Bài giảng Dược lý học: Thuốc kháng sinh

Bài giảng trình bày những nội dung chính như: Các khái niệm, đề kháng thuốc kháng sinh, phân loại kháng sinh, nguyên tắc dùng thuốc kháng sinh, các nhóm kháng sinh,... Mời các bạn cùng tham khảo.

THUỐC KHÁNG SINH

Các dây thần kinh

1 ĐẠI CƯƠNG

• 1 Các khái niệm

• Kháng sinh là chất lấy từ vi sinh vật (vi nấm,

vi khuẩn, …), bán tổng hợp, tổng hợp, có tác dụng ức chế một số quá trình sống của vi sinh vật và đơn bào với liều thấp, không hoặc ít ảnh hưởng tới vật chủ

• Kháng sinh kìm khuẩn: ức chế được sự phát

triển của vi khuẩn

• Kháng sinh diệt khuẩn: phá huỷ, huỷ hoại

được vi khuẩn

• + Khi có vật cản, tuần hoàn ứ trệ, kháng sinh không thấm tới ổ viêm Sau khi phá bỏ vật cản thì kháng

sinh lại phát huy tác dụng

• 2.2 Đề kháng có thật

• * Đề kháng tự nhiên:

• + Một số vi khuẩn luôn không chịu tác động của của một số kháng sinh Ví dụ: Escheriachia coli không chịu tác dụng của Erythromycin,

• + Một số vi khuẩn không có vách như Mycoplasma không chịu tác dụng của kháng sinh ức chế quá trình tổng hợp vách, như: Penicillin, Cephalosporin,

• * Đề kháng thu được:

• Do biến cố di truyền mà vi khuẩn từ chỗ không

có gen đề kháng thuốc trở thành có gen đề kháng

• 2.3 Cơ chế sinh hoá của sự đề kháng

• Gen đề kháng tạo ra sự đề kháng bằng cách:

• * Làm giảm tính thấm của màng tế bào hoặc làm mất

hệ thống vận chuyển qua màng Kháng sinh không thấm vào màng tế bào vi khuẩn được

• * Làm thay đổi đích tác động: Kháng sinh không gắn vào đích tác dụng

• * Tạo ra các isoenzym cho nên bỏ qua tác dụng của kháng sinh: như đề kháng sulfamid và trimethoprim

• * Tạo ra các enzym phá hủy kháng sinh

• Những enzym có thể là:  lactamase, penicillinase

• - Trong bệnh viện sẽ phân lập được nhiều

vi khuẩn đề kháng hơn ngoài cộng đồng,

• 2.4 Biện pháp hạn chế sự gia tăng tính

kháng thuốc của vi khuẩn

• + Chỉ dùng kháng sinh điều trị khi chắc chắn

• + Phối hợp kháng sinh hợp lý, đặc biệt ở những bệnh phải điều trị kéo dài

• + Giám sát tình hình đề kháng của vi khuẩn

• + Đề cao các biện pháp khử khuẩn và vô khuẩn.

• 3 Phân loại kháng sinh

• Căn cứ vào cấu trúc hoá học có thể phân kháng sinh thành các nhóm chính sau:

• 3 Lincosamid (Lincomycin, Clindamycin).

• 4 Macrolid (erythromycin , Oleandomycin,

Spiramycin, Clarithromycin, ).

• 5 Phenicol (Cloramphenicol , Thiamphenicol)

• 6 Tetracylin: (Tetracyclin, oxytetracyclin,

Doxycyclin, Minocyclin)

• 7 Rifamycin : Rifamycin , Rifampin.

• 8 Kháng sinh đa Peptid: Polymycin, Bacitracin.

• 9 Nhóm tổng hợp

• * Quinolon

• - Nhóm Quinolon kinh điển

• - Nhóm Quinolon mới : rosoxacin, Pefloxacin, ofloxacin, Ciprofloxacin,

• * Dẫn xuất của 5- Nitro- imidazol: ( Flagyl ,

Metronidazol ), Sulfanilamid

• 10 Nhóm kháng sinh chống nấm: Nystatin,

Amphotericin B, Griseofulvin

• 4 Nguyên tắc dùng thuốc kháng sinh :

• 4.1 Chỉ sử dụng kháng sinh khi có nhiễm khuẩn

• - Dựa vào xét nghiệm cận lâm sàng, đặc biệt xét

• 4.3 Chọn dạng thuốc thích hợp:

• Kháng sinh có nhiều dạng thuốc, chọn dạng thuốc phải căn cứ vào vị trí nhiễm khuẩn và mức độ nhiễm khuẩn

• Nên hạn chế sử dụng kháng sinh tại chỗ

• Các nhiễm khuẩn ngoài da nên dùng thuốc sát khuẩn

• 4.4 Phải sử dụng đủ liều.

• Các căn cứ để chọn liều: độ nhạy cảm của vi khuẩn Tuổi của bệnh nhân Trạng thái bệnh tật của người bệnh

• 4.5 Phải sử dụng đủ thời gian quy định:

• - Căn cứ vào xét nghiệm bệnh phẩm, đến khi cấy vi khuẩn âm tính

• Căn cứ vào dấu hiệu lâm sàng: hết sốt từ 2

-3 ngày.

• 4.6 Sử dụng kháng sinh dự phòng hợp lý

• 4.7 Chỉ phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết ( giảm nguy cơ kháng thuốc ).

• PHẦN II: CÁC NHÓM KHÁNG SINH

• 1 Nhóm  -lactam (Beta lactam)

• Gồm hai phân nhóm: Penicilin và Cephalosporin

• 1.1 Phân nhóm Penicilin:

• 1.1.1 Dược động học

• Có nhiều loại penicilin, dược đ.học của Penicilin G:

• - Hấp thu tốt khi tiêm bắp, nồng độ tối ta đạt được trong máu sau 15 -30 phút

• - Phân bố không đều, khi bị viêm thuốc qua các màng tốt hơn bình thường (màng bụng, màng não, màng phổi) Có thể thấm vào các mô: gan, phổi, thận, rau thai, sữa, gắn nhiều với albumin huyết tương

• - Chuyển hoá một lượng nhỏ ở gan

• - Thải trừ nhanh qua thận

• 1.1.2 Tác dụng:

• Là nhóm kháng sinh diệt khuẩn:

• - Cầu khuẩn Gram dương: Tụ cầu, liên cầu, phế cầu, …

• - Cầu khuẩn Gram âm: lậu cầu, màng não cầu

• - Trực khuẩn Gram dương: uốn ván , than,

bạch hầu, hoại thư sinh hơi

• - Xoắn khuẩn: giang mai, Leptospira…

• - Thuốc tác dụng mạnh trên các loại vi khuẩn đang giai đoạn phân chia, ít tác dụng trên vi khuẩn ở giai đoạn không phân chia

• - Khi kết hợp với nhóm Tetracyclin và

• 1.1.3 Cơ chế tác dụng:

• - Trong quá trình tạo vách của vi khuẩn Gram dương

và một số vi khuẩn Gram âm, có giai đoạn các

peptidoglycan nối lại với nhau, xúc tác cho quá trình này là enzym transpeptidase và carboxypeptidase

• - Khi dùng kháng sinh nhóm -lactam, các

transpeptidase này tạo phức "nhầm" với thuốc, tạo

phức bền và không hồi phục Vì vậy vi khuẩn không tạo ra vách được, sẽ không phát triển được

• - Penicilin tác dụng mạnh khi vi khuẩn đang tổng hợp vách, nên các thuốc kháng sinh kìm khuẩn (

Erythromycin, Tetracyclin ) làm giảm tác dụng của thuốc này

• 1.1.4 Độc tính:

• - Là loại kháng sinh ít độc

• - Có thể gây dị ứng, gây sock phản vệ (phải

thử phản ứng trước khi tiêm)

• - Có thể gây tai biến ngoài da, chảy máu, giảm bạch cầu.

• - Viêm khớp nhiễm khuẩn

• - Viêm màng não, viêm màng trong tim

• 1.1.6 Các chế phẩm:

• * Benzylpenicillin (Penicilin G): thời gian tác

dụng ngắn, thường phải tiêm nhiều lần

• * Dẫn xuất của Penicilin G (tác dụng kéo dài

hơn)

• Procain-penicillin (Penicilin chậm, tác dụng kéo dài, tác dụng kéo dài 24 giờ)

• Benzathin-penicillin (kéo dài 4 tuần)

• Các Penicilin chậm dùng tiêm bắp, không

được tiêm tĩnh mạch.

• * Phenoxypenicillin: Penicilin V ( Vegacilin )

• Nhóm Phenoxy giúp phân tử thuốc chống chọi lại với H+ trong dạ dày vì vậy có thể dùng

đường uống.

• * Chế phẩm :

• - Các penicilin kháng beta-lactamaza (Penicillin M):

• Meticilin, oxacilin (Bristopen), Cloxacilin,

Flucloxacilin

• Đặc điểm: Cloxacilin và Flucloxacilin ít độc hơn

Flucloxacilin hấp thu tốt hơn và ít gây kích ứng ở

đường tiêu hoá so với Cloxacilin Nên dùng ba thuốc sau

• - Ampicilin và dẫn xuất:

• Ampicilin, Amoxicilin, Hetacilin;…

• - Các Penicillin có phổ rộng:

• Carboxypenicilin (carbennicilin, ticarcilin)

• Ureidopenicilin (mezlocilin, azlocilin,

piperaclin)

• - Các Penicillin có phổ tác dụng hẹp

• Pivmecilinam, có phổ tác dụng với trực khuẩn Gram âm ở ruột ( E coli, Salmonella, Shigella )

• * Các chất ức chế beta- lactamase:

• Những chất này không có cấu trúc

beta-lactam nhưng được xếp vào đây , do ức chế

mạnh enzym beta-lactamase, đó là Acid

clavulanic và sulbactam; Beta-lactamase bị ức chế, nên những Penicilin khi phối hợp với những chất này sẽ bền vững, tác dụng mạnh hơn Ví dụ:

• Acid clavulanic + Amoxicilin = Augmentin

• Acid clavulanic + Ticarcilin = Claventin

• Sulbactam + Ampicilin = Unasyn

• Thường dùng trong các bệnh nhiễm khuẩn do

tụ cầu đã kháng Penicilin.

• Nhi khoa: bệnh tai mũi họng, viêm tai giữa có

mủ, viêm phế quản , phổi,

• Người lớn: Nhiễm khuẩn phế quản , phổi, phúc mạc, phụ khoa, nhiễm khuẩn huyết,

• Thế hệ thứ nhất: Cafalotin, Cefazolin, Cefalexin, Cefaclor,

Cefadroxil …

• * Đặc điểm tác dụng:

• + Phổ tác dụng gần giống Ampicilin và Meticilin.

• + Kháng sinh diệt khuẩn Gram dương mạnh

• + Các trực khuẩn Gram âm

• + Các trực khuẩn ruột ( E coli, thương hàn, lỵ)

• + Các tụ cầu tiết Penicillinaze

• - Không tác dụng với tụ cầu vàng

• - Ko tác dụng với virut, vi khuẩn Gam (-) kỵ khí

• * Chỉ định:

• Nhiễm khuẩn mà bệnh căn chưa rõ.

• Có thể phối hợp với Aminoglycosid.

• Nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu Viêm thận.

• Thế hệ thứ hai: Cefamandol, Cefoxitin,

• * Chỉ định:

• Nhiễm khuẩn Gram âm

• Nhiễm khuẩn phổi, nhiễm khuẩn vùng bụng

• Nhiễm khuẩn tiết niệu, bệnh phụ khoa

• Nhiễm khuẩn da

• Bệnh lậu đã kháng Penicilin

• Thế hệ thứ 3: Cefotaxim, Ceftriaxon, ceftazidim,

Suprax

• * Đặc điểm tác dụng:

• + Phổ tác dụng rộng , qua được hàng rào máu não

• + Diệt vi khuẩn Gram dương yếu hơn thế hệ I

• + Diệt vi khuẩn Gram âm mạnh hơn thế hệ I và II ( lậu cầu)

• + Diệt trực khuẩn ruột đã kháng thế hệ 1 do tiết lactamase

• * Chỉ định:

• Các nhiễm khuẩn nghiêm trọng

• Khi vi khuẩn đã kháng Cephalasporin thuộc 2 hệ trước: Viêm màng não do vi khuẩn Gram âm

• Thế hệ bốn: Cefepim biệt dược Maxipim

• Mạnh hơn thể hệ ba, diệt được cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương

• Dùng trong viêm phổi, viêm màng não

nhiễm khuẩn huyết

• 2 Nhóm aminoglycozid ( AG )

• 2.1 Phân loại :

• + AG tự nhiên : chiết từ dịch nuôi cây vi sinh vật

• - Chiết từ Streptomyces : Streptomycin,

Dihydrostreptomycin, Kanamycin, Tobramycin,

Lividomycin, Neomycin, Framycetin

• - Chiết từ Micromonospora : Gentamycin,

Sisomicin, Fortimicin

• + AG bán tổng hợp : Do thay đổi cấu trúc của AG tự

nhiên

• Từ Kanamycin B được Dibekacin

• Từ Kanamycin B được Amikacin

• Từ Sisomicin B được Netilkacin, …

• 2.2 Dược động học :

• - Không hấp thu qua ống tiêu hoá, dùng

đường tiêm.

• - Dùng đường tiêm bắp, hấp thu nhanh,

hoàn toàn, đạt nồng độ tối đa trong máu sau

1-2 h, t/1-2 cho mọi AG là 1-2h

• - Gắn yếu vào protein huyết tương, vào

dịch não tủy; tiết qua phế quản

• - Tích luỹ ở vỏ thận, ngấm vào các mô: mỡ, xương, rau thai, dịch màng phổi, màng ngoài tim, cổ trướng, hoạt dịch, thải qua nước tiểu, một phần qua mật.

• - Trong trường hợp suy thận : tác dụng và độc tính tăng 20 -30 lần bình thường.

• 2.3 Tác dụng:

• Kháng sinh diệt khuẩn phổ tác dụng rộng:

Gram âm và Gram dương

• Chủ yếu trên vi khuẩn Gram âm: (cầu khuẩn, cầu - trực khuẩn)

• Phối hợp với Penicilin G diệt liên cầu

(Penicilin cản trở tạo vách vi khuẩn tạo điều

kiện thuận lợi cho AG thấm vào trong vi khuẩn đến đích ribosom )

• Có thể tác dụng trên đơn bào, sán dây.

• 2.5 Tác dụng phụ :

• - Rối loạn tiền đình, ốc tai có chóng mặt mất điều hoà, mất thính lực Có thể gây tổn thương không hồi phục (nhất là với trẻ em)

• - Độc với thận: dễ gây bệnh ống thận, kẽ thận

(người cao tuổi, liều độ và cách dùng)

• - Giãn cơ kiểu cura, gây liệt mềm có thể ảnh

hưởng tới hô hấp

• 2.6 Các thuốc:

• *Streptomycin:

• Tác dụng đặc hiệu với trực khuẩn lao

• Có thể dùng trong nhiễm khuẩn huyết, viêm màng trong tim do liên cầu (phối hợp cùng với Penicilin)

• Bệnh dịch hạch, bệnh Tularemia

• Bệnh do Brucella

• * Gentamycin:

• - Nhiễm khuẩn đường tiết niệu

• - Nhiễm khuẩn nói chung

• 3 Nhóm Lincosamid (Clindamycin, Lincomycin )

90%) vào protein huyết tương

• Chuyển hoá một phần ở gan

• Thải trừ chủ yếu qua mật

• * Clindamycin:

• Dùng đường uống hấp thu 90 %

• Thấm kém vào dịch não tuỷ; thấm tốt vào mô xương, tuần hoàn thai, sữa mẹ

• Gắn tốt vào protein huyết tương (94%)

• Thải qua nước tiểu Khi suy gan, thận cần phải giảm liều.

• 3.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng:

• Tác dụng: Kháng sinh diệt khuẩn, dùng cả đường

uống và tiêm bắp

• Cơ chế tác dụng: Thuốc ức chế tổng hợp protein của

vi khuẩn: gắn vào tiểu phần 50S của ribosom, cản trở tạo chuỗi đa peptid

• 3.3 Tác dụng phụ:

• - Gây viêm ruột kết mạc giả (khi dùng dài ngày) biểu hiện: đi lỏng, co cứng cơ bụng, sốt,

• - Gây rối loạn tiêu hoá

• - Viêm tĩnh mạch, hạ huyết áp, vị giác bất thường,

viêm lưỡi

• 3.4 Chỉ định điều trị chung:

• + Viêm xương

• + Viêm xoang.

• + Viêm khung chậu

• + Nhiễm khuẩn phổi

• + Nhiễm khuẩn huyết.

• + Viêm phúc mạc

• * Chỉ định điều trị của từng loại thuốc

• * Lincomycin :

• Nhiễm khuẩn Gram dương: tụ cầu, liên cầu, phế cầu tốt khi nhiễm khuẩn xương, da, các mô

• * Clindamycin :

• - Nhiễm vi khuẩn kỵ khí ruột, âm đạo

• - Nhiễm khuẩn vùng bụng ( viêm túi mật, viêm ruột thừa, )

• - Nhiễm khuẩn khung chậu (nhiễm khuẩn sinh dục nữ )

• - Nhiễm khuẩn phổi, nhiễm khuẩn huyết

• - Nhiễm tụ cầu, liên cầu, phế cầu

• 4 Nhóm Tetracyclin

• * Phân loại:

• - Từ năm 1947 tìm ra clotetracyclin từ nấm

Streptomyces aureofaciens Sau đó là các nhóm:

• + Loại tác dụng ngắn : Tetracyclin, Oxytetracyclin

• + Loại tác dụng trung bình : Demethylclotetracyclin, Rolitetracyclin, Metacyclin

• + Loại tác dụng dài : Doxycyclin, Minocyclin

• 4.1 Dược động học :

• Thường dùng đường uống, các dạng muối của

tetracyclin có thể dùng đường tiêm

• - Loại ngắn và trung bình hấp thu tốt qua đường tiêu hoá

• - Loại dài hấp thu tốt cả đường uống và đường tiêm, tan nhiều trong lipid

• - Thuốc thấm được vào được nhiều mô, cơ quan: gan, mật, phổi, thận, tuyến tiền liệt, mô não, xương, qua rau thai và dịch sinh học: nước bọt, nước tiểu, đờm, sữa mẹ

• - Gắn mạnh với mô đang trưởng thành, như mô

xương ở thai nhi, trẻ nhỏ

• - Thải trừ chủ yếu qua thận, một phần qua phân

• - Thuốc ức chế sự tổng hợp protein do gắn vào

tiểu phần 30 S của ribosom của vi khuẩn

• 4.3 Tác dụng phụ :

• + Rối loạn tiêu hoá, kích ứng niêm mạc dạ dày

• + Độc với gan: gây tổn thương gan, vàng da

• + Thận : tăng urê, nhiễm acid có thể gây suy

chức năng thận

• + Lắng đọng lâu ở xương, ức chế phát triển tổ

chức xương Răng trẻ em đen xạm lớp men răng, ngà răng, trẻ chậm lớn, còi xương

• + Thần kinh: rối loạn tiền đình, chóng mặt, ù tai

• * Tương tác:

• - Một số ion kim loại có thể tạo chelat với

Tetracyclin, cho nên không dùng phối hợp

Tetracyclin với các chế phẩm có ion kim loại (thuốc kháng acid tại dạ dày, chế phẩm sắt,

thuốc tẩy muối, ….)

• - Không dùng phối hợp Tetracyclin với các chế phẩm của sữa

• - Tetracyclin kìm khuẩn cho nên không dùng phối hợp với nhóm -lactam

• 5 Nhóm phenicol Cloramphenicol (CAP),

Thiamphenicol và các chế phẩm

• 5.1 Dược động học

• - Hấp thu tốt khi uống Tập trung nồng độ cao ở

vùng hạch mạc treo ruột, nên có tác dụng chọn lọc

với bệnh thương hàn, cận thương hàn

• - Ưu điểm là khả năng thấm tốt qua hàng rào máu não nên thường dùng trong viêm màng não do trực khuẩn Gram âm Thuốc tan mạnh trong lipid, dễ phân phối vào dịch : dịch não tuỷ, não, hoạt dịch, dịch cổ trướng, màng phổi, dịch kính, qua hàng rào thần kinh trung ương, qua rau thai

• - Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu; thải qua sữa

• 5.3 Độc tính:

• - Liều cao, dùng dài ngày có thể gây suy tuỷ

• - Có thể gây thiếu máu, đặc biệt thiếu máu bất sản rất nguy hiểm

• - Viêm dây thần kinh thị giác, thần kinh ngoại biên,

mê sảng

• - Gây phản ứng quá mẫn , mày đay, phản vệ

• - Hội chứng xám : Biểu hiện nôn, thở nhanh, tím

xanh, ngủ lịm, truỵ mạch và có thể tử vong; do thiếu enzym liên hợp, thận chưa thải được chất mẹ CAP

• - Rối loạn tiêu hoá : buồn nôn, nôn, viêm lưỡi, miệng

• Nhiễm khuẩn mắt và tai,

• Viêm màng não (phối hợp với Cephalosporin thế hệ ba)

• Nhiễm khuẩn ở thần kinh trung ương (phối hợp với Pennicillin G, Metronidazol )

• Nhiễm khuẩn Brucella, Tularemia, hoại thư sinh hơi, nhiễm khuẩn mắt, tai

• 6 Nhóm Macrolid

• 6.1.Phân loại: chia làm 2 nhóm

• - Macrolid thực thụ : Erythromycin, Oleandomycin, Spiramycin, Azithromycin

• - Macrolid chống nấm ( Nystatin, Amphotericin B )

• 6.1 Tác dụng và cơ chế tác dụng :

• * Tác dụng

• Thuốc có tác dụng kìm khuẩn, nhưng cũng có tác

dụng diệt khuẩn trên những chủng vi khuẩn nhạy cảm với nồng độ cao: liên cầu, tụ cầu, …

• * Cơ chế:

• Thuốc ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn,

do gắn vào 50S của ribosom.

• Vì Macrolid, Lincosamid, Cloramphenicol

cùng có cơ chế : gắn vào tiểu phần 50S, cùng

ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn cho nên đối kháng lẫn nhau Không nên dùng phối hợp các kháng sinh này với nhau

• Có 1 số tàI liệu gộp chung nhóm Macrolid va lincosamid