13 hội CHỨNG TĂNG mô bào GS KHANH

Nguyễn Công KhanhHội chứng tăng mô bào Histiocytosis Syndromes là một tập hợp bệnh có đặc điểm chung là tăng sinh hay tích luỹ nhiều tế bào của hệ thống đại thực bào - đơn nhân mononucle

GS.TS Nguyễn Công Khanh

Hội chứng tăng mô bào (Histiocytosis Syndromes) là một tập hợp bệnh có đặc điểm chung là tăng sinh hay tích luỹ nhiều tế bào của hệ thống đại thực bào - đơn nhân (mononuclear phagocyte system) có nguồn gốc từ tuỷ xương Đây là một nhóm bệnh không phổ biến, đôi khi khó phân biệt về lâm sàng, có thể biểu hiện lâm sàng nặng, chẩn đoán phân loại dựa vào triệu chứng mô bệnh học Trong bệnh cảnh hội chứng tăng mô bào, mô bào (histiocytes) được xem như là một nhóm tế bào miễn dịch, bao gồm đại thực bào và tế bào hình gai (dendritic cells)

PHÂN LOẠI VÀ BỆNH HỌC

Dựa vào mô bệnh học, phân ra 3 nhóm bệnh tăng mô bào ở trẻ em:

- Nhóm I: Bệnh tăng mô bào Langerhan (Langerhan cell histiocytosis - LCH)

là nhóm bệnh chính, trước đây gọi là bệnh tăng mô bào - X (histiocytosis - X), bao gồm ba thực thể lâm sàng, u hạt ưa eosin (eosinophilic granuloma), Hand - Schüller

- Christian và bệnh Letterer - Siwe Tế bào Langerhan bình thường là tế bào trình diện kháng nguyên (antigen - presenting cell - APC) ở da Tất cả các dạng tế bàoLangerhan tăng sinh từ dòng bạch cầu đơn nhân to (monocyte) trong bệnh tăng

mô bào đều có hai đặc điểm, có hạt Birbeck ở nguyên sinh chất (hạt hai mặt hình vợt dưới kính hiển vi điện tử) và kháng nguyên CD1a dương tính Tại ổ tổn thương, ngoài tế bào có hạt Langerhan, còn có tế bào lympho, bạch cầu hạt, bạch cầu đơn nhân to, và bạch cầu ưa eosin

- Nhóm II: có hai bệnh chính, bệnh tăng mô bào lympho - thực bào hồng cầu gia đình (familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis - FEL), là bệnh di truyền lép nhiễm sắc thể thường, và hội chứng thực bào máu liên quan với nhiễm trùng (infection - associated hemophagocytic syndrome - IAHS) Cả hai bệnh này có đặc điểm gây tổn thương rải rác ở nhiều cơ quan, thâm nhiễm nhiều đại thực bào hoạt tính và bạch cầu lympho, nên được tập lại với tên chung bệnh tăng mô bào lympho

- thực bào máu (hemophagocytic - lymphohistiocytosis - HLH) Như vậy trong bệnh tăng mô bào nhóm II có đặc điểm là tích luỹ nhiều tế bào xử lý kháng nguyên (antigen - processing cells) là các đại thực bào, có hình thái đại thực bào bình thường dưới kính hiển vi quang học, không có hai dấu ấn là hạt Birbeck và CD1a (CD1a âm tính)

Tổn thương phối hợp tế bào cả nhóm I và nhóm II được coi như rối loạn điều hoà miễn dịch, giảm đáp ứng miễn dịch tế bào Thiếu hụt di truyền trong một số trường hợp tăng mô bào lympho - thực bào hồng cầu gia đình đã xác định là thiếu perforin, phân tử hiệu lực của tế bào lympho độc, tế bào lympho độc bị ức chế, giảm miễn dịch tế bào

- Nhóm III: bệnh tăng mô bào tăng sinh ác tính dòng thực bào - đơn nhân, gồm lơxêmi cấp bạch cầu đơn nhân (acute monocytic leukemia) và bệnh tăng mô bào ác tính (malignant histiocytosis)

Bảng 1: Phân loại tăng mô bào ở trẻ em

Nhóm I Tăng mô bào Langerhan Tế bào Langerhan (CD1a dương

tính và hạt Birbeck) Nhóm II Tăng mô bào lympho - thực bào

hồng cầu gia đình Hội chứng thực bào máu liên quan với nhiễm trùng

Hình thái đại thực bào hoạt tính bình thường với nhiều thực bào hồng cầu

Nhóm III Tăng mô bào ác tính

Lơxêmi cấp bạch cầu đơn nhân to

Tăng sinh ác tính bạch cầu đơn nhân to/đại thực bào và tế bào tiền thân

BỆNH TĂNG MÔ BÀO LANGERHAN

Bệnh tăng mô bào Langerhan (LCH) là bệnh nhóm I của hội chứng tăng mô bào Tần suất mới mắc ở Hoa Kỳ là 4-5,4/triệu người, tỷ lệ nam/nữ là 2:1

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Từ 1987 Hội mô bào (Histiocyte Society) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh tăng mô bào Langerhan (bảng 2)

Xác định chính xác tế bào Langerhan là hạt Birbeck có ở trong nguyên sinh chất, hình dạng vợt, qua xét nghiệm kính hiển vi điện tử, và kháng nguyên bề mặt CD1a Kháng nguyên bề mặt CD1a là một kháng nguyên phổ biến song không đặc hiệu bằng hạt Birbeck, vì kháng nguyên CD1a có thể thấy trong bệnh u hạt vàng (xanthogranulomatosis) và bệnh Rosai - Dorfman

Bảng 2: Mức độ chẩn đoán bệnh tăng mô bào Langerhan

1 Dự đoán: Đặc điểm hình thái tế bào kính hiển vi quang học

2 Chẩn đoán đúng hướng:

• Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học

• Nhuộm dương tính với từ hai trở lên phương pháp nhuộm sau:

+ Adenosin triphosphate

+ Protein S100

+ α - D - Mannosidase

+ Lectin từ lạc

3 Chẩn đoán xác định:

• Hình thái tế bào kính hiển vi quang học, với:

• Hạt Birbeck ở tế bào thương tổn bằng hiển vi điện tử và/hoặc

• Nhuộm kháng nguyên CD1a dương tính ở tế bào thương tổn

Theo Writing Group of the Histiocyte Socicty (Chu T, D'Angio GJ, Favara B,

Ladisch S, Mebit M, Pritchard J) Lancet 1987; 1: 208-9

Lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng thay đổi, tuỳ thuộc vị trí thương tổn, mức độ lan rộng của bệnh và rối loạn chức năng cơ quan thương tổn

Bảng 3: Mức độ biểu hiện lâm sàng bệnh tăng mô bào Langerhan

Da và niêm mạc:

Viêm da tiết bã nhờn, viêm miệng - lợi, loét đường

tiêu hoá

35-45

Phổi:

Tuyến yên: đái nhạt, chậm tăng trưởng, chậm dậy thì 15-20

Triệu chứng toàn thể: sốt, sụt cân, ngủ lịm, vật vã Phổ biến

Triệu chứng khác:

Thần kinh trung ương, bệnh đường ruột mất protein,

teo đường mật, hội chứng tĩnh mạch chủ trên

Hiếm

• Tổn thương xương

Biểu hiện lâm sàng ở xương là biểu hiện phổ biến nhất, đặc biệt ở trẻ trên 5 tuổi Có thể biểu hiện tổn thương một xương hay nhiều xương Xương tổn thương nhiều nhất là xương sọ, chụp X-quang thấy tổn thương tiêu xương, có hình ảnh khuyết xương sọ, không có phản ứng màng xương Các tổn thương xương có thể không có triệu chứng, hoặc đau, sưng tại chỗ tổn thương xương cột sống gây sụn cột sống, thấy khi chụp X-quang, có thể gây chèn ép thứ phát sừng cột sống Các xương dẹt và xương dài có tổn thương tiêu xương, có thể gây gẫy xương Tổn thương xương hàm trên và hàm dưới và phần mềm ở lợi gây rụng răng Bệnh nhân

có thể bị nhiễm trùng tai, chảy mủ tai mạn tính, phá huỷ xương chũm Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như chụp X-quang, cộng hưởng từ (MRI), chụp quét phóng xạ (99m Tc-polyphosphate) giúp đánh giá tổn thương xương

• Biểu hiện da:

Tổn thương da có thể gặp là các nốt sần lan toả rải rác giống như chàm bã nhầy, chấm và nốt xuất huyết, u hạt, tổn thương u vàng (xantho matous), da đồng

• Biểu hiện phổi: có thể khó thở, tím, ho, tràn khí màng phổi, hay tràn dịch màng phổi Chụp X-quang phổi thấy hình ảnh thâm nhiễm nốt rải rác, hay xơ hoá phổi lan tỏa, giống hình ảnh lao kê

• Biểu hiện gan: gan to, rối loạn chức năng gan, giảm protein máu, phù, cổ chướng, tăng bilirubin máu Sinh thiết gan có thể thấy thâm nhiễm mô bào xơ (fibro - histiocytic infiltrates) hay tăng sinh đường mật

• Lồi mắt: thường cả hai bên, do tích luỹ nhiều mô u hạt sau nhãn cầu

• Hạch to: thường thấy ở hai bên cổ

• Hệ thống tạo máu: thiếu máu, giảm bạch cầu hạt (dưới 1500/mm3), giảm tiểu cầu, trong tuỷ thấy nhiều mô bào đơn nhân

• Biểu hiện ở hệ thống thần kinh trung ương:

Có thể gặp 4 nhóm triệu chứng:

- Tổn thương ở tuyến yên dưới đồi, biểu hiện phổ biến là tổn thương ở tuyến yên sau với triệu chứng đái nhạt, đái nhiều, khát nhiều Nếu tổn thương tuyến yên trước sẽ có triệu chứng suy giảm tăng trưởng, dậy thì sớm hay muộn, mất kinh, suy giáp Triệu chứng tổn thương dưới đồi gồm rối loạn về hành vi, về thèm ăn, về điều hoà thân nhiệt và giấc ngủ

- Triệu chứng do chiếm chỗ ở hệ thần kinh trung ương: do tổn thương phát triển từ xương kế cận, màng não hay đám rối nhện, biểu hiện các triệu chứng tăng

áp lực sọ não như nhức đầu, nôn, phù gai thị, teo thị giác và triệu chứng khu trú khác Tổn thương chèn ép này mất khi điều trị lui bệnh

- Hội chứng tiểu não: Tổn thương tiểu não thường thứ phát sau tổn thương trục tuyến yên hạ đồi, biểu hiện triệu chứng dạng cầu tiểu não (pontine -cerebellar), bắt đầu là bất thường về phản xạ hay dáng đi và/hay giật nhãn cầu, có thể tiến triển thành thất điều Các triệu chứng cầu não (pontine) gồm loạn vận ngôn (dysarthria), loạn ngôn ngữ, triệu chứng thần kinh sọ khác Chụp cộng hưởng từ thấy tổn thương chất trắng ở cầu não, hạch nền (basal ganglion), cuống tiểu não

- Triệu chứng phối hợp các triệu chứng của các tổn thương ở trên

• Phân giai đoạn bệnh

Có thể phân giai đoạn tăng mô bào Langerhan theo Levin PT và cộng sự 1987

Bảng 4 Hệ thống phân giai đoạn bệnh tăng mô bào Langerhan

Tuổi bị bệnh

Số cơ quan tổn thương

Rối loạn chức năng cơ quan (gan, phổi, tạo máu)

(Theo Levin PT, Osband ME Evaluating the role of therapy in histiocytosis

-X Hematol Oncol Clin N Am 1987; 1:35)

• Chẩn đoán phân biệt các bệnh tăng mô bào

Bảng 5: Lâm sàng, tiên lượng, điều trị bệnh tăng mô bào chính ở trẻ em

Tăng mô bào

Langerhan

(Nhóm I)

Hội chứng thực bào máu liên quan nhiễm trùng

(Nhóm II)

Tăng mô bào lympho thực bào hồng cầu gia đình (Nhóm II)

Tăng mô bào tăng sinh ác tính

(Nhóm III)

Lâm sàng:

Thay đổi, từ nhẹ

phụ thuộc tổn

thương (tiêu

xương, viêm tai

mạn, đái tháo nhạt)

đến bệnh toàn thể

như sốt, sụt cân

Giảm toàn bộ tế bào máu, gan - lách to, sốt, bệnh đông máu

Kích thích, sốt, gầy mòn, đôi khi bệnh đông máu và gan - lách to

Thay đổi, từ bệnh

hệ thống, lơxêmi dòng đơn nhân cấp, đến u lympho

- mô bào khu trú

Chẩn đoán

Hạt Birbeck và

CD1a ở tế bào

bệnh

Hình thái đại thực bào bình thường,

có biểu hiện nhiễm trùng, không có tiền sử gia đình

Hình thái đại thực bào, lympho bào bình thường, không nhiễm trùng, tiền sử gia đình đôi khi có

Đại thực bào ác tính hay tế bào gai

Tiên lượng

Thay đổi, một số

tự thoái lui

Có thể giảm bệnh nếu kiểm soát được nhiễm trùng

và tình trạng miễn dịch cải thiện

Xấu, tiên lượng nặng

Xấu với lơxêmi cấp dòng đơn nhân, với tăng mô bào ác tính và sacom mô bào điều trị tốt 75% sống 40 tháng

Điều trị

Xạ trị nhẹ hay hoá

trị liệu (vinblastin,

etoposide) và

steroid

Tránh liệu pháp ức chế miễn dịch, Etoposide (thử nghiệm)

Etoposide (thử), ghép tuỷ xương

Doxorubicin, Adriamycin với tăng mô bào ác tính và sacom mô bào; điều trị lơxêmi cấp dòng đơn nhân thích hợp

• Điều trị

- Thương tổn xương đơn độc:

Nạo xương;

Steroid uống toàn thể nếu thương tổn xương nhiều;

Xạ trị (150 cGy/ngày x 4 ngày) tại chỗ thương tổn

- Thương tổn da khu trú:

Áp steroid tại chỗ

Steroid toàn thể nếu có tổn thương nhiều cơ quan

- Thương tổn hạch khu vực:

Steroid toàn thể

- Tổn thương thần kinh trung ương: xạ trị vùng sọ não

- Bệnh toàn thể, tổn thương nhiều cơ quan:

+ Nhóm nguy cơ thấp:

Trên 2 tuổi;

Không có tổn thương tuỷ xương, gan, lách, phổi

Điều trị bằng prednison và vinblastin:

Prednison 40mg/m2/ngày, uống 4 tuần sau giảm liều dần

Vinblastin 6mg/m2, tĩnh mạch tuần một lần

+ Nhóm nguy cơ cao, có tổn thương chức năng nhiều cơ quan, dưới 2 tuổi, điều trị phối hợp:

Vinblastine 6 mg/m2, tĩnh mạch, tuần một lần

Etoposide 60 mg/m2, tĩnh mạch, tuần một lần

Prednisone 40 mg/m2, uống hàng ngày

Sau đó duy trì bằng các thuốc trên, hoặc:

6 - Mercaptopurine 50 mg/m2/ngày, uống

Methotrexate 500mg/m2/tĩnh mạch, tuần một lần

Thời gian lui bệnh hoàn toàn nhanh (trung bình 4 tháng), tỉ lệ tái phát tương đối thấp, 12% với bệnh tổn thương nhiều xương, 42% với bệnh tổn thương chức năng nhiều cơ quan khác

+ Một số trường hợp không đáp ứng với các thuốc trên, đã được sử dụng Aracytine 100mg/m2, dưới da tuần 3 lần với Vincristine 1,5mg/m2, tĩnh mạch tuần một lần và Cyclosporine 6 mg/kg uống hàng ngày, đã có kết quả lui bệnh tốt

- Thuốc mới có hứa hẹn đương được nghiên cứu:

2 - Chlorodeoxyadenosine (2-CdA), có tác dụng độc trên bạch cầu đơn nhân 2 - Deoxycofarmycin, chất ức chế adenosine deaminase, là các thuốc có đáp ứng tốt với nhiều bệnh nhân nặng, bệnh tổn thương nhiều cơ quan

Kháng thể đơn dòng kháng CD1a; biện pháp điều trị đích có nhiều hứa hẹn

TĂNG MÔ BÀO LYMPHO - THỰC BÀO MÁU (HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU)

Tăng mô bào lympho thực bào máu (Hemophagocytic lympho histiocytosis -HLH) thuộc nhóm II bệnh tăng mô bào, gồm hai loại chính:

• Bệnh tăng mô bào lympho thực bào hồng cầu gia đình (Familial Erythro -phagocytic Lymphohistiocytosis - FEL) hay bệnh tăng mô bào lympho - thực bào máu tiên phát (Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis)

• Hội chứng thực bào máu liên quan với nhiễm trùng (Infection - Assciated Hemophagocytic Syndrome - IAHS) hay tăng mô bào lympho - thực bào máu thứ phát (Secondary Hemophagocytic Lymphohisticytosis)

• Chẩn đoán

Bảng 6: Chẩn đoán bệnh tăng mô bào lympho - thực bào máu

Tiêu chuẩn cần để chẩn đoán Phù hợp với chẩn đoán

Hạch bạch huyết to

Giảm tế bào máu (từ 2 đến 3 dòng ở ngoại

biên)

Tăng thụ thể IL-2 tuần hoàn

Hemoglobin (<90g/l) Tăng ferritin máu

Tiểu cầu (<100x109/l) Tăng lympho bào dịch não tuỷ

(pleocytosis) Bạch cầu trung tính (<1,0x109/l)

Tăng triglycerid máu hay giảm fibrinogen máu

(triglycerid bền vững ≥ 2,0 mmol/l hay

≥ 3SD giá trị bình thường theo tuổi,

fibrinogen ≤1,5 g/l hay ≥ 3SD)

Bất thường enzym gan Tăng lipoprotein tỷ trọng thấp Giảm lipoprotein tỷ trọng cao Giảm hoạt tính tế bào diệt tự nhiên (NK cells)

Tiêu chuẩn mô bệnh học:

Tăng thực bào máu ở tuỷ xương hay lách, hạch

Không có chứng cứ bệnh ác tính

(Theo Henter JI, Elinder G, Ost A Diagnostic guidelines for hemophagocytic

lymphohistiocytosis Semin Oncol 1991; 18:29)

• Bệnh tăng mô bào lympho - thực bào hồng cầu gia đình (FEL)

Đây là một bệnh di truyền lép - nhiễm sắc thể thường có tính chất gia đình, gây rối loạn điều hoà miễn dịch Tuy nhiên bệnh có thể xảy ra đơn phát (sporadic) không có tiền sử gia đình Bệnh cũng có thể phối hợp với nhiễm trùng

- Sinh lý bệnh và miễn dịch

Có một số đặc điểm sau:

+ Giảm hoặc không có hoạt tính tế bào diệt tự nhiên (NK), giảm chức năng tế bào T độc tế bào

+ Tăng chất đối kháng thụ thể IL 1, thụ thể IL 2 hoà tan, IL 6, gamma -interferon, yếu tố hoại tử u huyết thanh và neopterin dịch não tuỷ

+ Tăng ferritin máu, tăng lipoprotein tỷ trọng thấp, và giảm lipoprotein tỉ trọng cao

- Bệnh cảnh lâm sàng

+ Tuổi khởi phát thường dưới 1 tuổi (70% trường hợp)

+ Triệu chứng bệnh tăng mô bào lympho - thực bào hồng cầu gia đình gồm: Triệu chứng sớm phổ biến là sốt (91%), lách to (98%), gan to (94%)

Các triệu chứng ít gặp hơn là hạch bạch huyết to (17%), ban ngoài da (6%),

và các triệu chứng bất thường về thần kinh (20%) Triệu chứng thần kinh có thể thấy như vật vã, kích thích, thóp phồng, cứng gáy, giảm trương lực, tăng trương lực, co giật, liệt thần kinh sọ, thất điều, liệt nửa người, mù mắt và mất ý thức

Tổn thương nhiều cơ quan như phổi, tuỷ xương, màng não tuỷ mềm Đôi khi

có tổn thương mắt, tim, cơ xương và thận

+ Bệnh tiến triển xấu nhanh, không điều trị, thời gian sống thêm trung bình 2 tháng Hoá trị liệu và điều trị ức chế miễn dịch có thể kéo dài đời sống, chỉ có ghép tuỷ xương có thể chữa khỏi bệnh

- Điều trị

+ Vinblastine và prednisone:

Vinblastine, tĩnh mạch 6mg/m2/tuần 1 lần x 12 tuần lễ

Prednisone 2mg/kg/ngày uống 4 tuần, giảm liều 1mg/kg/ngày x 12 tuần lễ + VP16, 100-150mg/m2, tĩnh mạch 3 ngày liền/3-4 tuần một lần

+ Truyền thay máu, hay gạn huyết tương

+ Globulin kháng tế bào tuyến ức (ATG), methylprednisone, cyclosporine và methotrexate tuỷ sống, liều như sau:

ATG 10 mg/kg/ngày, tĩnh mạch trong 3 giờ x 5 ngày

Methylprednisone 2-5mg/kg/ngày x 5 ngày, sau giảm liều dần

Cyclosporine A 3-5 mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch để đạt được liều 150-200mg/ml, sau chuyển sang uống 8-10mg/kg/ngày

Methotrexate tiêm tuỷ sống hàng tuần x 5-6 lần

< 1 tuổi: 6 mg

1-2 tuổi: 8 mg

2-3 tuổi: 10 mg

< 3 tuổi: 12 mg

+ Ghép tuỷ xương đồng loại sau khi hoá trị liệu độc tế bào (có khả năng chữa được bệnh)

• Tăng mô bào lympho - thực bào máu liên quan với nhiễm trùng

- Lâm sàng:

Tăng mô bào lympho - thực bào máu liên quan với nhiễm trùng (Infection Asscociated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis) hay hội chứng thực bào máu liên quan với nhiễm trùng (Infection Associated Hemophagocytic Syndrome -IAHS) ở trẻ em có triệu chứng tương tự như bệnh tăng mô bào lympho - thực bào hồng cầu gia đình (FEL) Tuy nhiên biểu hiện giảm hay mất hoạt tính của tế bào

NK thường gặp nhiều hơn trong FEL Hoạt tính tế bào NK trong IAHS sẽ được hồi phục nhanh khi hết nhiễm trùng

Chẩn đoán phân biệt giữa IAHS và FEL đôi khi khó, đôi khi phải dựa vào tính chất khởi phát cấp tính của IAHS khi có nhiễm trùng Cho đến nay chưa có dấu ấn đặc hiệu về di truyền trong FEL, chẩn đoán phải dựa vào tiền sử gia đình

Nhiễm trùng gây ra IAHS phổ biến nhất là virus, sau đó đến vi khuẩn, nấm, đơn bào Nhiễm virus phổ biến là virus Epstein - Barr (EBV), sau đó là Human Herpes Virus - 6 (HHV-6), cytomegalovirus (CMV), adenovirus, parvovirus, varicella - zoster, herpes simplex virus (HSV), virus sốt Q và sởi

- Điều trị:

• Với IAHS liên quan với EBV: Acyclovir, etoposide và globulin miễn dịch Etoposide làm ngừng sinh cytokine, quá trình thực bào máu và tích luỹ đại thực bào, đó là các yếu tố đóng góp bệnh sinh của bệnh