3. Duoc luc hoc

MỤC TIÊU BÀI GIẢNG  Receptor và vai trò của receptor trong tác dụng của thuốc.  Chất đối kháng và chất chủ vận.  Các cách tác động của dược phẩm lên cơ thể sống.  Các cơ chế tác dụng chung của thuốc. Dược lý học gồm 2 phần chính: Dược lực học (Pharmacodynamic)  Hiệu ứng dược lý  Cơ chế tác động  Dược động học (Pharmacokinetic)  Hấp thu  Phân bố  Chuyển hóa  Thải trừ 3 PHAÂN LOẠI  Dược lực học nghieân cöùu taùc duïng cuûa thuoác leân cô theå soáng, goàm coù:  Töông taùc thuoác vôùi receptor.  Lieân quan giöõa lieàu duøng vaø ñaùp öùng.  Cơ chế cuûa taùc duïng trò lieäu vaø ñoäc tính. 4 I.1. ÑÒNH NGHÓA: Receptor (hay thuï theå, nôi tieáp thu) laø nhöõng protein coù phaân töû löôïng lôùn, toàn taïi vôùi moät löôïng giôùi haïn trong caùc teá baøo ñích, coù khaû naêng nhaän bieát vaø gaén ñaëc hieäu vôùi moät soá phaân töû khaùc (ligand) ôû ngoaøi teá baøo ñích ñeå gaây ra taùc duïng sinh hoïc ñaëc hieäu. D + R DR R’ + D E D: Thuoác E: Taùc duïng sinh hoïc R: Receptor R’: Receptor hoaït hoaù 5 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ 6 Quan hệ nồng độ thuốc tại vị trí receptor và tác dụng dược lý Relationship of drug concentration at the receptor site to effect (as a percentage of maximal effect). Đồ thị log liều thuốc – đáp ứng 7 Demonstration of tolerance to drug effect with repeated dosing SỰ DUNG NẠP THUỐC 8 NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ DUNG NẠP THUỐC (Dung nhận thuốc): Là xu hướng tăng thu nhận của cơ thể đối với một thuốc mới tạo ra được một đáp ứng, mà trước đó chỉ cần một liều thấp hơn cũng đủ có một đáp ứng đối với dược phẩm như vậy. Tính chất:  Chỉ xảy ra đối với một số tác động của thuốc.  Gây hội chứng cai thuốc. 9 SỰ DUNG NẠP THUỐC (Dung nhận thuốc): 3.3.1. Sự dung nạp bẩm sinh: Có nguyên nhân từ yếu tố di truyền. 3.3.2. Sự dung nạp thâu nhận: Là trạng thái giảm đáp ứng với thuốc khi sử dụng thuốc nhiều lần, vì vậy cần tăng liều để đạt hiệu lực như lúc ban đầu. Cần phân biệt một số khái niệm: i. Sự lạm dụng thuốc (abuse). ii. Sự dùng sai thuốc (misuse). iii. Sự miễn dịch nhanh (Tachyphylaxis). iv. Sự lệ thuộc thuốc (Dependence). NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ  Receptor  Ligand: 10 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ Laø nhöõng phaân töû noäi sinh (hormon, chaát daãn truyeàn thaàn kinh, autacoid) hoaëc taùc nhaân ngoaïi sinh (chaát höõu cô coù phaân töû nhoû, thuoác, moät vaøi ion). I.2. CAÁU TRUÙC PHAÂN TÖÛ CUÛA RECEPTOR:  Traïng thaùi caáu truùc:  Receptor coá ñònh treân maøng teá baøo.  Receptor coù khaû naêng di chuyeån trong teá baøo.  Caáu taïo:  Protein ñieàu hoaø.  Caùc enzym.  Protein vaän chuyeån.  Protein caáu truùc. 11 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ I.2. CAÁU TRUÙC PHAÂN TÖÛ CUÛA RECEPTOR: Hieän nay ñaõ phaùt hieän treân 20 loaïi receptor hoäi ñuû 4 ñieàu kieän sau:  Coù tính choïn loïc cao ñoái vôùi chaát chuû vaän.  Coù tính choïn loïc cao ñoái vôùi chaát ñoái vaän.  Coù tính nhaïy caûm cao ñoái vôùi hieäu öùng sinh hoïc.  Khoâng phaûi laø cô chaát cuûa men, hoaëc chaát caïnh tranh vôùi men. 12 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ I.3. VAI TROØ CUÛA CAÙC RECEPTOR:  Nhaän bieát caùc phaân töû thoâng tin (ligand) baèng söï gaén ñaëc hieäu caùc phaân töû naøy vaøo receptor theo caùc lieân keát hoaù hoïc: Lieân keát thuaän nghòch: lieân keát ion, lieân keát hydro, lieân keát Van der waals . Lieân keát khoâng thuaän nghòch: lieân keát coäng hoaù trò.  Chuyeån taùc duïng töông hoã giöõa Ligand – receptor thaønh moät tín hieäu ñeå gaây ra ñöôïc moät thay ñoåi trong chuyeån hoaù teá baøo. 13 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ 14 Lieân keát Van der waals Lieân keát ion Lieân keát coäng hoaù trò. Lieân keát hydro 15 I.3. TÍNH CHAÁT CUÛA CAÙC RECEPTOR:  Chòu traùch nhieäm veà tính choïn loïc trong söï taùc ñoäng cuûa thuoác  Laø yeáu toá quyeát ñònh veà löôïng moái lieân heä giöõa lieàu duøng hay noàng ñoä thuoác vôùi hieäu öùng döôïc löïc sinh ra.  Laøm trung gian cho hoaït ñoäng cuûa nhöõng chaát ñoái vaän döôïc lyù. 16 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR: K1 [Thuoác] + [Receptor] Phöùc hôïp [Thuoác-receptor] [D] [R] K2 [DR] K1 vaø K2 laø haèng soáphoái hôïp vaø phaân ly. Töông taùc giöõa thuoác vaø receptor xaûy ra qua 2 giai ñoaïn :  Giai ñoaïn ñaàu: Laø töông taùc vaät lyù. Söï töông taùc naøy coù theå thuaän nghòch hoaëc khoâng thuaän nghòch.  Giai ñoaïn sau: Laø giai ñoaïn töông taùc veà hoaù hoïc vaø phaùt sinh ñaùp öùng veà hieäu öùng döôïc lyù. 17 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA THUOÁC TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR:  Hoaït tính sinh hoïc cuûa thuoác phuï thuoäc vaøo:  AÙi löïc cuûa döôïc phaåm treân receptor ñöôïc bieåu thò baèng haèng soá phaân ly KD, tính theo coâng thöùc: [D][R] K D = [DR]  Hoaït tính baûn theå α, laø khaû naêng phaùt sinh taùc ñoäng cuûa phöùc hôïp [thuoác – receptor] .  α = 1: laø chaát chuû vaän.  α < 1: laø chaát chuû vaän töøng phaàn.  α = 0: laø chaát ñoái khaùng. 18 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA THUOÁC TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR:  Taïi receptor, thuoác coù theå taùc ñoäng vôùi caùc tö caùch :  Chaát chuû vaän (Agonist): laø nhöõng chaát vöøa coù aùi löïc vôùi receptor taïo phöùc hôïp [DR], vöøa gaây ra hoaït tính baûn theå.  Chaát chuû vaän töøng phaàn (Partial Agonist): laø chaát coù aùi löïc vôùi receptor taïo phöùc hôïp [DR] vaø gaây ra hoaït tính baûn theå, nhöng khoâng ñaït ñöôïc möùc toái ña nhö chaát chuû vaän. Tuøy tröôøng hôïp, chaát chuû vaän töøng phaàn vöøa coù tính chaát cuûa chaát ñoái khaùng, vöøa coù tính chaát cuûa chaát chuû vaän.  Chaát ñoái vaän hay chaát ñoái khaùng (Antagonist): laø nhöõng chaát gaén treân receptor, nhöng khoâng hoaït hoaù receptor vaø ngaên chaën chaát chuû vaän taïo ra hieäu öùng. 19 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA THUOÁC TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR:  Töông taùc ñoái khaùng coù theå gaëp caùc tröôøng hôïp sau:  ÑOÁI KHAÙNG DÖÔÏC LYÙ: Chaát ñoái khaùng gaén cuøng receptor vôùi chaát chuû vaän nhöng khoâng hoaït hoaù receptor ñoù.  Chaát ñoái khaùng caïnh tranh (competitive antagonist).  Chaát ñoái khaùng khoâng caïnh tranh (noncompetitive antagonist).  ÑOÁI KHAÙNG SINH LYÙ. Chaát ñoái khaùng gaén treân receptor khaùc vôùi receptor cuûa chaát chuû vaän vaø gaây taùc ñoäng ngöôïc laïi vôùi taùc ñoäng cuûa chaát chuû vaän.  ÑOÁI KHAÙNG HOAÙ HOÏC. Chaát ñoái khaùng gaén tröïc tieáp leân chaát bò ñoái khaùng vaø ngaên chaát naøy tieán tôùi muïc tieâu taùc ñoäng. 20 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA THUOÁC TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR: 21 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA THUOÁC TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR Hiệu ứng dược lý ANTAGONIST AGONIST ĐỐI KHÁNG CẠNH TRANH TẾ BÀO RECEPTOR HIỆU ỨNG ANTAGONIST AGONIST Hiệu ứng dược lý ĐỐI KHÁNG KHÔNG CẠNH TRANH II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR: 22 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR Hiệu ứng dược lý AGONIST AGONIST ĐỐI KHÁNG SINH LÝ +- II.2. PHÖÔNG CAÙCH TAÙC ÑOÄNG CUÛA THUOÁC TREÂN RECEPTOR: a. Moät thuoác taùc ñoäng leân moät receptor duy nhaát. [Thuoác] [Receptor] b. Moät thuoác taùc ñoäng leân nhieàu receptor [Receptor] 1 [Thuoác] [Receptor] 2 [Receptor] 3 c. Nhieàu thuoác taùc ñoäng leân moät receptor duy nhaát [Thuoác1] [Receptor] [Thuoác2] 23 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA THUOÁC TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.3. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:  Receptor nhân tế bào :  Các receptor steroid: Glucocorticoid, aldosteron, progesteron, androgen.  Các receptor khác: hormon giáp trạng, acid retinoic, vitamin D, estrogen.  Receptor màng tế bào:  Các receptor gắn với kênh ion: Rep. của acetylcholin, serotonin gắn kết trên kênh vận chuyển cation như Na+, K+.  Các receptor có vùng xuyên màng:  Rep. kết dính protein kinase (PKP): các rep. của insulin.  Rep. kết dính G-protein. 24 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA THUOÁC TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR 25 1: A lipid-soluble chemical signal crosses the plasma membrane and acts on an intracellular receptor (which may be an enzyme or a regulator of gene transcription); 2: the signal binds to the extracellular domain of a transmembrane protein ; 3: the signal binds to the extracellular domain of a transmembrane receptor bound to a separate protein tyrosine kinase, which it activates; 4: the signal binds to and directly regulates the opening of an ion channel; 5: the signal binds to a cell-surface receptor linked to an effector enzyme by a G protein. 3 4 G protein Signal transduction 5  Là loại receptor có khả năng di chuyển trong tế bào.  Các receptor loại này có cấu trúc thành từng vùng chức phận.  Khi gắn với ligand, thì rời màng đi vào bên trong bào tương. Sau đó phức hợp [ligand-receptor được hoạt hoá] sẽ di chuyển vào trong nhân để gắn lên một đoạn gen đặc hiệu của ADN, khởi đầu sao mã, dẫn tới tổng hợp một protein nào đó. 29  Receptor nhân tế bào RECEPTOR NHAÂN TEÁ BAØO  Là loại receptor cố định trên màng tế bào, khi hoạt động vẫn không rời màng.  Các receptor loại này thường gồm nhiều tiểu đơn vị, trong đó một số những protein khu trú xuyên suốt cả trong và ngoài màng tế bào. Ligand được gắn vào receptor ở phía mặt ngoài màng tế bào.  Vai trò của nó:  Nhận dạng ligand ở màng tế bào.  Tạo ra tín hiệu vào trong tế bào qua một phân tử trung gian khác. 30  Receptor màng tế bào RECEPTOR MAØNG TE

Bùi Thanh Tùng

2

MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

 Receptor và vai trò của receptor trong tác dụng của thuốc

 Chất đối kháng và chất chủ vận

 Các cách tác động của dược phẩm lên cơ thể sống

 Các cơ chế tác dụng chung của thuốc

 Tương tác thuốc với receptor

 Liên quan giữa liều dùng và đáp ứng

 Cơ chế của tác dụng trị liệu và độc tính

4

I.1 ĐỊNH NGHĨA:

Receptor (hay thụ thể, nơi tiếp thu) là những

protein có phân tử lượng lớn, tồn tại với một

lượng giới hạn trong các tế bào đích, có khả

năng nhận biết và gắn đặc hiệu với một số

phân tử khác (ligand) ở ngoài tế bào đích để

gây ra tác dụng sinh học đặc hiệu

D + R DR R’ + D E

D: Thuốc E: Tác dụng sinh học

R: Receptor R’: Receptor hoạt hoá

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

6

Quan hệ nồng độ thuốc tại vị trí receptor và tác dụng dược lý

Relationship of drug concentration at the receptor site to effect (as a percentage of maximal effect)

Đồ thị log liều thuốc – đáp ứng

Demonstration of tolerance to drug effect with repeated dosing

SỰ DUNG NẠP THUỐC

8

NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG

QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ

SỰ DUNG NẠP THUỐC (Dung nhận thuốc):

Là xu hướng tăng thu nhận của cơ thể đối với một thuốc mới tạo ra được một đáp ứng, mà trước đó chỉ cần một liều thấp hơn cũng đủ có một đáp ứng đối với dược phẩm như vậy

Tính chất:

 Chỉ xảy ra đối với một số tác động của thuốc

 Gây hội chứng cai thuốc

SỰ DUNG NẠP THUỐC (Dung nhận thuốc):

ii Sự dùng sai thuốc (misuse)

iii Sự miễn dịch nhanh (Tachyphylaxis)

iv Sự lệ thuộc thuốc (Dependence)

NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG

QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ

 Receptor

 Ligand:

10

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

Là những phân tử nội

sinh (hormon, chất

dẫn truyền thần kinh,

autacoid) hoặc tác

nhân ngoại sinh (chất

hữu cơ có phân tử

nhỏ, thuốc, một vài

ion)

I.2 CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:

 Trạng thái cấu trúc:

 Receptor cố định trên màng tế bào

 Receptor có khả năng di chuyển trong tế bào

 Cấu tạo:

 Protein điều hoà

 Các enzym

 Protein vận chuyển

 Protein cấu trúc

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

I.2 CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:

Hiện nay đã phát hiện trên 20 loại receptor hội đủ 4 điều kiện sau:

 Có tính chọn lọc cao đối với chất chủ vận

 Có tính chọn lọc cao đối với chất đối vận

 Có tính nhạy cảm cao đối với hiệu ứng sinh học

 Không phải là cơ chất của men, hoặc chất cạnh tranh với men

12

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

I.3 VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:

 Nhận biết các phân tử thông tin (ligand)

bằng sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào

receptor theo các liên kết hoá học:

Liên kết thuận nghịch: liên kết ion, liên kết

hydro, liên kết Van der waals

Liên kết không thuận nghịch: liên kết cộng

hoá trị

 Chuyển tác dụng tương hỗ giữa Ligand –

receptor thành một tín hiệu để gây ra được

một thay đổi trong chuyển hoá tế bào.

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

14

Liên kết Van der waals

Liên kết ion

Liên kết cộng hoá trị

Liên kết hydro

I.3 TÍNH CHẤT CỦA CÁC RECEPTOR:

 Chịu trách nhiệm về tính chọn lọc

trong sự tác động của thuốc

 Là yếu tố quyết định về lượng mối

liên hệ giữa liều dùng hay nồng độ

thuốc với hiệu ứng dược lực sinh ra

 Làm trung gian cho hoạt động của

những chất đối vận dược lý

16

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

[Thuốc] + [Receptor] Phức hợp [Thuốc-receptor]

[D] [R] K2 [DR]

K1 và K2 là hằng số phối hợp và phân ly

Tương tác giữa thuốc và receptor xảy ra qua 2 giai đoạn :

 Giai đoạn đầu: Là tương tác vật lý Sự tương tác này có thể thuận nghịch hoặc không thuận nghịch

 Giai đoạn sau: Là giai đoạn tương tác về hoá học và phát sinh đáp ứng về hiệu ứng dược lý

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

 Hoạt tính sinh học của thuốc phụ thuộc vào:

 Ái lực của dược phẩm trên receptor được biểu thị bằng hằng số phân ly K D , tính theo công thức:

 α = 1: là chất chủ vận

 α < 1: là chất chủ vận từng phần

 α = 0: là chất đối kháng

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

 Tại receptor, thuốc có thể tác động với các tư cách :

 Chất chủ vận (Agonist): là những chất vừa có ái lực với receptor tạo phức hợp [DR], vừa gây ra hoạt tính bản thể

 Chất chủ vận từng phần (Partial Agonist): là chất có ái lực với receptor tạo phức hợp [DR] và gây ra hoạt tính bản thể, nhưng không đạt được mức tối đa như chất chủ vận Tùy trường hợp, chất chủ vận từng phần vừa có tính chất của chất đối kháng, vừa có tính chất của chất chủ vận

 Chất đối vận hay chất đối kháng (Antagonist): là những chất gắn trên receptor, nhưng không hoạt hoá receptor và ngăn chặn chất chủ vận tạo ra hiệu ứng

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

 Tương tác đối kháng có thể gặp các trường hợp sau:

 ĐỐI KHÁNG DƯỢC LÝ:

Chất đối kháng gắn cùng receptor với chất chủ vận nhưng không hoạt hoá receptor đó

 Chất đối kháng cạnh tranh (competitive antagonist)

 Chất đối kháng không cạnh tranh (noncompetitive antagonist)

 ĐỐI KHÁNG SINH LÝ

Chất đối kháng gắn trên receptor khác với receptor của chất chủ vận và gây tác động ngược lại với tác động của chất chủ vận

 ĐỐI KHÁNG HOÁ HỌC

Chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bị đối kháng và ngăn chất này tiến tới mục tiêu tác động

20

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

22

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.2 PHƯƠNG CÁCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:

a Một thuốc tác động lên một receptor duy nhất

II.3 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:

 Receptor nhân tế bào :

 Các receptor steroid: Glucocorticoid, aldosteron, progesteron, androgen

 Các receptor khác: hormon giáp trạng, acid retinoic, vitamin D, estrogen

1: A lipid-soluble chemical signal crosses the plasma membrane and acts on an

intracellular receptor (which may be an enzyme or a regulator of gene transcription);

2: the signal binds to the extracellular domain of a transmembrane protein

; 3: the signal binds to the extracellular domain of a transmembrane receptor bound to a

separate protein tyrosine kinase, which it activates;

4: the signal binds to and directly regulates the opening of an ion channel;

5: the signal binds to a cell-surface receptor linked to an effector enzyme by a G protein

3

4

G protein Signal transduction

5

 Là loại receptor cĩ khả năng di chuyển trong tế

bào

 Các receptor loại này cĩ cấu trúc thành từng vùng

chức phận

 Khi gắn với ligand, thì rời màng đi vào bên trong

bào tương Sau đĩ phức hợp [ligand-receptor được

hoạt hố] sẽ di chuyển vào trong nhân để gắn lên

một đoạn gen đặc hiệu của ADN, khởi đầu sao

mã, dẫn tới tổng hợp một protein nào đĩ

 Receptor nhân tế bào

RECEPTOR NHÂN TẾ BÀO

 Là loại receptor cố định trên màng tế bào, khi hoạt động

vẫn không rời màng

 Các receptor loại này thường gồm nhiều tiểu đơn vị, trong

đó một số những protein khu trú xuyên suốt cả trong và

ngoài màng tế bào Ligand được gắn vào receptor ở phía

 Khi các ligand tác động lên receptor sẽ làm hoạt hóa các phân tử trung

gian (chất truyền tin thứ 2: AMPc, GMPc, Những chất này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay đổi trong chuyển hoá tế bào

 Gồm :

 Các Rep gắn với một kênh ion: có liên quan đến một kênh dẫn truyền

ion qua màng tế bào, được cấu tạo từ những tiểu đơn vị protein (subunit).Ví dụ:

 Các Rep có vùng xuyên màng:

 Rep kết dính protein kinase (PKP)

 Rep kết dính G protein: là một hệ thống rep kết nối với G protein,

là protein gắn trên GTP (Guanosin triphosphat) gồm nhiều subunit như: α, β, γ

 Receptor màng tế bào

II.3 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR

32

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

CƠ CHẾ CỔNG

(Rep gắn với kênh ion)

CƠ CHẾ NỘI BÀO (Rep kết dính protein-

 Các ligand gắn lên receptor ở mặt ngồi màng tế bào sẽ

làm hoạt hĩa chúng Các rep được hoạt hố sẽ hoạt hố

G protein nằm trên màng tế bào, làm thay đổi hoạt tính

enzym của effector (thường là những enzym như adenylyl

cyclase, phospholipase C và A2 hoặc kênh ion) Điều này

dẫn đến thay đổi nồng độ chất truyền tin thứ 2 nội bào

như: AMPc, GMPc, calci và phosphoinositid Những chất

này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay

đổi trong chuyển hố tế bào

 Cơ chế nội bào:

LIGAND LIGAND-RECEPTOR G PROTEIN HOẠT HOÁ

HOẠT

TÍNH THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CHẤT TRUYỀN TIN

THỨ 2 NỘI BÀO

KÍCH THÍCH HOẶC ỨC CHẾ EFFECTOR

RECEPTOR MÀNG TẾ BÀO

1 TÁC DỤNG CHÍNH VÀ PHỤ

2 TÁC DỤNG TOÀN THÂN

3 TÁC DỤNG TẠI CHỖ

4 TÁC DỤNG HỒI PHỤC VÀ KHÔNG HỒI PHỤC

5 TÁC DỤNG CHỌN LỌC VÀ TÁC DỤNG ĐẶC HIỆU

6 TÁC DỤNG PHỐI HỢP :

 HIỆP ĐỒNG:

 Hiệp đồng cộng hay hiệp đồng bổ sung: [A+B] = [A] + [B]

 Hiệp đồng nhân hay hiệp đồng bội tăng: [A+B] > [A] + B]

 ĐỐI KHÁNG:

 Trước khi hấp thu (tương kỵ)

 Sau khi hấp thu

 ĐẢO NGHỊCH TÁC DỤNG

34 III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Dựa vào mục đích điều trị:

 Tác dụng chính là tác dụng đáp ứng cho mục đích điều trị

 Tác dụng phụ là tác dụng không phục vụ cho mục đích điều trị

Các dược phẩm ngoài tác dụng chính mong muốn trong điều trị, còn có thể đi kèm theo các tác dụng phụ Các tác dụng phụ này có thể gây những phản ứng bất lợi, không mong muốn; nhưng một số cũng có lợi, có thể sử dụng trong trị liệu Ví dụ:

 Chlorpheniramin là chất kháng histamin, nhưng gây tác dụng phụ là buồn ngủ và khô miệng

 Aspirin có tác dụng giảm đau, hạ sốt; nhưng gây lóet dạ dày tiến triển

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC 3.1 Tác dụng chính và tác dụng phụ

 Tác dụng tại chỗ là tác dụng có tính chất cục bộ và chỉ khu trú ở tại một

cơ quan hay bộ phận nào đó ở nơi tiếp xúc Ví dụ:

 Tác dụng chống nấm của cồn ASA khi bôi ngoài da

 Các thuốc gây tê bề mặt, thuốc khí dung

 Tác dụng toàn thân là tác dụng được phát huy sau khi thuốc đã được

hấp thu vào máu Ví dụ:

 Tác dụng giảm đau sau khi tiêm morphin

 Cafein: trên TKTW gây kích thích võ não, trên hệ tiêu hóa gây tăng tiết dịch, trên hệ tiết niệu gây lợi tiểu

36 III TÁC DỤNG CỦA THUỐC 3.2 Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân

 Tác dụng hồi phục: sau khi chuyển hóa và

thải trừ, thuốc sẽ trả lại trạng thái sinh lý bình

thường cho cơ thể Ví dụ:

 Tác dụng gây tê của Lidocain

 Các thuốc gây mê hồi phục lại chức

năng của hệ thần kinh sau khi tác dụng

 Tác dụng không hồi phục là tác dụng để lại

những trạng thái hoặc di chứng sau khi thuốc

đã được chuyển hóa và thải trừ Ví dụ:

 Tác dụng làm hỏng men răng của trẻ em

khi dùng tetracyclin

 Gentamicin dùng lâu dài, liều cao gây

tổn thương ở tai không hồi phục

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.3 Tác dụng hồi phục và không hồi phục

 Tác dụng chọn lọc là tác dụng xuất hiện sớm nhất, mạnh nhất trên một mô hay

cơ quan nào đó, nhờ đó có thể hạn chế những phản ứng phụ, không mong

muốn Ví dụ:

 Digitalis chỉ cho tác dụng đặc hiệu trên cơ tim

 Codein là dẫn xuất của morphin, nhưng chỉ tác dụng trên trung tâm ho

 Các NSAID ức chế chọn lọc trên COX2 nên hạn chế tác dụng phụ trên hệ

tiêu hóa

 Tác dụng đặc hiệu là tác dụng mạnh nhất trên một nguyên nhân gây bệnh Ví

dụ:

 Quinin có tác dụng đặc hiệu trên ký sinh trùng sốt rét

 INH (Isoniazide) chỉ có tác dụng với trực khuẩn lao

38 III TÁC DỤNG CỦA THUỐC 3.4 Tác dụng chọn lọc và tác dụng đặc hiệu

Sự phối hợp nhiều thuốc cùng một lúc hoặc trong khoảng thời gian khá gần nhau có thể gây tương tác thuốc có lợi hoặc có hại, biểu hiện:

Làm tăng cường tác dụng của nhau (Tác dụng hiệp

 HIỆP ĐỒNG:

Khi sự phối hợp của 2 thuốc sẽ làm tăng cường tác dụng lẫn nhau

 Hiệp đồng cộng hay hiệp đồng bổ sung: Không ảnh hưởng tác động lẩn

nhau, nhưng có cùng hướng tác dụng

[A + B] = [A] + [B]

Ví dụ:

 Phối hợp Penicillin và streptomycin

 Phối hợp các bromur Ca, K, Na trong sirô an thần

 Hiệp đồng nhân hay hiệp đồng bội tăng: Tăng cường tác động lẫn nhau

[A + B] > [A] + [B]

Ví dụ: Phối hợp Sulfamethoxazol và Trimethoprim trong chế phẩm Bactrim

40 III TÁC DỤNG CỦA THUỐC 3.5 Tác dụng khi phối hợp

 Phối hợp kháng sinh đạt được hiệu quả hợp đồng Ví dụ:

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC 3.5 Tác dụng khi phối hợp

 ĐỐI KHÁNG:

Khi sự phối hợp thuốc đưa đến kết quả làm giảm hoặc tiêu hủy đi tác động của một hay nhiều thành viên phối hợp Ví dụ:

 Dùng benzodiazepam để giải độc strychnin

 Đối kháng giữa APAB và các sulfamid

42 III TÁC DỤNG CỦA THUỐC 3.5 Tác dụng khi phối hợp

 Terpin hydrat có tác dụng long đàm, lợi tiểu ở liều

<0.6g; Liều lớn hơn 0.6g sẽ gây bí tiểu tiện

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC 3.5 Tác dụng khi phối hợp

 NaHCO3 trung hòa acid dạ dày

 Dimercaprol giải độc Hg, As hay chì do tạo

phức với các kim loại nặng này

44

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.6 Tác dụng do tính chất vật lý hay hóa học của thuốc

(tác dụng không thông qua receptor)

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.6 Tác dụng do tính chất vật lý hay hóa học của thuốc

(tác dụng không thông qua receptor)

 NHƯ CÁC CHẤT SINH LÝ

 NHƯ MỘT ENZYM VÀ KHÁNG ENZYM

 NGĂN CHẶN TIỀN CHẤT VƯỢT QUA MÀNG TẾ BÀO

 TẠO RA HIỆN TƯỢNG CẠNH TRANH

 PHÓNG THÍCH HOẶC NGĂN CHẶN CHẤT SINH LÝ TỪ NƠI DỰ TRỮ

 GIẢI PHÓNG CHẤT SINH LÝ RỜI KHỎI NƠI GẮN KẾT VỚI PROTEINTRONG HUYẾT TƯƠNG

 GÂY RỐI LOẠN ĐẶC BIỆT ĐẾN MỘT VÀI KHÂU TRONG DÂY CHUYỀN CHUYỂN HOÁ CỦA SINH VẬT

 TÁC ĐỘNG KHÔNG DỰA VÀO RECEPTOR

 CƠ CHẾ VẬT LÝ

 CƠ CHẾ HOÁ HỌC

46

IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC

 NHƯ CÁC CHẤT SINH LÝ

- Các hormon tổng hợp, adrenalin, Nor-adrenalin,…

- Enzym: Các men tiêu hoá, các vitamin,…

- Kháng enzym: IMAO ức chế enzym monoaminooxydase trong chuyển hoá catacholamin, nên có tác dụng hạ huyết áp, điều trị rối loạn tâm thần, bệnh parkinson

- Thiouracin ngăn chặn iod vào tuyến giáp, làm giảm cường giáp

- Sulfamid ức chế cạnh tranh với PABA trong tổng hợp acid folic của tế bào vi khuẩn

- Aldomet tạo α–metyl noradrenalin chiếm chỗ trên receptor của adrenalin

IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC

 PHÓNG THÍCH HOẶC NGĂN CHẶN CHẤT SINH LÝ TỪ NƠI DỰ TRỮÙ

- Ephedrine phóng thích adrenalin từ nơi dự trữ

- Cocain ngăn chặn sụ phóng thích adrenalin

TRONG HUYẾT TƯƠNG

- Các Sulfamid hạ đường huyết có tác dụng giải phóng insulin ra khỏi sự gắn kết với protein trong huyết tương.

CHUYỀN CHUYỂN HOÁ CỦA VI SINH VẬT

- Penicillin ngăn chặn sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn

- Chloramphenicol, Erythromycin ức chế sự tổng hợp protein của tế bào

vi khuẩn

48

IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC