Chương 5 hen phế quản

Hen 5 NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC, 75 Sự khởi kích hen, 76 Viêm đường thở, chất trung gian Cytokine,và tính tăng phản ứng của phế quản, 77 Các Phenotypes của hen, 79 Các kích thích d

Hen

5

NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH

HỌC, 75

Sự khởi kích hen, 76

Viêm đường thở, chất trung

gian Cytokine,và tính tăng

phản ứng của phế quản, 77

Các Phenotypes của hen, 79

Các kích thích dương hay gặp,79

BỆNH HỌC, 82

SINH LÝ BỆNH, 83 CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, 84 TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN, 85 ĐIỀU TRỊ, 87

Thuốc giãn phế quản, 87 Các thuốc chống viêm, 89 Các thuốc có hoạt động theo mục tiêu đặc trưng, 89

Bronchial Thermoplasty, 90 Chiến lược quản lý, 90

Chương 4 chúng ta đã thảo luận về cấu trúc bình thường của đường thở và xét đến

các khía cạnh chức năng của chúng Những rối loạn thông thường phá vỡ cấu trúc và

chức năng bình thường của đường thở—hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính—sẽ

được thảo luận lần lượt ở đây và Chương 6 Một số bệnh lý hỗn hợp gây ảnh hưởng

đến đường thở cũng được nhắc đến ở Chương 7

Hen là một tình trạng bệnh lý viêm đặc trưng bởi các đợt co hẹp đường thở có hồi

phục do sự co thắt cơ trơn bên trong thành đường thở Đây là một tình trạng rối loạn

hay gặp,chiếm xấp xỉ 7% đến 10% dân số Mặc dù hen có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm

tuổi nào, nhưng nó đặc biệt hay gặp ở trẻ em và người trẻ tuổi và gần như trở thành

bệnh lý mạn tính hay gặp nhất ở nhóm tuổi này

Đặc điểm ban đầu ở những bệnh nhân hen nói chung là tăng tính phản ứng

(hyperresponsiveness) của hệ thống đường thở,đó là, sự đáp ứng quá mức của hệ cơ

trơn đường thở với rất nhiều các kích thích khác nhau.Hyperresponsiveness có khả

năng một phần do tình trạng viêm nền của đường thở với rất nhiều loại tế bào viêm khác

nhau, đặc biệt là BC ưa acid(eosinophils) Tập hợp các kích thích khởi kích nên cơn

hen thay đổi theo từng bệnh nhân, nhưng mạng lưới tác động (co thắt phế quản) là

tương tự nhau về mức độ Do hen được định nghĩa là một bệnh lý có tính đảo nghịch,

nên những bệnh nhân trải qua các cơn đợt cấp (các cơn hen) sẽ xen kẽ các khoảng ít

triệu chứng hoặc các giai đoạn không có triệu chứng Trong cơn hen, việc chẩn đoán là

không hề khó Nhưng trong giai đoạn không triệu chứng, việc chẩn đoán sẽ khó khăn

hơn và có thể sẽ cần đến một số test kích thích hoặc test ức chế để tạo ra sự co thắt

đường thở

NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC

Mặc dù tỷ lệ mắc hen trong dân số nói chung còn cao và rất nhiều biện pháp điều trị tiên

tiến được đưa vào áp dụng trong điều trị,thì vẫn còn nhiều vấn đề lớn phải đối phó

Hen đặc trưng bởi tính tăng phản ứng đường thở

và các đợt co thắt phế quản có thể phục hồi.

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D

Hen n  79

Các chất peptid trung gian đó, được phóng thích ở cơ trơn phế quản, các tuyến dưới

niêm mạc, và các mạch máu, có thẻ gây nên tình trạng co thắt phế quản và phù nề

đường thở

Các Phenotypes (kiểu hình) của Hen

Mối liên kết giữa hen và các chất gây dị ứng khá chặt chẽ nhưng không phải hoàn

toàn Rất nhiều bệnh nhân hen không có bằng chứng của atopy và không trải qua các

đợt cấp do phơi nhiễm với các kháng nguyên ở nhóm này,các cơn hen sẽ bị kích thích

bởi các tác nhân khác,sẽ được trình bày ở phía sau Một thuyết thường được sử dụng

trong quá khứa đã phân biẹt 2 “types” của hen: (1) hen “ngoại sinh” (atopic) , thường

gặp ở người trẻ và có sự hợp thành đáng kể của các chất dị ứng; và (2) hen “nội

sinh” (nonatopic) , thường gặp ở người trưởng thành Gần đây, khi thiếu những hiểu

biết đáng kể về các thành phần dị ứng khác nhau trong sự biểu hiện của hen đã dẫn

tới một quá trình phát triển học thuyết này và một số kiểu hình hen được đề xuất, khả

năng là với các cơ chế bệnh học khác nhau (endotypes) Tuy nhiên,liệu những

phenotypes này có thật sự riêng biệt vad và có endotypes khác nhau hay chúng đang đại

diện cho các biểu hiện khác nhau của một phổ liên tục các bệnh lý chưa rõ ràng Một

phenotype đặc biệt hay gặp là phenotype “dị ứng” , tương ứng chắc nịch với một

nhóm hen nội sinh đã được mô tả trước đó Phenotype nội sinh có mối liên kết với

atopy và sớm tiến triển trong cuộc đời Một phenotype khác , được mô tả là hen rất

nặng biểu hiện trong tuổi trưởng thành, thường đi kèm với tăng bạch cầu ưa acid ở mô

và ngoại vi giống trong viêm xoang, nhưng không thể nhận diện ra chất gây dị ứng

hay atopy, được gọi là kiểu hình “tăng BC acid” Có một sự liên kết giữa béo phì và

hen, đặc biệt là ở phụ nữ và đang ở độ tuổi trường thành, được gọi là kiểu hình “liên

quan đến béo phì” Các loại phenotypes hen này nhiều loại khác đều được mô tả chi

tiết hơn ở phần tham khảo cuối chương này

Các chất kích thích thường gặp

Chúng ta đã được biết một chuỗi các sự kiện xảy ra từ thời điểm phơi nhiễm với các

chất kích thích đến khi biểu hiện co thắt phế quản trên lâm sàng ở những cá thể mắc

hen Có 4 types kích thích gây nên co thắt phế quản được nhắc tới ở đây: (1) phơi

nhiễm các chất gây dị ứng(dị nguyên), (2) các chất kích thích hít phải, (3) nhiễm trùng

hô hấp và (4) gắng sức

Phơi nhiễm với dị nguyên

Các cơ chế bệnh sinh dẫn tới co thắt phế quản được định nghĩa rõ nhất cho hen do dị

nguyên Những dị nguyên dễ nhạy cảm với bệnh nhân hen có thể lan tỏa khắp thiên

nhiên Mặc dù các bác sĩ và bệnh nhân đều xét đến các dị nguyên ngoài nhà theo mùa

như phấn hoa, thì nhiều dị nguyên trong nhà lại đóng một vai trò rất khẩn cấp Chúng

bao gồm các kháng nguyên từ các hạt bụi nhỏ trong nhà (Dermatophagoides và

những loại khác), vật nuôi trong nhà,và những con gián Các kháng nguyên đường hô

hấp được nhận diện và xử lý bởi các tế bào hiện diện kháng nguyên (dendritic cells),

chúng sẽ trình diện khác nguyên cho các tế bào lympho T Các chất trung gian hóa học

được phóng thích bởi các tế bào TH2, đặc biệt là IL-4 và IL-13,các tế bào lympho B tín

hiệu sẽ sản xuất ra các kháng thể IgE đặc hiệu với kháng nguyên Khi một người mắc

hen có kháng thể IgE chống lại kháng nguyên đặc hiệu, các kháng thể sẽ gắn kết với

các receptor IgE có ái lực cao trên bề mặt các dưỡng bào(mast cell) và các BC ưa

acid trong máu (xem Hình 5.1) Nếu các kháng nguyên đặc hiệu bị hít phải, nó sẽ

gắn kết với các kháng thể IgE (đối kháng với các kháng nguyên) trói buộc trên bề mặt

các dưỡng bào trong lòng phế quản.Tế bào mast sẽ được hoạt hóa, dẫn tới việc phóng

thích cả các chất trung gian tổng hợp sẵn có và mới hình thành Các chất trung gian từ

các mast cell sẽ gây co thắt phế quản và làm tăng tính thấp lớp nội mô đường thở, cho

phép các kháng nguyên xâm nhập cùng số lượng lượng lớn các mast cells chứa các IgE

đặc hiệu vào sâu hơn bên trong lớp nội mạc sự gắn kết các kháng nguyên với kháng

thể với một số lượng lớn các mast cells một lần nữa khởi động một chuỗi các sự kiện

dẫn tới giải phóng các chất trung gian có khả năng gây co mạch và tạo viêm Một số

chất trung gian đã được nhận diện (Bảng 5.2), nhưng việc thảo luận ở đây được giới

Các chất trung gian giải phòng từ các tế bào viem

có khả năng kết tụ và hoạt hóa các tế bào viêm khác và xúc tiến gây tổn thương lớp nội mạc.

Các kích thích hay gặp gây co thắt phế quản là:

1 Phơi nhiễm một dị nguyên

2 Chất kích thích hít phải

3 Nhiễm trùng đường hô hấp

4 Gắng sức

Mặc dù nhiều bệnh nhân hen bị dị ứng, không đồng nhất trong biểu hiện (phenotypes) ngày càng được nhận biết nhều hơn

và đề xuất những con đường cơ chế khác nhau.

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D

80 n Nguyên lý nội khoa Hô Hấp

hạn trong một số chất có liên quan tới quá trinh sinh bệnh học của hen do dị ứng mà chủ yếu là histamine và leukotrienes

Histamine

Những hợp chất tương đối nhỏ này (trọng lượng phân tử 111) được tìm thấy bên trong các mast cell và được phóng thích khi tiếp xúc với các kháng nguyên thích hợp Histamine có một vài tác dụng trong hen, bao gồm co thắt cơ trơn phế quản, tăng tính thấm mạch máu kèm phù nề đường hô hấp, và kích thích các receptor nhận cảm đáp ứng (chúng có thể khởi kích một vòng phản xạ thần kinh thông qua dây thần kinh phế vị, gây co thắt phế quản thứ phát) Mặc dù có những hiệu quả khác nhau, nhưng trên thực tế lâm sàng, bệnh nhân hen không đáp ứng với điều trị kháng histamine điều đó gợi ý rằng histamine không phải là hợp chất trung gian quan trọng nhất có liên quan

Leukotrienes

Các leukotrienes gồm một chuỗi các chất (LTC4, LTD4, và LTE4) trước đây

được gọi là các chất quá mẫn phản ứng chậm (SRS-A) Khác với histamine,

leukotrienes không được hình thành trong mast cell nhưng lại được tổng hợp sau khi tiếp xúc kháng nguyên và rồi được giải phóng ra Trong một vài phạm

vi, hoạt động của chúng tương tự histamine; chúng cũng gây co thắt trực tiếp

cơ trơn phế quản, tăng tính thấm thành mạch và kích thích sản xuất quá mức chất nhầy đưởng thở Leukotrienes được tổng hợp từ arachidonic acid (cũng là chất dự báo cho prostaglandins) nhưng cyclooxygenase enzyme được sử dụng

để tổng hợp prostaglandin(Hình.5.2) LTC4 và LTD4 là những chất gây co thắt phế quản một cách lạ thường và có thể giữ vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của hen phế quản Một kiến thức đáng để lưu ý là một số bệnh nhân hen đã trải qua các đợt cấp sau khi sử dụng aspirin hoặc các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) Những thuốc này được biết là ức chế cyclooxygenase enzyme và có thể dẫn đến sự thay đổi thứ tự ưu tiên các con đường Hình 5.2 hướng tới việc sản xuất các leukotrienes gây co thắt phế quản

Vai trò của các chất trung gian được liẹt kê trong Bảng 5.2 trong khi sinh bệnh học của hen còn chưa rõ ràng Các yếu tố hoạt hóa tiểu cầu được cho là đóng một vài trò trong quá trình tập trung các eosinophils tại phổi, hoạt hóa và kích thích chúng giải phóng các proteins độc tố vào các tế bào nội mạc đường thở

Đáp ứng trong phase-muộn của HEN

Đáp ứng của đường thở với các kháng nguyên thách thức, được đo bằng sự thay đổi thể tích khí thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV1), có lẽ sẽ phức tạp hơn và liên quan nhiều hơn so với chỉ những chất trung gian gây co thắt phế quản nhanh thấy trong nửa giờ đầu sau khi phơi nhiễm Ở nhiều bệnh nhân, việc khôi phục FEV1 về bình thường sẽ được tiếp nối bằng sự sụt giảm chậm lần thứ 2 của FEV1 xảy ra trong vài giờ sau khi phơi nhiễm (Hình 5.3) Giai đoạn sụt giảm chậm của FEV1 này đi kèm với những thay đổi về mô học của viêm ở thành đường thở

Bảng 5.2 NHỮNG CHẤT TRUNG GIAN HÓA HỌC BỔ TRỢ TRONG HEN

Histamine Leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu

Prostaglandins (PGD2) Các yếu tố hóa học quá mẫn với BC ưa acid Các yếu tố hóa học quá mẫn với BC đa nhân trung tính Bradykinin

Serotonin Kallikrein

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D

Asthma n  81

Phospholipid màng

Arachidonic acid

Hydroxyeicosatetraenoic

acids ProstaglandinsProstacyclin

Thromboxanes

Leukotrienes C4, D4, E4

(SRS-A)

Hình 5.2. Sơ đồ các con đường hình thành nên leukotrienes (chất quá mẫn phản ứng chậm

[SRS-A]) và prostaglandins Aspirin và các thuốc chống viêm không steroid khác là những chất

ức chế enzyme cyclooxygenase

100

75

50

25

Thời gian (Giờ)

A

B

Hình 5.3. Đáp ứng của thế tích khí thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV1) sau khi tiếp xúc với

kháng nguyên cho thấy một quá trình đáp ứng có 2 phase Đáp ứng co thắt phế quản sớm ở

điểm A Đáp ứng hen ở phase muộn khởi phát chậm hơn tại điểm B

Tại cùng thời điểm,gia tăng tính phản ứng với các kích thích không đặc hiệu,như

histamine hay methacholine, có thể xuất hiện và kéo dài đến vài ngày Dường như đó

được gọi là “đáp ứng phase-muộn,” , phụ thuộc vào sự xuất hiện các IgE đặc hiệu với

kháng nguyên.Có lẽ, việc giải phóng các chất trung gian sau khi kháng nguyên gắn vào

các dưỡng bảo phủ IgE dẫn đến phản xạ tại các tế bào viêm, đặc biệt là eosinophils, vào

trong thành của đường thở Các dữ liệu trên thực nghiệm thấy rằng quá trình viêm dày

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D

82 n Nguyên lý nội khoa HÔ HẤP

lên của đường thở này là nguyên nhân của sự tăng tính phản ứng không đặc hiệu thấy trong đáp ứng phase-muộn

Các chất kích thích hít phải Các chất kích thích hít phải như khói thuốc lá,các hạt bụi vô cơ,và không khí ô nhiễm ngoài môi trường là những chất gây nên co thắt phế quản ở những bệnh nhân hen

Những vạt chất lan tỏa trong không khí sẽ kích thích các receptors nhận cảm kích thích(irritant receptors) nằm chủ yếu ở thành của thanh quản, khí quản và các phế

quản lớn Kích thích vào các receptor sẽ khởi động cung phản xạ di chuyển tới hệ thống thần kinh trung ương và quay trở lại các phế quản thông qua dây thần kinh phế

vị Việc kích thích hướng tâm dây phế vị về các phế quản sẽ giúp hoàn thiện cùng phản xạ và sinh ra sự co thắt phế quản Như đã nhắc tới trong phần thảo luận trên về các chất trung gian hóa học, histamine có thể kích thích irritant receptors, và ít nhất về khía cạnh co thắt phế quản,có thể điều hòa thông qua việc kích thích các irritant receptors Nhiễm trùng đường hô hấp

Nhiễm trùng đường hô hấp là một yếu tố góp mặt ở những bệnh nhân hen do dị ứng hoặc không do dị ứng Nhiễm virut là nguyên nhân hay gặp nhất trong nhóm này, tuy nhiên nhiễm khuẩn cây khí phế quản cũng có sự liên quan Cơ chế về việc nhiễm trùng hô hấp gây co thắt phế quản ở những bệnh nhân hen không hoàn toàn rõ ràng nhưng có lẽ liên quan đến sự tổn thương lớp nội mô và viêm đường thở Hệ quả từ tổn thương nội mạc bao gồm giải phóng các hoạt chất trung gian từ các tế bào viêm, kích thích các irritant receptors, và tăng tính phản ứng phế quản không đặc hiệu Gắng sức

Gắng sức thường xuyên gây co thắt phế quản ở những bệnh nhân có tình trạng tăng phản ứng đường thở Yếu tố cốt yếu trong sinh bệnh học có lẽ là sự dịch chuyển nhiệt độ thành đường thở, dẫn tới việc làm khô và lạnh đường thở Trong quá trình gắng sức,bệnh nhân thường có thông khí phút cao, và một số lượng lớn không khí thương đối lạnh và khô hít vào phải được làm ấm và làm ẩm bằng các chất nhầy của khí phế quản Khi không khí được làm ấm và ẩm, hơi nước bốc ra khỏi bề mặt nội

mô, do đó làm lạnh và khô lớp nội mạc đường thở Hiện tượng gắng sức gây co thắt phế quản có thể lại lại ở những bệnh nhân hen tình nguyện hít thở không khí lạnh với thông khí phút cao Hít không khí đã bão hòa độ ẩm ở mức thông khí phút giống trên không gây nên tác dụng tương tự Cơ chế của mối liên kết giữa đường thở bị lạnh và khô với co thắt phế quản vẫn còn chưa rõ Sự thay đổi các ions của môi trường sau khi làm khô niêm mạc, giải phóng các chất trung gian,xung huyết niêm mạc sau khi tái làm ấm đường thở, và kích thích các irritant receptors tất cả đều được đề xuất là cơ chế của nó, nhưng không một cái nào được chấp nhận 100%

Có lẽ như mong đợt về mô tả sự co thắt về quản do gắng sức, việc hít không khí lạnh trong một số tháng mùa đông có thể là nguyên nhân của tình trạng đợt cấp nặng tăng nặng các triệu chứng ở những bệnh nhân đặc biệt Cơ chế của sự thu hẹp đường thở sau khi hít không khí lạnh được tin là do lạnh và khô đường thở và do đó giống với cơ chế co thắt phế quản do gắng sức

BỆNH HỌC

Các dấu hiệu bệnh lý của hen thường được mô tả từ các nghiên cứu phẫu tích tử thi

và do vậy tương ứng với bệnh lý đặc biệt nặng Ở những trươngd hợp này, thường thấy giãn phế nang phổi quá mức, và hệ thống đường thở bị tắc do các cục nhầy lớn bám rất chắc Tuy nhiên,thông tin về mô bệnh học của đường thở những bệnh nhân nhẹ ổn định chưa có giá trị Khảo sát đường thở bằng kính hiển vi cho thấy các dấu hiệu dưới đây về sự thay đổi mức độ tổn thương rõ ràng giữa bệnh lý nhẹ và nặng:

Đường thở bị lạnh và khô

là yếu tố quan trọng gây

nên co thắt phế quản do

gắng sức.

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D

HEN n  83

1 Phù nề và thâm nhiễm tế bào nằm trong thành phế quản, đặc biệt là eosinophils và

lymphocytes

2 Tổn thương lớp nội mạc,kèm xuất hiện tính “dễ vỡ” của biểu mô và sự tách rời của

tế bào nội mô bề mặt khỏi các tế bào cơ sở

3 Phỳ đại và tăng sản lớp cơ trơn

4

5

Tăng sự lắng đọng collagen ở lớp dưới biểu mô (trước đây gọi là sự dày màng cơ

sở)

Giãn rộng bộ phận bài tiết nhầy, kèm theo phỳ đại các tuyến bài tiết nhày và gia tăng

số lượng các tế bào hình đài (goblet cells)

Như đã mô tả ở phần đầu chương này, những bất thường về mô bệnh học có thế góp

phần làm tăng tính phản ứng phế quản ở nhiều bệnh nhân, thậm chí khi họ không có

nhưng cơn cấp tính Ngoài việc tăng tính phản ứng phế quản do viêm và tái cấu trúc

đường thở, thì những biến đổi lâu dài về cấu trúc mô tả đặc điểm tái cấu trúc đường

thở góp phần gây nên tắc nghẽn luồng khí dai dẳng cũng gặp trong một số ít bệnh

nhân hen

SINH LÝ BỆNH

Đặc điểm sinh lý bệnh của hen luôn theo sát những bất thường sinh bệnh học của nó Sự

co thắt cơ trơn các thành phế quản, viêm và phù nề niêm mạch và dưới niên mạc, và

những chất tiết trong phế quản tất cả đều góp phần làm giảm đường kính đường thở,

cái mà làm gia tăng trở kháng hô hấp Những thay đổi bệnh lý tương ứng với từng

mức độ co thắt của cây phế quản, từ những đường thở lớn đến các nhanh đường thở

nhỏ có đường kính dưới 2mm

Với hệ quả là bị hẹp đường thở kèm tăng trở kháng, bệnh nhân hen thở sẽ khó

khăn cả 2 thì hít vào và thở ra Tuy nhiên,đường thở trong lồng ngực lệ thuộc tương

đối vào áp lực âm bên ngoài ( qua áp lực âm khoang màng phổi) trong khi hít vào,

nên kích thước lòng đường thở sẽ lớn hơn trong thì hít vào của một chu kỳ hô hấp

Trong khi thở ra,áp lực khoang màng phổi tương đối dương, được truyền tiếp vào hệ

thống đường thở, do đó đường kính của chúng sẽ giảm đi Vậy nên, thở khó khăn hơn

trong thì thở ra so với thì hít vào chính là đặc điểm nổi bật của bệnh nhân hen, vì nó

là một trong những bệnh lý gây co thắt hoặc làm hẹp đường thở trong lồng ngực Sự

khó khăn khi thở ra xảy ra nhiều nhất khi bệnh nhân được yêu cầu thực hiện động tác

thở gắng sức (i.e., thở ra nhanh và mạnh hết sức có thể) Khi thở ra gắng sức, áp lực

khoang màng phổi trở nên dương tính hơn, bằng cách đó sẽ thúc đẩy sự co hẹp,đóng

kín đường thở, và tạo nên các bẫy khí

Hậu quả của tăng kháng trở đường thở ở những bệnh nhân hen sớm thấy được bằng đo

chức năng hô hấp Đo chức năng phổi thực hiện trong cơn hen thấy giảm tốc độ dòng khí

thở ra gắng sức và có bằng chứng của các bẫy khí Trong đo chức năng hô hấp thở ra gắng

sức, Bệnh nhân thường thường biểu hiện giảm cả dúng tích sống gắng sức (FVC) và

FEV1, với việc giảm FEV1 rõ rệt hơn so với giảm FVC Do đó,tỷ lệ FEV1/FVC, cái mà

phản ánh tỷ lệ FVC có thể thở ra trong giây đầu tiên, là giảm Ngoài ra,tốc độ dòng khí

giữa thì thở ra tối đa (còn được gọi là lưu lượng thở ra gắng sức giữa 25% và 75% của

dung tích sống [FEF25–75]) cũng bị sụt giảm

Đo thể tích phổi trong một cơn cấp cho thấy bằng chứng của bẫy khí, kèm tăng thể

tích khí cặn (RV) và dung tích cặn chức năng (FRC) được xác định bằng máy đo biến

đổi thê tích Sự gia tăng rõ ràng nhất được thấy ở RV, thể tích khí còn lại trong phổi

cuối thì thở ra tối đa, có thể lớn hơn 200% gia trị dự đoán Sự tăng RV được cho là do

đóng kín sớm của các đường thở nhỏ là hệ quả của sự co thắt cơ trơn phế quản, các nút

nhầy và sự viêm của lớp niêm mạc

FRC, thời điểm nghỉ của phổi cuối thì thở ra, tăng trong trường hợp bùng phát

hen do bẫy khí Bên cạnh đó, những bệnh nhân hen có thể sẽ trải qua tình trạng

Các test chức năng phổi ở những bệnh nhân hen thường thường thể hiện sự giảm FEV 1 , FVC, và tỷ lệ FEV 1 /FVC Các bẫy khí đã được minh chứng thông qua tăng RV và đo FRC.

Trong hen và những bệnh lý khác gây tắc nghẽn đường thở dưới, lưu lượng khí hầu như bị sụt giảm trong khi thở ra.

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D

84 n Nguyên lý nội khoa HÔ HẤP

tăng thông khí động học bởi phải cần nhiều thời gian để thở ra hơn do đường thở bị

tắc nghẽn, và bệnh nhân có thể không đủ thời gian để thở ra hết không khí trước khi

đến với nhịp thở tiếp theo Tăng thông khí động học là một vấn đề cực kỳ đặc biệt khi

những bệnh nhân hen đang thở với tần số nhanh Trong cơn hen cấp, có một giả

thuyết cho rằng bệnh nhân có sự hoạt động bền bỉ các cơ hít vào trong thì thở ra, duy

trì thể tích phổi cao hơn mong đợi xuyên suốt thì thở ra Một lơị ích sinh lý của nhịp

thở khiến FRC cao-hơn-bình thường chính là đường thở được mở rộng với đường

kính lớn hơn Bất lợi là phải tăng công để thở do giảm tính đàn hồi của hệ hô hấp khi

ở một thể tích lớn hơn (xem Hình.1.3C) và một bất lợi về mặt cơ học đối với cơ

hoành khi cơ hoành hạ thấp hơn và dẹt hơn (xem Những cơ chế bất thường của sự

trao đổi khí ở Chương 6)

Cho đến nay,nổi bật lên ở những cơn hen cấp vẫn là trên chức năng phổi và những bất thường về sinh lý Giữa các cơn cấp, chức năng phổi, được đo bởi FEV1 và FVC, thường thở về bình thường Tuy nhiê,dù một người không có một cơn hen cấp, những bất thường khó thấy được trên chức năng phổi cũng có thể xuất hiện, như giảm tốc

độ dòng khí giữa thì thở ra tối đa và giảm nhẹ RV Những bất thường này có thể phản ánh một số bệnh lý tạo nên khí cặn ở các đường thở nhỏ trong phổi, thương xuyên trở về bình thường sau một cơn cấp

Một nhóm bệnh nhân hen, thường kèm các bệnh mạn tính, thì chức năng phổi không thể trở về bình thường Thay vào đó,họ có những bất thường sớm về mặt sinh lý (e.g., FEV1 và FVC) kéo dài dai dẳng giữa những cơn cấp Thậm chí dù hen có đặc điểm là các đợt tắc nghẽn phế quản có hồi phục, thì những bệnh nhân ấy dường như mang một phần bệnh lý không thể hồi phục, đặc biệt sau khi sống chung với hen khoảng 10 năm Tuy nhiên,họ vẫn trải qua các đợt tắc nghẽn có hồi phục và sự suy giảm tốc độ dòng thở chồng lấp lên dù các bệnh lý không hồi phục có hiện diện

Sự gia tăng kháng trở đường thở trong hen làm tăng chi phí năng lượng cần cho trao đổi khí, cái thường gây rối loạn trong cơn cấp Hình thái khí máu động mạch hay gặp nhất bao gồm Po2 thấp đi kèm với Pco2 thấp(kiềm hô hấp) Cơ chế của tình trạng giảm oxi máu là bất tương xứng thông khí-tưới máu Sự tăng kháng trở đường thở trong hen phân bổ không đều nhau,mà một số đường thở lại chịu ảnh hường nhiều hơn Do đó,không khí hít vào không được phân bố đều nhưng có xi hướng đi về các khu vực bị bệnh Tuy nhiên,lưu lượng máu vẫn duy trì tương đối ở những khu vực được tưới máu kém Những khu vực có tỷ lệ thông khí-tưới máu ( ̇ V/Q̇ ) thấp sẽ cung cấp máu với một Po2 thấp có thể khồng bù lại được bằng việc tăng tỷ lệ V/Q

từ nhữnġ khu vực khác của phổi (xem ̇ Chương1) Bệnh nhân thông thường có thể tăng thông khí nếu một cơn hen cấp không quá nặng ,và Pco2 thường sẽ thấp sự kích thích hoặc cơ chế tăng thông khí vẫn còn chưa

rõ Trong cơn hen cấp, hoạt hóa các irritant receptors có thể kích thích thông khí, hoặc các phản xạ khác bắt nguồn từ hệ thống đường thở, phổi, hoặc thành ngực có thể kích thích thông khí Pco2 thường lên ở mức bình thường hoặc ở mức độ cao hơn thường phản ánh một tình trạng tắc nghẽn nặng lên hoặc mệt cơ hô hấp ở những bệnh nhân mệt nhọc mà không thể kéo dài thông khí phút bình thường hoặc cao hơn lâu hơn nữa trước một tình trạng tắc nghẽn đường thở đáng kể Do đó,các bác sĩ nên nhìn vào mức Pco2 bình thường hoặc cao như là một dấu hiệu cảnh báo mức độ nặng của bệnh

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Khởi phát hen thường xảy ra ở trẻ em hoặc người trẻ tuổi, mặc dù hen có thể bộc lộ lần đầu ở những người lớn tuổi hơn Rất nhiều bệnh nhân, đặc biệt ở những người bị hen bắt đầu trước năm 16 tuổi, thì bệnh sẽ dần thoái triển, và bệnh nhân sẽ không còn phải chịu cảnh lặp lại các đợt tắc nghẽn đường thở có hồi phục nữa

Hình thái khí máu thường

gặp nhất trong hen là P O 2

thấp (chủ yếu dó bất tương

xứng V̇ /Q̇ ) và PCO 2 thấp.

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D

HEN n  85

Những triẹu chứng mà bệnh nhân hay để ý nhất trong các đợt cấp là ho,khó

thở,khò khè và tức nặng ngực Bệnh nhân không nhất thiết phải có biểu hiện một

phần hoặc toàn bộ các triệu chứng trên mà đơn thuần chỉ là có một tình trạng ho hoặc

khó thở khi gắng sức không giải thích được Trong một số trường hợp,bệnh nhân biết

rõ các yếu tố khởi kích cơn hen, như phơi nhiễm với dị nguyên,nhiễm trùng đường hô

hấp,gắng sức,nhiễm khí lạnh,stress, hoặc phơi nhiễm với bụi,khói và mùi hương Một

số case khác lại không rõ yếu tố khởi kích Phơi nhiễm với nơi làm việc, liên quan

tới các protein và mọt số chất hóa học khác mà bệnh nhân có thể nhạy cảm, là những

yếu tố kích thích quan trọng ở nhóm bệnh nhân nói rằng có mắc hen nghề nghiệp

Một số bệnh nhân hen đặc biêt nhạy cảm với uống aspirin, cái mà được cho là một

yếu tố sản sinh leukotrienes từ arachidonic acid Một số bệnh nhân nhạy cảm với

aspirin cũng có tình trạng polyp mũi, dẫn tới một bộ ba nhận diện rất tốt về hen, nhạy

cảm aspirin , và polyp mũi (một vài nơi thì gọi là triad asthma, Samter syndrome, or

aspirin-exacerbated respiratory disease) Các NSAIDs khác (cái mà ức chế

cyclooxygenase enzyme) có thể gây ra tình trạng co thắt phế quản ở những bệnh

nhân nhạy cảm với aspirin

Trên lâm sàng, bệnh nhân đang trải qua cơn hen cấp thường có biểu hiện khó thở

nhanh, khi nghe phổi,thấy thì thở ra kéo dài và có bằng chứng của tiếng khò khè

Khò khè thường rõ hơn trong khi thở ra hơn là hít vào và có thể được tạo ra bằng các

khiến bệnh nhân thở mạnh Mặc dù có xu hướng ngang bằng giữa hen và tiếng khò

khè, nhưng sự có mặt của tiếng khò khè không nhất thiết chỉ dấu cho một chẩn đoán

hen Khò khè chỉ phản ảnh một dòng khí đi qua một đường thở hẹp và nó không

đồng nghĩa với mắc hen; nó cũng có thể gặp trong một số bệnh lý rối loạn khác như

suy tim sung huyết và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc trong trường hợp có dị vật

vào trong đường thở Nói cách khác, không phải tất cả người khó khè đều là hen

Một quan sát thông thường thấy rằng hen nặng có thể không kèm với khò khè nếu

dòng khí đi qua quá yếu để tạo ra và có thể nghe được tiếng khò khè

Trong một số cơn hen đặc biệt không đáp ứng với điều trị ban đầu bằng các thuốc

giãn phế quản, thì được gọi là Hen ác tính(status asthmaticus) Những bệnh nhân này

đòi hỏi thách thức điều trị khó hơn, có thể cần đến thông khí hỗ trợ, và thậm chí có

thể tử vong do một một cơn hen cấp

Mức độ nặng toàn thể của một bệnh nhân hen có thể đặc trưng cơ bản dựa trên tần

suất đợt cấp, các triệu chứng về đêm,mức độ bất thường và thay đổi chức năng hô

hấp Những đặc điểm để xác định bốn mức độ của bệnh hen (hen từng lúc, hen dai

dẳng nhẹ, hen dai dẳng trung bình, và hen dai dẳng nặng) đã được liệt trong Bảng 5.3

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN

Một bệnh sử về các cơn co thắt phế quản có phục hồi do các chất kích thích riêng

biệt là yếu tố then chốt để chẩn đoán hen Những đặc điểm hữu ích khác về bệnh sử

bao gồm atopy (e.g., sốt hoặc eczema) tiền sử gia đình bị bệnh dị ứng hoặc hen

Thăm khám thấy tiếng khò khè trong cơn hen cấp thường cung cấp những bằng

chúng xác thực về sự tắc nghẽn đường thở

Phim XQuang ngực, dù đôi khi hữu ích để loại trừ các nguyên nhân khác gây khò khè

hoặc các biến chứng của hen, nói chung không quá hữu dụng trong chẩn đoán Nó

thường cho thấy những dấu hiệu bình thường nhưng có thể minh họa một tình trạng

cơ hoành dẹt gợi ý có bẫy khí

Nếu bệnh nhân có đờm, soi dờm dưới kinh hiển vi thông thường sẽ thấy nhiều

bạch cầu ưa acid Một sự gia tăng eosinophils trong máu ngoại vi cũng tương đối hay

gặp, thậm chí khi hen không có mối quan hệ rõ ràng nào với các chất gây dị ứng

Những lợi ích trên lâm sàng của test da và test hít các dị nguyên để cố gắng

nhận diện các kháng nguyên nhạy cảm với bệnh nhân vẫn còn đang tranh cãi

Những triệu chứng chính trong cơn hen cấp là:

1 Ho

2 Khó thở

3 Khò khè

4 Nặng tức ngực

Mặc dù chiếm ưu thế, sự xuất hiện của khò khè không đồng nghĩa với hen

và chỉ đơn thuần phản ánh tình trạng dòng khí đi qua đường thở bị hẹp.

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D

86 n Nguyên lý nội khoa HÔ HẤP

Test dị ứng da với kháng nguyên và test máu với kháng thể IgE đặc hiệu có giá trị giúp xác thực hoặc bác bỏ tính nhạy cảm dị ứng với các aeroallergens thông thường Không may, nó không hữa ích để chẩn đoán hen, vì mỗi người có tính nhạy cảm với

dị ứng khác nhau, và những bệnh nhân dễ nhạy cảm dị ứng có thể không bị hen những phần nào đó lại biểu hiện triệu chứng tác động tới mũi và kết mạc

Một phương pháp đánh giá tình trạng viêm trên lâm sàng đôi khi được sử dụng là

tỷ lệ nitric oxide trong hơi thở (FENO) Nitric oxide, được sản xuất và giải phóng bởi

tế bào nội mạc đường thở, tăng trong hơi thở khi có mặt của tình trạng viêm đường thở, đặc biệt với eosinophils Điều này xảy ra là do sự gia tăng nồng độ nitric oxide synthase (iNOS) enzyme trong biểu mô đường thở Phương pháp này được sử dụng với mục đích là làm marker của sự hoạt hóa quá trình viêm, và là hướng dẫn đáp ứng điều trị với corticosteroids

Mặc dù chẩn đoán hen được đưa ra dựa trên các đặc điểm lâm sàng cơ bản, đo chức năng phổi, và đáp ứng điều trị,các tests kích thích đôi khi được sử dụng để thiết hoặc xác thực chẩn đoán hen Các test này dựa trên nguyên lý đó là bệnh nhân hen có

hệ thống đường thở tăng tính phản ứng Do đó, khi được test bằng việc hít methacholine (một thuốc nhóm cholinergic ) hay histamine, những bệnh nhân hen đáp ứng kèm co thắt phế quản để so sánh với liều tương đối nhỏ các thuốc khác Hít phải không khí lạnh kèm thông khí phút cao với một Pco2 hằng định (gọi là isocapnic hyperpnea)có thể được sử dụng là một test kích thích gây co thắt phế quản thoáng

qua ở những người được chẩn đoán hen không chắc chắn

Đo chức năng hô hấp, đặc biệt là FEV1 và FVC, đặc biệt hữu ích ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã mắc hen.Tài liệu về tắc nghẽn đường thở có hồi phục, trong cơn hen hoặc trong khi test kích thích, thường là đủ để đưa ra chẩn đoán Trong thực hành lâm sàng,việc đưa ra chẩn đoán hen thông thường được đưa ra dựa vào bệnh sử

PHÂN LOẠI HEN THEO MỨC ĐỘ NẶNG: CÁC KHÍA CẠNH LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ Mức độ nặng

của hen Đặc điểm lâm sàng trước khi điều trị Triệu chứng vào ban đêm Chức năng phổi Điều trị

Từng lúc • Triệu chứng không quá

2 lần/tuần

• Không cản trở hoạt động thường ngày

• Đợt cấp ngắn

• Không nhiều hơn 2lần/

tháng

• FEV 1 > 80%

dự đoán

• FEV 1 /FVC bình thường

• Thuốc kích thích β 2 tác dụng ngắn đường hít khi cần

Nhẹ,dai dẳng • Triệu chứng > 2 lần/tuần

nhưng < 1 lần/ngày

• Hạn chế mức độ nhẹ các hoạt động thường ngày

• 3 hoặc 4 lần/tháng • FEV>80% dự đoán1 hoặc PEFR

• FEV 1 /FVC bình thường

• Điều trị chống viêm (corticosteroid dạng hít)

• Lựa chọn khác: theophylline dạng phóng thích kéo dài, kháng leukotriene,hoặc cromoglycate

• Thuốc kích thích β2 tác dụng ngắn đường hít khi cần Trung bình,

dai dẳng • Triệu chứng hằng ngày• Thường dùng thuốc cường β2

tác dụng ngắn

• Một số hạn chế hoạt động thường ngày

• Đợt cấp ít nhất 2 lần/tuần,có thể kéo dài vài ngày

• Nhiều hơn

1 lần/tuần nhưng không

có triệu chứng

về đêm

• FEV 1 >60% nhưng

<80% dự đoán

• FEV 1 /FVC giảm 5%

• Liều thấp dạng hít corticosteroid cộng cường β2 tác dụng kéo dài

Hoặc

• Liều trung bình dạng hít corticosteroid

Nặng,dai dẳng • Triệu chứng liên tục

• Hạn chế nặng nề các hoạt động thường ngày

• Các đợt cấp thường xuyên

• Thường về đêm • FEVdự đoán1 <60%

• FEV 1 /FVC giảm >5%

• Liều trung bình hoặc cao dang hít corticosteroid cộng cường β2 tác dụng kéo dài

• Cân nhắc liệu trình ngắn ngày corticosteroid đường uống

FEV 1 , Thể tích khí thở ra gắng sức trong 1 giây; FVC, dung tích sống gắng sức PEFR, tỷ lệ lưu lượng đỉnh thở ra Adapted from National Asthma Education and Prevention Program Guidelines for the diagnosis and management of asthma: Expert panel report 3,

NIH publication 08-4051 Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2007.

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D

HEN n 87

các đợt khó thở, khò khè,hoặc ho kèm các chứng cứ chứng minh có sự tắc nghẽn

đường thở có hồi phục thông qua các test chức năng phổi

Bệnh nhân có thể dễ dàng kiểm tra chức năng phổi của họ nhờ đo tỷ lệ lưu lượng

đỉnh thở ra Những test đó đặc biệt hữu dụng để theo dõi tiến biến quá trình bệnh lý

và báo cho bệnh nhân biết để thay đổi chế độ dùng thuốc, tìm đến gặp bác sĩ,hoặc cả

hai Ngoài ra,hiệu quả điều trị hoặc thay đổi chế độ điều trị có thể nhanh chóng đánh

giá được thông qua đo tỷ lệ lưu lượng đỉnh thở ra

ĐIỀU TRỊ

Những loại thuốc chính được lựa chọn trong điều trị hen có tác dụng làm giãn cơ

trơn thành phế quản và chống viêm Những thuốc làm giảm sản xuất hoặc hoạt động

của các chất trung gian đặc biệt cũng được sử dụng, và các kháng thể đơn dòng đối

kháng IgE ,đối kháng IL-5 cũng có hiệu quả trên một số nhóm bệnh nhân Những

loại thuốc này đã được liệt kê trong Bảng 5.4 Một vài thuốc cũng được sử dụng cho

điều trị một số types khác của bệnh lý phổi, đặc biệt là bệnh phổi tắc nghẽn mạn

tính, đã được đề cập ở những chương khác

Các thuốc giãn phế quản

Những thuốc giãn phế quản thường được sử dụng nhất trong điều trị hen là nhóm

thuốc kích thích hệ thần kinh giao cảm(sympathomimetic agents), hoạt động trên β2

receptors để hoạt hóa adenylate cyclase và làm tăng cyclic adenosine monophosphate

(cAMP) nội bào Việc tăng nồng độ cAMP trong cơ trơn phế quản, do kích thích đặc

trưng lên β2 receptors, hoạt hóa protein kinase A, chất sẽ phospho hóa một số protein

điều hòa làm trung giãn gây giãn phế quản Ngoài ra,kích thích β làm tăng cAMP nội

bào trong các mast cells, ức chế giải phóng các chất trung gian hóa học là nguyên

nhân thứ phát gây co thắt phế quản Một số ví dụ tiêu biểu về các sympathomimetic

agents có hiệu quả được liệt trong Bảng 5.4 Để tránh một số tác dụng phụ lên tim cho

tác động vào β1 receptors, các thuốc được lựa chọn sẽ hoạt động giới hạn trên các β2

receptors Các thuốc tác dụng đặc hiệu lên β2 được sử dụng nhất là albuterol (cường

β2tác dụng ngắn) và salmeterol hoặc formoterol (cường β2tác dụng kéo dài), và đường

dùng thông thường là dạng phun,hít (inhalation) Mặc dù một số sympathomimetic

agents có thể uống hoặc dùng ngoài đường ruột, thì đường phun,hít vẫn được ưu tiên

hơn vì ít tác dụng phụ và phóng thích trực tiếp vào các vị trí trên đường hô hấp

Thuốc cường β2 tác dụng ngắn, như albuterol, thường được sử dụng khi cần thiết

để phục hồi tình trạng co thắt phế quản cấp tính Chúng là những thuốc có lẽ chỉ cần

để kiểm soát cho bệnh nhân hen khi các cơn cấp tính ít xảy ra Các thuốc cường β2

tác dụng ngắn cũng có thể dùng để đề phòng trước khi tiếp xúc với các kích thích

hoặc hoạt động đã biết gây nên co thắt phế quản, như vận động Hiệu quả của các

thuốc cường β 2 tác dụng kéo dài salmeterol, formoterol, và arformoterol kéo dài

khoảng 12 tiếng, trong khi các thuốc thế hệ mới hơn như vilanterol có thể kéo dài tác

dụng lên đến 24 tiếng; không một thuốc nào trong số chúng phù hợp để điều trị cơn

hen cấp Nếu mức độ hen nhất phải phải dùng thường xuyên thuốc cường β2 tác

dụng ngắn hoặc dùng đều các thuốc cường β2 tác dụng kéo dài, thì một thuốc chống

viêm (xem phần dưới) nên được thêm vào trong chế độ điều trị

Các thuốc giãn phế quản thế hệ 2, ít được sử dụng trong điều trị hen, thường kết

hợp điều trị với các thuốc cường β2, bao gồm các thuốc có hoạt tính chống viêm Các

thuốc kháng cholinergic(Anticholinergic agents) làm giãn cơ trơn phế quản thông

qua việc giảm trương lực cholinergic gây co thắt phế quản lên đường thở Ipratropium,

có thể sử dụng dang phun,hít, là ví dụ chính về các thuốc tác dụng ngắn trong nhóm

này Sử dụng chủ yếu ipratropium thường kết hợp với các thuốc cường β2 dạng

phun,hí để điều trị bệnh nhân trong cơn hen cấp tính Tiotropium, một thuốc kháng

cholinergic tác dụng kéo dài thường được sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh

Một chẩn đoán hen bao gồm bệnh sử các đợt khó thở, khò khè,hoặc ho, cùng với chứng

cứ chứng minh tắc nghẽn đường thở có hồi phục nhờ các test chức năng phổi.

Sympathomimetic agents làm tăng cAMP

nội bào thông qua hoạt hóa adenylate cyclase Các thuốc lựa chọn ưu tiên tác dụng lên β2 receptors và giảm tác dụng phụ lên tim gây

ra bởi kích thích β1 receptors

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D