2.2 Nồng độ Protein C phản ứng 72

3.2.3 Nồng độ Procalcitonin 72

3.2.4 Nồng độ nitric oxide trong khí thở ra 72

3.2.5 Mối tương quan giữa các dấu ấn sinh học 73

3.3 Mối liên quan giữa đặc điểm vi sinh, nồng độ các dấu ấn sinh học

với thể bệnh và mức độ nặng của đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 73

3.3.1 Tác nhân vi sinh 73

3.3.2 Protein C phản ứng 76

3.3.3 Procalcitonin 77

3.3.4 Nồng độ nitric oxide trong khí thở ra 79

3.3.5 Khả năng dự đoán nhiễm khuẩn của triệu chứng lâm sàng, bạch cầu, Protein C phản ứng, Procalcitonin, nitric oxide trong khí thở ra 80

Chương 4: BÀN LUẬN 85

4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 85

4.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 85

4.1.2 Đặc điểm tiền sử bệnh nhân trong giai đoạn ổn định 86

4.1.3 Đặc điểm thông khí phổi và thể bệnh trong giai đoạn ổn định

87 4.1.4 Đặc điểm lâm sàng trong đợt cấp 88

4.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng trong đợt cấp 90

4.2.1 Đặc điểm tác nhân vi sinh 91

4.2.2 Nồng độ Protein C phản ứng 96

4.2.3 Nồng độ Procalcitonin 97

4.2.4 Nồng độ nitric oxide trong khí thở ra 97

4.2.5 Mối tương quan giữa các dấu ấn sinh học 98

4.3 Mối liên quan giữa đặc điểm vi sinh, nồng độ các dấu ấn sinh học

với thể bệnh và mức độ nặng của đợt cấp 104

4.3.1 Mối liên quan giữa đặc điểm vi sinh với nồng độ các dấu ấn sinh học 104

4.3.2 Mối liên quan giữa đặc điểm vi sinh với thể bệnh 106

4.3.3 Mối liên quan giữa đặc điểm vi sinh với mức độ nặng 107

4.3.4 Mối liên quan giữa nồng độ Protein C phản ứng với thể bệnh

107 4.3.5 Mối liên quan giữa nồng độ Protein C phản ứng với mức độ nặng 108

4.3.6 Mối liên quan giữa nồng độ Procalcitonin với thể bệnh

109 4.3.7 Mối liên quan giữa nồng độ Procalcitonin với mức độ nặng

109 4.3.8 Mối liên quan giữa nồng độ nitric oxide trong khí thở ra với thể bệnh 110

4.3.9 Mối liên quan giữa nồng độ nitric oxide trong khí thở ra với mức độ nặng 112

4.3.10 So sánh khả năng định hướng nhiễm khuẩn của triệu chứng lâm sàng và các dấu ấn sinh học 112

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN

1 ATS American Thoracic Society (Hội lồng ngực Hoa Kỳ)

2 AUC Area under curve (Diện tích dưới đường cong)

4 BPTNMT Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

(Chronic obstructive pulmonary disease)

(Trắc nghiệm đánh giá BPTNMT)

6 CAPA protein Calcitonin gene-related peptide–Amylin– (Pro-)

calcitonin–Adrenomedullin

7 CGRP Calcitonin gene-related peptide

8 CFU Colony forming unit (Đơn vị khuẩn lạc)

9 CRP C-reactive protein (Protein C phản ứng)

10 CTS Canadian Thoracic Society (Hội lồng ngực Canada)

12 DASH Dấu ấn sinh học

14 ECLIPSE The Evaluation of COPD Longitudinally to Identify

Predictive Surrogate Endpoints

15 eNOS NOS1 hay Endogenous NOS (NOS nội mô)

16 ERS European Respiratory Society (Hội hô hấp Châu âu)

17 FEF 25-75% Forced expiratory flow in 25-75% FVC

(Lưu lượng thở ra mạnh ở nửa giữa của FVC)

18 FeNO Fractional exhale nitric oxide

(Nồng độ nitric oxide trong khí thở ra)

19 FEV1 Forced expiratory volume in 1 second

(Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên)

20 FEV1/FVC Tỉ số Gaensler

21 FVC Forced vital capacity (Dung tích sống gắng sức)

22 GOLD Global Initative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease

(Chiến lược toàn cầu phòng chống bệnh phổi tắc nghẽnmạn tính)

23 GTLT Giá trị lý thuyết

26 IL-6 Interleukin-6

27 iNOS Inducible NOS (NOS cảm ứng hay NOS2)

32 MBP Major basic protein (Protein nền chủ yếu)

33 mMRC modified Medical Research Council (Bộ câu hỏi khó thở

cải biên của hội đồng nghiên cứu y khoa)

34 NHLBI National Heart, Lung and Blood institute (Viện Huyết

học-Tim mạch-Hô hấp Hoa Kỳ)

35 NMCT Nhồi máu cơ tim

36 nNOS Neuronal NOS hay NOS3 (NOS thần kinh)

38 NOS Nitric oxide synthetase

39 PAF Platelet activating factor (Yếu tố hoạt hoá tiểu cầu)

40 PaO2 Pressure of arterial oxygene (Áp suất khí oxy máu động

44 ppb part per billion (Phần tỷ)

45 PEF Peak expiratory flow (Lưu lượng thở ra đỉnh)

46 POET-COPD The Prevention of Exacerbation with Tiotropium in

COPD

48 ROC Receiver operating characteristic

49 ROS Reactive oxygen species (Gốc oxy hoá tự do)

50 RSV Respiratory syncytial virus (Virus hợp bào hô hấp)

51 SLPI Secretory leukoprotease inhibitor (Chất ức chế bài tiết

leukoproteinase)

52 Se Sensitivity (Độ nhạy)

56 TNKĐH Tác nhân không điển hình

57 TORCH Toward a Revolution in COPD Health

58 WHO Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

1.1 Các yếu tố nguy cơ của đợt cấp 6

1.2 Phân độ nặng đợt cấp theo Burge 12

1.3 Các tác nhân vi sinh thường gặp trong đợt cấp 15

1.4 Nồng độ nitric oxide khí thở ra trong đợt cấp 25

2.1 Bộ kit sử dụng để làm polychain reaction 42

2.2 Mô hình đánh giá toàn diện bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 53

2.3 Tỉ lệ bạch cầu ái toan theo tuổi của người Việt Nam 56

2.4 Giá trị và ý nghĩa của diện tích dưới đường cong 58

2.5 Bảng 2 x 2 để tính độ nhạy và độ đặc hiệu 59

3.1 Đặc điểm chung 61

3.2 Đặc điểm tiền sử bệnh trong giai đoạn ổn định 62

3.3 Đặc điểm tiền sử của bệnh nhân theo tần suất đợt cấp63

3.4 Giá trị trung bình của các chỉ tiêu thông khí phổi 64

3.5 Triệu chứng lâm sàng 65

3.6 Số lượng bạch cầu trong đợt cấp 67

3.7 Phân loại bạch cầu máu trong đợt cấp 67

3.8 Số lượng bạch cầu ái toan trong đợt cấp 67

3.9 Phân loại bạch cầu ái toan trong đợt cấp 67

3.10 Đặc điểm phân bố các loài vi khuẩn trong đờm 69

3.11 Đặc điểm phân bố các loài virus trong dịch phết hầu họng 69

3.12 Đặc điểm tiền sử bệnh nhân theo nhóm tác nhân vi sinh 70

3.13 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng theo nhóm tác nhân vi sinh 713.14 Nồng độ Protein C phản ứng 72

3.15 Nồng độ Procalcitonin 72

3.18 Phân bố căn nguyên vi khuẩn theo nồng độ các dấu ấn sinh học 733.19 Phân bố căn nguyên vi khuẩn theo thể bệnh 74

3.20 Phân bố căn nguyên virus theo thể bệnh 74

3.21 Phân bố căn nguyên vi khuẩn theo mức độ nặng 75

3.22 Phân bố căn nguyên virus theo mức độ nặng 75

3.23 Phân loại Protein C phản ứng theo thể bệnh 76

3.24 Phân loại Protein C phản ứng theo mức độ nặng 76

3.25 Giá trị Protein C phản ứng theo mức độ nặng 77

3.26 Phân loại nồng độ Procalcitonin theo thể bệnh 77

3.27 Phân loại nồng độ Procalcitonin theo mức độ nặng 78

3.28 Giá trị Procalcitonin theo mức độ nặng 78

3.29 Phân loại nồng độ nitric oxide theo thể bệnh 79

3.30 Phân loại nồng độ nitric oxide theo mức độ nặng 79

3.31 Giá trị nồng độ nitric oxide theo mức độ nặng 80

3.32 Kết quả hồi quy logistic đơn biến các triệu chứng lâm sàng 833.33 Kết quả hồi quy logistic đơn biến các triệu chứng cận lâm sàng 833.34 Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến 84

3.35 Giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn của tổ hợp các triệu chứng 84

4.1 Tương quan giữa bạch cầu với Protein C phản ứng, Procalcitonin …

100

4.2 Tương quan giữa Protein C phản ứng với Procalcitonin 101

4.3 Khả năng nhận diện đợt cấp và chẩn đoán nhiễm khuẩn của các dấu ấn

sinh học 118

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1 Các thể rối loạn thông khí 64

3.2 Phân bố thể bệnh 65

3.3 Mức độ nặng của đợt cấp 66

3.4 Phân bố tác nhân vi sinh trong đợt cấp 68

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

1.1 Quá trình hình thành nitric oxide 21

2.1 Quy trình chiết tách mẫu 47

2.2 Quy trình đặt phản ứng 48

2.3 Sơ đồ nghiên cứu 60

1.6 Cấu tạo của Procalcitonin 29

2.1 Máy đo nồng độ nitric oxide trong khí thở ra 41

2.2 Nghiên cứu sinh đang đo nồng độ nitric oxide trong khí thở ra 413.1 Đường cong ROC và điểm cắt của bạch cầu máu trong xác định khả

năng cấy vi khuẩn dương tính trong đờm 80

3.2 Đường cong ROC và điểm cắt của CRP máu trong xác định khả năng

cấy vi khuẩn dương tính trong đờm 81

3.3 Đường cong ROC và điểm cắt của PCT máu trong xác định khả năng

cấy vi khuẩn dương tính trong đờm 82

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) đang là gánh nặng bệnh tậttoàn cầu bởi tỉ lệ mắc cũng như tỉ lệ tử vong ngày càng gia tăng, chi phí điềutrị cao và hậu quả gây tàn phế của bệnh Tỉ lệ mắc BPTNMT thay đổi trongkhoảng 3-11%, khác nhau tùy theo mỗi nước Ở Việt Nam (2010), tỉ lệBPTNMT ở lứa tuổi trên 40 là 4,2% và tỉ lệ mắc bệnh chung cho các lứa tuổitrên 15 là 2,2% Năm 1990, tỉ lệ tử vong do BPTNMT đứng hàng thứ 6 trongcác nguyên nhân và dự đoán đứng hàng thứ 3 cho đến năm 2020 và hàng thứ

4 đến năm 2030 ,

Đợt cấp BPTNMT là một hiện tượng phổ biến trong tiến trình củabệnh, với các yếu tố thúc đẩy quan trọng là do nhiễm trùng đường hô hấp, chủyếu do vi khuẩn hoặc virus Ước tính khoảng trên 50% đợt cấp do nhiễmkhuẩn, tuy nhiên, vẫn có đến 30% trường hợp rất khó chẩn đoán xác địnhnguyên nhân đợt cấp , Bên cạnh đó, chẩn đoán đợt cấp chủ yếu vẫn dựa vào

sự thay đổi của các triệu chứng lâm sàng Do đó, một xu hướng đang đượcquan tâm nhằm tìm ra các dấu ấn sinh học như một công cụ hổ trợ chẩn đoánđợt cấp, thiết lập mối liên quan giữa các dấu ấn sinh học với tình trạng viêmhay căn nguyên khởi phát đợt cấp

Trong số các dấu ấn phản ánh quá trình viêm tại đường hô hấp, nitricoxide là một chất chỉ điểm tốt cho quá trình viêm đường thở Nồng độ nitricoxide trong khí thở ra (FeNO) đã được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán tìnhtrạng viêm và kiểm soát điều trị ở bệnh nhân hen phế quản Tuy nhiên, việcđánh giá vai trò của FeNO ở bệnh nhân BPTNMT chưa được xác định do kếtquả từ các nghiên cứu không thống nhất Một số nghiên cứu cho thấy FeNOtăng ở đợt cấp BPTNMT và kết quả đáp ứng điều trị có liên quan đến sự biếnđổi của FeNO Một trong các dấu ấn sinh học khác phản ánh quá trình viêm

hệ thống được quan tâm trong nhiều nghiên cứu trước đây là Protein C phản

ứng Đây là một dấu ấn viêm hệ thống, đáp ứng với kích thích viêm ở phacấp, được ghi nhận gia tăng ở cả bệnh nhân BPTNMT ổn định và trong đợtcấp Procalcitonin (PCT) là một dấu ấn chuyên biệt đánh giá nhiễm khuẩn hệthống và sự thay đổi nồng độ có liên quan đến nguyên nhân và mức độ củatình trạng nhiễm khuẩn Các nghiên cứu trong đợt cấp của BPTNMT cũngcho thấy giá trị của PCT nhận diện sớm tình trạng nhiễm khuẩn và giúp chỉđịnh kháng sinh hợp lý Hơn nữa, CRP và PCT còn có giá trị dự đoán độ nặng

và tiên lượng của bệnh

Trong những năm gần đây, các nghiên cứu tại Việt Nam tập trung chủyếu vào sự thay đổi nồng độ CRP và mối liên quan giữa CRP với các triệuchứng lâm sàng Cho đến nay, rất ít các nghiên cứu về sự biến đổi đồng thờicủa PCT, CRP, FeNO cũng như mối liên quan giữa các dấu ấn sinh học nàyvới kiểu hình lâm sàng của đợt cấp Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài

“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, tác nhân vi sinh và một số dấu ấn sinh học trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính” nhằm các mục tiêu:

1 Xác định tác nhân vi sinh, nồng độ một số dấu ấn sinh học trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

2 Xác định mối liên quan giữa đặc điểm vi sinh, nồng độ các dấu ấn sinh học với thể bệnh và mức độ nặng của đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN1.1 ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

1.1.1 Định nghĩa

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là bệnh đặc trưng bởi sự tắc nghẽn luồngkhí thở ra không hồi phục hoàn toàn, tiến triển nặng dần, kết hợp đáp ứngviêm bất thường của phổi với các chất và khí độc hại Đợt cấp và bệnh đồngmắc góp phần vào mức độ nặng trên từng bệnh nhân” Định nghĩa này đãmang lại một quan điểm tiếp cận toàn diện và khẳng định quan điểmBPTNMT là bệnh lý toàn thân

Đợt cấp BPTNMT được định nghĩa như một biến cố trong tiến trình tự nhiên của bệnh đặc trưng bởi sự thay đổi trạng thái khó thở nền tảng của bệnh nhân, ho và/ hoặc khạc đờm vượt quá sự thay đổi hàng ngày bình thường, cấp tính trong khởi phát và cần có sự thay đổi trong cách điều trị hàng ngày , Hội

lồng ngực Canada (Canadian Thoracic Society) đã định nghĩa một đợt cấp như

một sự xấu đi kéo dài của khó thở, ho hoặc khạc đờm dẫn đến tăng sử dụng thuốc và/hoặc thêm thuốc điều trị Từ “kéo dài” nhấn mạnh sự thay đổi từ trạng

thái cơ bản ít nhất từ 48 giờ trở lên

hàng thứ ba trong số các bệnh tật Nghiên cứu PLATINO (2005) cho thấy,tần suất BPTMNT ở Mexico là 7,8%, Uruguay là 19,7% và tỉ lệ cao nhất ởlứa tuổi trên 60 Theo nghiên cứu BOLD (năm 2007), tỉ lệ mắc BPTNMT ởngười không hút thuốc từ 3%-11% Nghiên cứu tại 12 nước ở khu vực Châu

Á - Thái Bình Dương (năm 2003) của Tan W.C và cs cho thấy, tần suấtBPTNMT ở người trên 30 tuổi là 6,3%, trong đó Hồng Kông, Singaporekhoảng 3,5%

Tại Việt Nam, nghiên cứu dịch tể học BPTNMT ở thành phố Hà Nộicho thấy tỉ lệ mắc bệnh chung ở cả 2 giới là 2%, trong đó ở nam là 3,4% và

nữ là 0,7% , Nghiên cứu của Phan Thu Phương và cs ở 1012 người trên 40tuổi cho thấy tần suất BPTNMT là 3,85% (trong đó nam giới là 6,9% và nữgiới là 1,4%) Tần suất BPTNMT này tương tự nghiên cứu của Nguyễn ThịXuyên và cs là 4,2% ở người trên 40 tuổi tại Việt Nam (trong đó nam giới là7,1% và nữ giới là 1,9%), nông thôn là 4,7%, thành thị là 3,3% và miền núi là3,6% Nghiên cứu của Tan W.C và cs (2003) cho thấy, tần suất BPTNMT ởngười trên 30 tuổi ở nước ta là 6,3% Hơn nữa, bệnh nhân đợt cấpBPTNMTcần điều trị nội trú chiếm 25% số giường bệnh trong các khoa hôhấp ,

Như vậy, BPTNMT có tần suất mắc cao, được dự báo là nguyên nhângây tàn phế đứng hàng thứ 5 năm 2020 và thứ 7 năm 2030

1.1.2.2 Trong đợt cấp

Tỉ lệ mắc BPTNMT thay đổi từ 0,2–37% tùy theo từng quốc gia, dophương pháp chẩn đoán cũng như thói quen hút thuốc lá, điều kiện môitrường và kinh tế xã hội của từng nước khác nhau Diễn biến tự nhiên củabệnh và sự thúc đẩy của những đợt cấp trong tiến trình của BPTNMT đã cónhững tác động lớn đến bệnh nhân và hệ thống chăm sóc sức khỏe của quốcgia Đợt cấp BPTNMT tạo ra gánh nặng đáng kể cho hệ thống y tế trên toànthế giới; là một trong những nguyên nhân chính của bệnh tật tử vong và

nghèo khó , Hơn nữa, phần lớn bệnh nhân BPTNMT vào đợt cấp cần phảinhập viện và hơn 50% tổng số chi phí cũng như các dịch vụ liên quan củaBPTNMT đều liên quan đến đợt cấp Mặc dù y học có nhiều tiến bộ nhưngkhoảng 1/3 các trường hợp đợt cấp BPTNMT đã nhập khoa cấp cứu thì cóđến 1/3 các trường hợp có đợt cấp tái phát trong vòng 14 ngày và 17% trong

số đó cần phải nhập viện trở lại ,

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ

1.1.3.1 Giai đoạn ổn định

Yếu tố nguy cơ của BPTNMT bao gồm yếu tố ngoại lai (môi trường)

và yếu tố nội lai (cơ địa) đã được đề cập nhiều trong y văn ,,

Người hút thuốc lá có nguy cơ bị BPTNMT cao gấp 4 lần đến 10 lần

so với người không hút thuốc lá Người hút thuốc lá có nguy cơ bị bất thườngchức năng hô hấp nhiều hơn và tốc độ giảm FEV1 nhanh hơn Tình trạng phơinhiễm với khói thuốc lá thụ động cũng góp phần làm tiến triển BPTNMT dotăng phơi nhiễm với bụi, khí độc hại có nguồn gốc từ khói thuốc lá Khi tiếpxúc với bụi, khói từ các chất đốt và hoá chất nghề nghiệp liên tục, kéo dài cóthể dẫn đến BPTNMT, đặc biệt khi người bệnh hút thuốc lá Nữ giới tiếp xúcvới khói rơm, rạ, than củi trong điều kiện kém lưu thông khí càng dễ mắcBPTNMT , Trong thực tế, các yếu tố này có thể tương tác, phối hợp với nhaulàm tăng tần suất mắc bệnh ,

1.1.3.2 Trong đợt cấp

Hurst J.R và cs (2009) đã chứng minh đợt cấp BPTNMT không phải làbiến cố ngẫu nhiên và yếu tố nguy cơ tái phát đợt cấp trong khoảng 8 tuần sauđợt cấp đầu tiên chính là tiền sử đã có khởi phát đợt cấp Hơn nữa, bệnh nhântái diễn đợt cấp thường xuyên ( 2 lần/ năm), hoặc đợt cấp nặng cần nhậpviện đều có liên quan đến mức độ nặng nền tảng của bệnh

Một số yếu tố nguy cơ khác dự đoán đợt cấp BPTNMT như tình trạngsức khỏe, trào ngược dạ dày–thực quản và tăng bạch cầu máu

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ của đợt cấp

* Nguồn: theo Qureshi H và cs (2014)

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh

1.1.4.1 Giai đoạn ổn định

Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT là sự phối hợp của nhiều cơ chế phứctạp, trong đó viêm và các biến đổi mạn tính là quan trọng nhất ,,

- Phản ứng viêm và biến đổi mạn tính của đường hô hấp, thông qua các

tế bào neutrophils, eosinophils, lymphocytes…cũng như các hóa chất trunggian như LTB4, IL– 6 và các proteinase làm tổn thương cấu trúc đường thở vàphá hủy nhu mô phổi ,, làm hạn chế lưu lượng khí thở ra không hồi phục hoàntoàn Mức độ nặng của BPTNMT có liên quan đến mức độ viêm mãn tínhgây hạn chế lưu lượng khí thở ra, được chứng minh bởi mối tương quan giữamức độ tắc nghẽn với số lượng tế bào TCD8 và Lympho B trong đường hôhấp nhỏ và tế bào neutrophils trong đờm

- Sự mất cân bằng của hệ thống protease và kháng protease, dẫn đếnphổi bị phá hủy, đặc biệt là ở những người thiếu 1 protease inhibitor Cácnhóm kháng protease có tác động ngăn chặn sự hoạt động của các protease(elastase) phân giải elastin, thành phần cấu tạo vách phế nang Các yếu tốngoại lai (khói thuốc lá) làm tăng protease và giảm kháng protease, tăngelastase từ neutrophil, giảm hoạt động của kháng protease ở bệnh nhânBPTNMT ,

Hẹp đường thở Dãn phế quản

Tăng tiết đờm Thuốc lá

Hình 1.1 Tế bào viêm và hóa chất trung gian trong bệnh phổi tắc nghẽn

mạn tính

* Nguồn: theo Barnes P J và cs (2009)

- Khói thuốc lá và vi khuẩn thường trú làm tăng số lượng bạch cầu đanhân và đại thực bào ở phổi, các chất oxy hóa và gốc tự do được giải phóng

Sự tấn công của các gốc oxy tự do không những làm tổn thương cấu trúc phổi

mà còn gây mất cân bằng hệ thống protease và kháng protease Các chất oxyhoá hỗ trợ quá trình viêm, thúc đẩy sản xuất các chất trung gian hoá học nhưIL-8, TNF- làm hẹp đường thở, co thắt phế quản dẫn đến giảm lưu lượng khíthở không hồi phục , Sự hiện diện của các hóa chất trung gian hay cytokineviêm trong huyết thanh của bệnh nhân BPTNMT ổn định giúp đánh giáBPTNMT thông qua các DASH trong huyết thanh

- Ngoài ra, cần đề cập đến vai trò của các biến đổi chất gian bào, vai tròcủa nhiễm khuẩn đường hô hấp và tăng phản ứng phế quản trong cơ chế bệnh

sinh của BPTNMT ,, Sự hiện diện của vi khuẩn thường trú ở bệnh nhânBPTNMT mức độ nặng và rất nặng, cho thấy vi khuẩn gây ra viêm và gópphần vào sự tiến triển của BPTNMT

Trong đợt cấp, tình trạng viêm mạn tính càng tiến triển, chủ yếu là donhiễm virus, vi khuẩn và ô nhiễm không khí Thành phần tế bào viêm thayđổi, với mức tăng thêm của bạch cầu ái toan và/hoặc bạch cầu đa nhân trungtính và các hóa chất trung gian và các gốc tự do, chất oxy hóa (H2O2 và 8-isoprostane, thiếu hụt glutathione) Quá trình viêm ngày càng nhiều giải thíchcho sự suy giảm chức năng phổi và tiến triển các triệu chứng lâm sàng Nghiên cứu của Polosa R và cs (2013) cho thấy gia tăng nồng độ IL-6, yếu tốvon Willebrand, D-dimer, chứng tỏ có phản ứng viêm, có tổn thương nội

mô và hoạt hóa đông máu trong đợt cấp của BPTNMT

1.1.5 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.1.5.1 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng BPTNMT giai đoạn sớm thường không đặc hiệunên bệnh nhân thường được chẩn đoán muộn Vì thế, cần nghĩ đến BPTNMTnếu bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ (đặc biệt là hútthuốc lá) và các triệu chứng hô hấp mạn tính (ho, khạc đờm, khó thở) Đa sốbệnh nhân khởi phát ở tuổi trên 40, có yếu tố nguy cơ, thường sau 20-30 nămhút thuốc, ở giai đoạn trung bình hoặc nặng thì mới có triệu chứng lâm sàng (a) Cơ năng

- Khó thở mạn tính khi gắng sức, sau đó xuất hiện cả khi nghỉ ngơi.Đây là triệu chứng chính trong BPTNMT, là nguyên nhân chính gây tàn phế

và lo âu liên quan đến bệnh Khó thở chỉ xuất hiện khi FEV1 giảm dưới 40%giá trị lý thuyết, một số bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng không tương quanvới tốc độ giảm FEV1

- Ho kéo dài, thỉnh thoảng vào buổi sáng hoặc liên tục suốt ngày.Thường ho kèm khạc đờm nhày, dưới 60ml/ngày, xuất hiện đờm đục có thể làkhởi đầu của đợt cấp BPTNMT

- Khò khè, nặng ngực, mệt mỏi, chán ăn, trầm cảm, lo âu là những triệuchứng không đặc hiệu, thay đổi trong ngày và giữa các ngày khác nhau

(b) Thực thể

- Triệu chứng hô hấp: lồng ngực cố định ở thì hít vào, hình thùng, tăngtần số thở, thì thở ra kéo dài (trên 4 giây), thở chu môi, co rút các cơ hô hấpphụ Dấu hiệu Campbell biểu hiện khí quản đi xuống ở thì hít vào Dấu hiệuHoover là hiện tượng giảm đường kính phần dưới lồng ngực khi hít vào.Tiếng rì rào phế nang giảm, có thể có ran rít, ran ngáy, ran ẩm, ran nổ ,

- Triệu chứng tim mạch: có thể có tăng áp động mạch phổi, giai đoạncuối của BPTNMT có dấu hiệu suy tim phải: gan to, tĩnh mạch cổ nổi, phùchân… Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân BPTNMT có các triệuchứng lâm sàng giống nhau

Tóm lại, triệu chứng thực thể của BPTNMT có thể gồm hội chứng suy

hô hấp mạn tính (môi xanh tím, thở co kéo cơ hô hấp phụ), hội chứng ứ khíphế nang (lồng ngực hình thùng, khoảng gian sườn dãn rộng, giảm rì rào phếnang và gõ vang cả 2 phổi), hội chứng tắc nghẽn phế quản (tiếng ran rít, ranngáy,…) nhưng cũng không đặc hiệu

Cho đến nay, chẩn đoán đợt cấp BPTNMT chủ yếu dựa vào biểu hiệnlâm sàng của bệnh nhân Sự thay đổi cấp tính các triệu chứng hô hấp hàngngày (như tăng khó thở, ho, khạc đờm hay đờm đục) vẫn là các triệu chứnggiúp nhận diện đợt cấp Trong tương lai, có thể có 1 hoặc 1 nhóm các dấu ấnsinh học cho phép chẩn đoán nguyên nhân đợt cấp BPTNMT chính xác hơn , Triệu chứng cơ năng của đợt cấp BPTNMT có thể khác nhau giữa các bệnhnhân và không đặc hiệu, nhưng 3 triệu chứng chính chỉ điểm đợt cấp donhiễm trùng là tăng khó thở, tăng lượng đờm và tăng đờm mủ Triệu chứngthực thể hô hấp chủ yếu trong đợt cấp BPTNMT là thở nhanh nông, thở chúmmôi và sử dụng các cơ hô hấp phụ, di động lồng ngực nghịch thường, khò khè

và gõ vang Các triệu chứng khác như rối loạn nhịp tim, suy tim phải hay thayđổi tri giác, tím tái cũng thường gặp ,

1.1.5.2 Triệu chứng cận lâm sàng

(a) Thông khí phổi

Đo thông khí phổi có vai trò trong chẩn đoán xác định BPTNMT, xácđịnh giai đoạn, theo dõi kết quả điều trị, tiến triển và tiên lượng bệnh Cầnđánh giá các thông số cơ bản như dung tích sống gắng sức (FVC), thể tích thở

ra tối đa trong giây đầu tiên (FEV1), chỉ số Gaensler (FEV1/FVC) hoặc chỉ sốTiffeneau (FEV1/VC) Theo GOLD 2004, chẩn đoán BPTNMT khi FEV1<80% giá trị lý thuyết và FEV1/FVC < 70% sau test hồi phục phế quản Tuynhiên, đo thông khí phổi không được khuyến cáo trong suốt đợt cấpBPTNMT vì khó có thể thực hiện được và các chỉ tiêu đo lường không đủchính xác để phân tích

(b) Chẩn đoán hình ảnh

Ở giai đoạn sớm của BPTNMT, hình ảnh học có thể bình thường Khibệnh có biểu hiện tắc nghẽn nặng sẽ có biểu hiện hình ảnh dày thành phếquản, khí phế thủng, tăng áp động mạch phổi

(c) Các xét nghiệm khác

Các xét nghiệm chần đoán trong đợt cấp BPTNMT bao gồm khí máuđộng mạch, huyết đồ, sinh hóa máu và điện giải đồ, cấy đờm…Đây cũng lànhững xét nghiệm giúp loại trừ các chẩn đoán phân biệt như viêm phổi, suytim sung huyết, hội chứng vành cấp và thuyên tắc phổi Sự lựa chọn các xétnghiệm này phụ thuộc vào biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân và các bệnhđồng mắc

1.1.5.3 Phân độ nặng đợt cấp

Chẩn đoán mức độ nặng của đợt cấp là một bước quan trọng để phânloại và chọn lựa các phương pháp điều trị Tuy nhiên, việc chẩn đoán này kháphức tạp do sự tương tác giữa bệnh lý nền tảng và yếu tố khởi phát đợt cấp

(a) Phân loại của Anthonisen N.R và cs

Anthonisen N.R và cs (1987) phân chia bệnh nhân thành 3 nhóm dựavào triệu chứng đợt cấp :

- Mức độ nặng được định nghĩa bởi sự hiện diện của tăng khó thở, tănglượng đờm và đờm mủ

- Mức độ trung bình gồm 2 trong số các triệu chứng trên

- Mức độ nhẹ gồm 1 triệu chứng trên kết hợp với 1 trong các triệuchứng sau: nhiễm trùng đường hô hấp trên trong 5 ngày qua, sốt không donguyên nhân nào khác, tăng khò khè hoặc ho, hoặc tăng nhịp tim hoặc nhịpthở 20% so với giá trị cơ bản

Việc phân nhóm này giúp phân tích ảnh hưởng của kháng sinh, tuynhiên, chưa đánh giá chính xác mức độ nặng trong đợt cấp

(b) Phân loại dựa vào tình hình điều trị và khí máu

Bảng 1.2 Phân độ nặng đợt cấp theo Burge

Nhẹ Không suy hô hấp trên lâm sàng và/hoặc khí máu

Cần dùng kháng sinh, không cần corticoid toàn thân

Trung bình

Không suy hô hấp trên lâm sàng và/hoặc khí máu

Cần điều trị corticoid đường tĩnh mạch, có hoặc khôngdùng kháng sinh

Nặng Suy hô hấp với giảm oxy máu nhưng không tăng CO2,

không toan máu; PaO2< 60mmHg và PaCO2< 45mmHg

Rất nặng Suy hô hấp với tăng CO2 máu, toan hô hấp còn bù;

(c) Phân loại theo Hội lồng ngực Mỹ và Hội hô hấp Châu Âu

Theo khuyến cáo của Hội lồng ngực Mỹ kết hợp với Hội hô hấp Châu

Âu (năm 2004) phân chia đợt cấp thành 3 mức độ dựa trên 3 nhóm tiêuchuẩn: tiền sử bệnh, các yếu tố đánh giá về lâm sàng và các can thiệp về cậnlâm sàng

- Mức 1 (điều trị tại nhà): đợt cấp xảy ra trên bệnh nhân BPTNMT nhẹđến trung bình và ổn định về huyết động học Các bệnh nhân này thườngkhông có tiền sử đợt cấp thường xuyên hay các bệnh đồng mắc quan trọng(bệnh mạch vành, suy tim sung huyết, tiểu đường, suy gan, suy thận)

- Mức 2 (cần nhập viện): đợt cấp xảy ra trên bệnh nhân BPTNMT trungbình đến nặng, có tiền sử đợt cấp thường xuyên và các bệnh đồng mắc quantrọng Biểu hiện lâm sàng của đợt cấp là khó thở, sử dụng cơ hô hấp phụ vàkhông đáp ứng với điều trị dãn phế quản tác dụng nhanh

- Mức 3 (nguy cơ suy hô hấp): đợt cấp xảy ra trên bệnh nhân BPTNMTnặng, không ổn định về huyết động học, tính mạng bị đe doạ hoặc suy hô hấpthực sự và có tổn thương tạng

(d) Phân loại theo GOLD

Theo GOLD, đánh giá đợt cấp BPTNMT dựa vào tiền sử bệnh tật củabệnh nhân, các dấu hiệu lâm sàng nặng và một số xét nghiệm cận lâm sàng.Cách đánh giá cũng tương tự Hội lồng ngực Mỹ và Hội lồng ngực châu Âu vàchia ra làm 3 mức:

- Điều trị tại nhà: đợt cấp nhẹ, không có các dấu hiệu cần nhập viện

- Nhập viện: đợt cấp xảy ra trên bệnh nhân BPTNMT nặng, tăng đáng

kể mức độ các triệu chứng như khó thở đột ngột nặng lên ngay lúc nghỉ ngơi,dấu hiệu thực thể mới xuất hiện, đợt cấp thường xuyên, có bệnh đồng mắctrầm trọng, lớn tuổi, thất bại với điều trị ban đầu

- Nhập Hồi sức tích cực: khó thở nặng đáp ứng không đầy đủ với điềutrị cấp cứu ban đầu, thay đổi tri giác, giảm oxy máu dai dẵng và/hoặc toan hôhấp nặng, cần thông khí cơ học, huyết động học không ổn định.

(e) Phân loại dựa vào nhu cầu cần chăm sóc y tế

- Mức độ nhẹ: dùng thuốc nhiều hơn so với giai đoạn ổn định nhưng điềutrị tại nhà, bệnh nhân có thể tự phục vụ được

- Mức độ trung bình: dùng nhiều thuốc hơn so với giai đoạn ổn định,điều trị tại nhà nhưng không tự phục vụ hoàn toàn được, cần có sự chăm sóc

Ngoài ra, đợt cấp BPTNMT có thể khởi phát bởi các tình trạng bệnh lýkhác Đôi khi, sự hiện diện của suy tim, viêm phổi có thể khó khăn trongphân biệt với một đợt cấp BPTNMT do những đặc điểm X quang của nhữngbệnh lý này có thể bị che lấp Hơn nữa, hai bệnh lý này cũng như những bệnhđồng mắc khác càng làm phức tạp thêm đợt cấp BPTNMT ,

Trong thực tế, các bệnh nhân tới khám với triệu chứng khó thở có thểliên quan nhiều đến những bệnh lý đồng mắc kèm theo và không chắc chắn làmột đợt cấp BPTNMT Do đó, cần lưu ý những vấn đề này trong quá trìnhchẩn đoán và xử trí những bệnh nhân BPTNMT

Bảng 1.3 Các tác nhân vi sinh thường gặp trong đợt cấp

Tác nhân vi sinh Tỉ lệ trong đợt cấp

* Nguồn: theo Queshi H và cs (2014) và Sethi S và cs (2008)

1.2.1 Vai trò của nhiễm khuẩn trong đợt cấp

Nhiễm khuẩn trong đợt cấp BPTNMT gây nên nhiều thay đổi quantrọng trong cơ chế bệnh sinh

1.2.1.1 Vi khuẩn

- Trong đợt cấp, tác động của vi khuẩn ảnh hưởng đến sự xuất hiện của

triệu chứng bằng nhiều cơ chế khác nhau như: (i) Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa gây tăng tiết nhầy, làm giảm tần số chuyển động của nhung mao; (ii) Haemophilus influenzae gây tổn

thương tế bào biểu mô khi tiếp cận và kết dính; (iii) Các vi khuẩn thúc đẩyquá trình viêm tại phổi do sự huy động bạch cầu và phóng thích enzymeprotease phá huỷ nhu mô phổi Điều này được chứng minh bởi sự phân lậpđược vi khuẩn trong dịch rửa phế quản-phế nang có liên quan đến sự hiện

diện đáng kể bạch cầu đa nhân và TNF-α ,, Sau nhiễm Haemophilus influenzae, sự phóng thích IL-6, CXCL-8 và TNF-α tăng cao và nồng độ cao

của TNF-α trong đờm ở những bệnh nhân có kết quả cấy khuẩn dương tính.

Số lượng neutrophil và nồng độ MPO (chất chỉ điểm của neutrophil và LTB4)tăng trong đờm gây thay đổi màu sắc đờm ,, Nồng độ MPO tương ứng vớilượng vi khuẩn và khả năng phân lập được vi khuẩn Hơn nữa, sự thải trừ vikhuẩn có mối liên quan song hành đến giải quyết quá trình viêm Sự tồn tạicủa vi khuẩn kéo dài làm chậm giải quyết quá trình viêm Điều này càngkhẳng định giả thuyết vi khuẩn gây đợt cấp và số lượng vi khuẩn quyết địnhmức độ viêm

- Sau đợt cấp do nhiễm khuẩn, hiện tượng hình thành dòng kháng thểchuyên biệt mới đối với các chủng mới nhiễm được ghi nhận trong nhiềunghiên cứu Sự xuất hiện các kháng thể đặc hiệu trình diện phần kháng

nguyên ở bề mặt sau nhiễm Haemophilus influenzae, có hoạt tính diệt khuẩn

trên 11 trong số 90 chủng khác nhau Một nghiên cứu khác ghi nhận miễn

dịch dòng đặc hiệu sau nhiễm Moraxella catarrhalis Hiện tượng đáp ứng

miễn dịch mới đã củng cố giả thuyết vi khuẩn là tác nhân gây ra đợt cấp Tínhchuyên biệt của đáp ứng này đã giải thích cho sự tái nhiễm các chủng mới hay

do nhiễm cùng loại vi khuẩn nhưng khác về chuỗi gen

1.2.1.2 Tác nhân không điển hình

Các tác nhân không điển hình cũng có vai trò nhất định trong đợt cấp

Chlamydia pneumoniae và Mycoplasmapneumoniae là những vi khuẩn nội

bào có một số đặc điểm của virus Những nghiên cứu gần đây nhấn mạnh

Mycoplasma pneumoniae có thể làm tăng sản xuất mucin và 14% bệnh nhân

vào đợt cấp BPTNMT có liên quan đến tác nhân này Bằng phương phápchẩn đoán huyết thanh và sinh học phân tử, Meloni F và cs (2004) phát hiện

tỉ lệ nhiễm Clamydia pneumoniae là 8,9% ở những bệnh nhân vào đợt cấp

BPTNMT Trên thực nghiệm, tác nhân này gây đợt cấp bằng tăng tiết IL-1β

và giảm bài tiết các chất có hoạt tính kháng viêm, thúc đẩy thụ thể IL–1, tăngbiệt lập tế bào viêm vào đường thở

1.2.2 Vai trò của nhiễm virus trong đợt cấp

Nhiễm virus đường hô hấp cũng là nguyên nhân phổ biến gây đợt cấpBPTNMT Tỉ lệ phát hiện virus trong các đợt cấp BPTNMT thay đổi từ 22%đến khoảng 64% tùy theo phương pháp xác định virus ,,, Tỉ lệ các loại virustrong đợt cấp BPTNMT dường như tương tự nhau ở các giai đoạn nặng củabệnh theo GOLD, trong khi đợt cấp liên quan đến vi khuẩn thì tăng theo độnặng ,

1.2.2.1 Các loại virus chủ yếu

Các virus chủ yếu liên quan với đợt cấp BPTNMT là Rhinovirus (RHV), Respiratory syncytial virus (RSV) và virus cúm ,

(a) Rhinovirus

Rhinovirus là virus được phát hiện nhiều nhất trong đợt cấp BPTNMT

và thường đồng nhiễm với vi khuẩn ,,

Tỉ lệ nhiễm RHV liên quan với đợt cấp BPTNMT dao động từ 3,1%đến 26,6% ,,,,, Mallia P và cs (2011 và 2012) báo cáo những trường hợpnhiễm RHV kéo dài triệu chứng nhiễm trùng đường hô hấp dưới, tăng mức độtắc nghẽn và viêm đường hô hấp do bạch cầu neutrophil ở những bệnh nhânBPTNMT so với nhóm chứng , Nhiễm RHV làm tăng sản xuất elastase, giảminterferon, góp phần vào cơ chế bệnh sinh của đợt cấp BPTNMT ,,

(b) Respiratory syncytial virus

Respiratory syncytial virus là virus được phát hiện ở cả giai đoạn ổn

định và đợt cấp BPTNMT Ở giai đoạn ổn định, RSV có liên quan đến rốiloạn thông khí trong nghiên cứu của Wilkinson T M và cs (2006) nhưngkhông được xác nhận bởi các nghiên cứu khác của Falsey A R và cs (2006) RSV làm gia tăng sản xuất TLR3 trên bề mặt đường tế bào thượng bì đường

hô hấp và làm tăng khả năng nhiễm vi khuẩn

Tỉ lệ nhiễm RSV liên quan với đợt cấp BPTNMT dao động từ 0,7%đến 40,5% tùy tác giả ,,,,,

(c) Virus cúm

Virus cúm và phó cúm có liên quan đến tỉ lệ tử vong và mức độ trầmtrọng của BPTNMT Nghiên cứu của Rohde và cs (2003), virus cúm có liênquan đến 25% đợt cấp BPTNMT Các nghiên cứu phân tích tổng hợp chothấy, vaccin phòng ngừa cúm giúp dự phòng đợt cấp BPTNMT và giảm tỉ lệ

tử vong cũng như mức độ nặng ở người lớn tuổi ,, Do đó, sử dụng thuốckháng virus và phòng ngừa cúm được khuyến cáo cho những bệnh nhân bịBPTNMT

tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), protein nền chủ yếu (MBP), cysteinyl leukotrienes

và eosinophil peroxidase ,,

Hình 1.3 Vai trò của virus trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

* Nguồn: theo Mallia P và cs (2006)

- RHV gắn với tế bào biểu mô đường thở thông qua phân tử bám dínhnội bào (ICAM-1), dẫn đến trình diện ICAM-1 điều khiển sự huy động bạch

cầu đa nhân và gây viêm Trên thực nghiệm, quá trình nhiễm Rhinovirus làm

trình diện CXCL10, một chất nối (ligand) gây hoạt hóa tế bào lympho T vànhững tế bào giết tự nhiên (Natural killer) Trên cơ thể sống, giá trị CXCL10liên quan đến độ nặng triệu chứng và số lượng vi khuẩn trong dịch tiết đườngthở Nhiễm RHV còn làm tăng sản xuất các sản phẩm của quá trình oxy hóa

và hoạt hóa nuclear factor–κB, chất quan trọng trong việc điều hòa sản xuấtB, chất quan trọng trong việc điều hòa sản xuấtCXCL8 ,,,

- Nhiễm virus và Clamydia pneumoniae liên quan đến tăng nồng độ

endothelin-1 trong đờm Đây là một chất co thắt phế quản được tạo ra từ tếbào biểu mô phế quản, sản xuất ra IL–6 Interleukin–6 là cytokine tiền viêmgây hoạt hóa tế bào lympho và thúc đẩy sản xuất endothelin–1, gây ra vòngfeedback dương giữa 2 protein này Nhiễm virus có thể giải phóngacetylcholine nhờ hoạt hóa thụ thể muscarinic M2, gây co thắt phế quản ,

- Ngoài ra, nhiễm vi khuẩn có thể thứ phát sau nhiễm virus trên đường

hô hấp Nghiên cứu của Singanayagam A và cs cho thấy khả năng phân lập

được Haemophilus influenza và Streptococcus pneumoniae trong đờm ở bệnh

nhân có sự chuyển đổi huyết thanh virus dương tính cao, giúp gợi ý nhiễmvirus là nền tảng và đồng nhiễm vi khuẩn sau đó

1.3 VAI TRÒ NITRIC OXIDE TRONG KHÍ THỞ RA TRONG ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

1.3.1 Nguồn gốc và cấu tạo của nitric oxide trong khí thở ra

Nitric oxide được hình thành từ một trong hai nguyên tử Nitơ tận cùngcủa nhóm guanidine trong L-arginine và từ phân tử oxy trong các loại tế bào

do hệ thống enzyme NO synthetases phụ trách Dưới tác động của cácenzyme này, L-arginine sẽ tạo ra NO và L-citrulline Chất này tạo thành từ L-arginine vốn là chất đầu tiên bị hydroxyl hóa thành NG-hydroxy-L-arginine.Nitric oxide được tạo ra sẽ tồn tại ở dạng hoà tan trong bào tương, sau đó NOkhuếch tán qua màng tế bào để ra ngoại bào Ở các tế bào biểu mô đường hôhấp, NO khuếch tán này sẽ đi ra ngoài không khí và trở thành NO dạng tự do

Do đó, phổi là cơ quan duy nhất trong cơ thể giúp chúng ta có thể khảo sáttrực tiếp NO nội sinh ở thể khí

Enzyme nitric oxide synthetases (NOS) có ít nhất 3 đồng dạng được mã hóabằng 3 loại gene khác nhau trên các nhiễm sắc thể 7, 12 và 17 tùy theo chứcnăng, vị trí tế bào và đặc tính sinh hóa Các đồng dạng này hiện diện một

phần trong tế bào nội mô, phần khác trong các tế bào thần kinh, thuộc vềNOS thể chất Ba đồng dạng của NOS là NOS nội mô (NOS-1), NOS thầnkinh (NOS-3) và NOS cảm ứng (NOS-2)

Sơ đồ 1.1 Quá trình hình thành nitric oxide

* Nguồn: theo Kharitonov, S A và cs (2001)

Hai NOS đầu tiên thường được gọi là NOS thể chất (cNOS), chịu tráchnhiệm sản xuất NO một cách sinh lý, cả 2 enzymes đều được hoạt hóa bởi ioncalci để sản xuất một lượng nhỏ NO, được cho rằng đóng vai trò điều hòa tạichỗ, chẳng hạn như sự dẫn truyền thần kinh (NOS-1) và điều hòa lưu lượngmáu tại chỗ (NOS-3) NOS còn lại là NOS cảm ứng (NOS-2) được tạo ra bởicác kích thích viêm hay nhiễm khuẩn Sự biểu hiện của NOS-2 gia tăng đượctìm thấy ở tế bào biểu mô đường hô hấp ở bệnh nhân hen phế quản Sự giatăng thể hiện của NOS-2 còn được tìm thấy ở ngoại vi phổi và đường thở nhỏ

ở bệnh nhân BPTNMT Phản ứng oxy hoá quá mức đã tạo ra gốc oxy hóa(O2) và ở dạng kết hợp với NO có thể dẫn đến thành lập nhiều peroxynitrite,

chất này gia tăng trong chất ngưng tụ của khí thở ra ở bệnh nhân BPTNMT và

có thể có lợi cho việc tìm thấy tyrosine nitration tăng trong mô phổi ngoại vibằng hóa mô miễn dịch Sự thành lập của peroxynitrite khử NO từ trạng tháikhí vì thế nồng độ của nó ở đường thở sẽ giảm khi có một lượng lớn chất oxyhoá ở bệnh nhân BPTNMT Sự ức chế chọn lọc của NOS-2 làm giảm FeNO ởbệnh nhân hen và thậm chí ở người bình thường, nhưng ít có hiệu quả đối vớibệnh nhân BPTNMT, cho thấy sự gia tăng NO ngoại vi có thể xuất phát từNOS-1 cũng như NOS-2 ở những bệnh nhân này Hoạt động của men NOS-2

bị ức chế bởi các thuốc kháng viêm như corticoid, kháng leukotriene và cáckháng thể đơn dòng IgE Sau khi hình thành, nếu không được thở ra, NO sẽchuyển hóa thành nitrat và nitrit, hoặc có thể tương tác với superoxide để tạothành peroxynitrite Tuy nhiên, NOS không phải là nguồn duy nhất tham giavào sự hình thành NO Nitric oxide cũng có thể được thành lập không thôngqua enzymes mà trực tiếp từ nhiều chất hoá học khác như S-nitrosothiols vànitrat hữu cơ Nitric oxide được sản xuất ở toàn bộ đường hô hấp, với nồng độ

ở đường hô hấp lớn cao gấp trăm lần so với đường hô hấp dưới, tập trungnhiều ở khoang mũi Như vậy, trong kỹ thuật đo lường, NO ở đường hô hấptrên có được tính cộng gộp NO sản xuất trong đường hô hấp dưới ,,

Có nhiều tế bào phế quản - phổi có thể biểu hiện, một trong hai loại,hoặc cả hai đồng dạng (thể chất và cảm ứng) của NOS Tương tự, sự tổnghợp NO ở các loại tế bào đa dạng khác như các đại thực bào, bạch cầu đanhân trung tính, nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu, cơ trơn phế quản

và mạch máu, tế bào biểu mô đường hô hấp và các tận cùng của thần kinh

Sự bộc lộ của NOS thể chất đã được chứng minh ở nội mô mạch máu phổi

và các tận cùng thần kinh phân bố đến các khí phế quản ở người Loại NOScảm ứng được tạo ra nhiều nhất là từ các tế bào biểu mô, do đó khả năngtổng hợp khí NO của chúng cũng quan trọng lúc có tình trạng viêm của phế

quản, dù tình trạng này hoặc là thoáng qua (nhiễm virus đường hô hấp trên)hay thường xuyên (hen phế quản) ,,.

Hình 1.4 Nguồn gốc và vai trò của nitric oxide

* Nguồn: theo Kharitonov, S A và cs (2001)

1.3.2 Vai trò của nitric oxide trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Vai trò của FeNO trong BPTNMT chưa rõ ràng Nhiều nghiên cứuchứng minh rằng FeNO ở BPTNMT tăng cao hơn so với nhóm chứng và nóliên quan với độ nặng của bệnh, tăng nhiều hơn trong đợt cấp và giảm sau khiđiều trị corticosteroid hít

Khi bệnh nhân BPTNMT trong giai đoạn ổn định, NO chủ yếu đượctạo ra từ các cấu trúc ngoại vi của phổi Tuy nhiên, khi bệnh nhân vào đợtcấp, NO được sản xuất ở cả đường thở trung tâm lẫn ngoại vi phổi Kết quảnghiên cứu của Maziak W và cs (1998) cho thấy FeNO ở nhóm BPTNMTvào đợt cấp là 12,1 ± 1,5 ppb, của nhóm BPTNMT ổn định (ngưng hút thuốc

lá) là 6,3 ± 0,6 ppb, của nhóm BPTNMT ổn định (đang hút thuốc lá) là 4,3 ±0,4 ppb và của nhóm chứng là 2,9 ± 0,5 ppb (p < 0,001) Năm 1999, nghiêncứu của Agustí A G và cs (1999) cho thấy, FeNO của nhóm bệnh nhân đợtcấp BPTNMT cao hơn so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (41 ± 5,1 ppb

so với 13,3 ± 0,8 ppb, p < 0,001) Sau điều trị đợt cấp, FeNO giảm về gần trị

số bình thường của nhóm chứng (15,8 ± 3,8 ppb so với 13,3 ± 0,8 ppb, p >0,05) Tương tự, nghiên cứu của Al-Ali và cs (2001) cho thấy, FeNO trongđợt cấp BPTNMT thấp hơn so với bệnh nhân hen phế quản nhưng cao hơn sovới nhóm chứng (10,3 ppb so với 22 ppb và so với 8,7 ppb; p < 0,001) Nghiên cứu của Howmik A và cs (2005) cho thấy, BPTNMT ổn định thìFeNO của bệnh nhân là 5,4 ppb nhưng khi vào đợt cấp thì FeNO tăng đến 7,4ppb (p < 0,001) Sự thay đổi này rất lớn (38,6%) ở những bệnh nhân có triệuchứng cảm lạnh, đau họng khi vào đợt cấp nhất là vào mùa thu đến mùa đônggợi ý vai trò khởi phát đợt cấp của nhiễm virus đường hô hấp Theo KersulA.L và cs (2011), trong đợt cấp của BPTNMT thì FeNO cũng cao hơn so vớigiai đoạn ổn định có ý nghĩa thống kê (25 ppb so với 15 ppb, p < 0,05)

Ngoài ra, FeNO còn là một dấu ấn sinh học rất tốt phản ánh quá trìnhviêm do bạch cầu ái toan trong đợt cấp BPTNMT Nghiên cứu của Soter S và

cs (2013) cho thấy có mối tương quan thuận giữa tỉ lệ bạch cầu ái toan trongđờm và nồng độ FeNO, cả trong đợt cấp (r = 0,593, p <0,001) và ngoài đợtcấp (r = 0,337, p = 0,044) Sau điều trị thì nhóm bệnh nhân có bạch cầu áitoan trong đờm cao thì cải thiện nhiều hơn (FEV1 tăng nhiều hơn) Quanghiên cứu này, các tác giả nhận thấy FeNO là yếu tố dự đoán mạnh quá trìnhviêm do bạch cầu ái toan (điểm cắt là 19 ppb, Se: 90% và Sp: 74%, AUC =0,89)

Bảng 1.4 Nồng độ nitric oxide khí thở ra trong đợt cấp

bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Tác giả Trong đợt cấp FeNO (ppb) Sau đợt cấp

* Nguồn: theo Koutsokera A và cs (2013)

1.4 VAI TRÒ CỦA PROTEIN C PHẢN ỨNG TRONG ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

1.4.1 Nguồn gốc và cấu tạo

Protein C phản ứng được tổng hợp chủ yếu tại gan dưới tác dụng kíchthích của các cytokin viêm như IL-6, IL-1, và IFN- khi cơ thể đang có hiệntượng viêm Ngoài gan ra, mô mỡ cũng đóng một vai trò quan trọng trong sảnxuất CRP Protein C phản ứng là một protein hình đĩa ngũ giác, có trọnglượng phân tử là 25,106 Dalton, được cấu tạo bởi 5 chuỗi polypeptid kết hợpkhông chặt chẽ, sắp xếp đối xứng chung quanh lỗ trung tâm

Có rất nhiều nguyên nhân gây viêm và thương tổn mô có thể làm tăngCRP Sự gia tăng CRP thường không đặc hiệu và là một bằng chứng rõ rệtcủa một tiến trình tổn thương mô cấp tính Protein C phản ứng được xem làmột trong hơn 50 protein pha cấp chính vì nồng độ của nó trong huyết tươngtăng hoặc giảm đi ít nhất là 25% trong vòng 7 ngày kể từ khi có tổn thương

mô hay viêm nhiễm, đồng thời có tính nhạy cảm cao và nồng độ huyết tươngcủa nó thay đổi theo diễn tiến của quá trình viêm Sau khi khởi phát viêm haytổn thương mô cấp, sự tổng hợp CRP tăng lên trong vòng 6-12 giờ và tănggấp đôi mỗi 8 giờ, đạt đến đỉnh cao sau 36-50 giờ và trở về bình thường sau5-7 ngày nếu không còn tác nhân kích thích Trong nhiễm khuẩn, nồng độ

CRP thường >10 mg/dL; với những trường hợp sốt không rõ nguyên nhân,CRP tăng cao là một chỉ điểm tốt cho nhiễm khuẩn.

Hình 1.5 Cấu trúc Protein C phản ứng

* Nguồn: theo Salazar J và cs (2014)

1.4.2 Vai trò của nồng độ Protein C phản ứng trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Trong đợt cấp BPTNMT, nồng độ của CRP tăng cao so với giai đoạn

ổn định và nhóm chứng Ngoài ra, CRP còn thể hiện vai trò dự đoán phân lậpđược vi khuẩn, sử dụng kháng sinh và đánh giá đáp ứng điều trị Nghiên cứutrên những bệnh nhân BPTNMT vào đợt cấp và trong giai đoạn ổn định cóđối chứng, Arslan S và cs (2013) nhận thấy: (i) CRP tăng cao nhất ở nhómvào đợt cấp (3,45 ±1,58 mg/dL so với 1,02 ± 1,32 mg/dL và 0,21 ± 0,09mg/dL ở 2 nhóm còn lại) (ii) CRP và bạch cầu máu ngoại vi (cũng như thànhphần bạch cầu đa nhân trung tính) có liên quan với nhau trong đợt cấp cũngnhư trong giai đoạn ổn định (r = 0,467 và 0,54, p = 0,001)

Nghiên cứu của Bircan A và cs (2008) trên những bệnh nhânBPTNMT cho thấy: CRP ở nhóm trong đợt cấp là cao nhất (3,68 ± 4,39

mg/dL), kế đến là ở nhóm trong giai đoạn ổn định (0,39 ± 0,14 mg/dL) vàthấp nhất là ở nhóm chứng (0,21 ± 0,09 mg/dL), p < 0,001 Kết quả củanghiên cứu cho thấy, CRP ở nhóm bệnh nhân BPTNMT có đờm mủ cao hơn

ở nhóm bệnh nhân có đờm nhày (4,64 ± 4,86 mg/dL so với 2,80 ± 4,45mg/dL, p = 0,015) Ngoài ra, tác giả ghi nhân CRP tăng ở những bệnh nhânBPTNMT có bạch cầu máu tăng (p = 0,034) và là dấu ấn có khả năng nhậndiện một đợt cấp BPTNMT với Se và Sp lần lượt là 72,5% và 100%

Nghiên cứu trên 50 bệnh nhân BPTNMT trong đợt cấp, Dev D và cs(1998) nhận thấy: 100% bệnh nhân phân lập được tác nhân vi khuẩn có CRPtăng > 1 mg/dL (trung bình là 10,3 ± 9,8 mg/dL); còn ở nhóm không phân lậpđược vi khuẩn là 9,2 ± 9,0 mg/dL và ở nhóm chứng thì không có trường hợpnào có CRP > 1 mg/dL Tác nhân nhiễm khuẩn trong đợt cấp thường là vi

khuẩn (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis) và nồng độ CRP trung bình ở bệnh nhân nhiễm Streptococcus pneumoniae là 15 mg/dL và ở bệnh nhân phân lập được Moraxella catarrhalis là 19 mg/dL Cũng trong nghiên cứu này, các tác giả nhận thấy

sau khi điều trị đợt cấp về giai đoạn ổn định, CRP giảm xuống (3,3 ± 0,4 mg/

dL, p < 0,001) và CRP có liên quan với bạch cầu máu (r = 0,44, p < 0,01).Các nghiên cứu càng về sau này khẳng định vai trò của CRP giúp xác định tácnhân vi khuẩn trong đợt cấp BPTNMT ,,,,

Kết quả nghiên cứu của Weis N và cs (2006) trên 166 bệnh nhânBPTNMT trong đợt cấp cho thấy: (i) CRP tăng dần ở theo điểm Anthonissen(từ 0,8 mg/dL ở nhóm có A = 1; 4,9 mg/dL ớ nhóm A = 2 và 3,7 mg/dL ởnhóm A = 3); (ii) CRP cao nhất ở nhóm có hình ảnh thâm nhiễm trên phim X-quang phổi (9,7 mg/dL); p < 0,001 Ngoài ra, ở những bệnh nhân không tănglượng đờm mủ thì CRP thấp hơn so với những bệnh nhân tăng đờm mủ (0,8mg/dL so với 4,5 mg/dL, p < 0,001) Do đó, các tác giả đề nghị cần có thêm