Hoa học dược liệu

Phát triển Khi các nhà nghiên cứu xác định một hợp chất có triển vọng phát triển, họ tiến hành các thí nghiệm để thu thập thong tin về:  Làm thế nào nó được hấp thu, phân bố, chuyển hóa

Họ tên: Vũ Thị Ngọc Bích

Ngày sinh: 01/01/1995

Mã sinh viên :13000100

Lớp: K58D

QUY TRÌNH TÌM KIẾM VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC

Bài tiểu luận: Quy trình tìm kiếm và phát triển thuốc.

Thuốc được nghiên cứu và phát triển với mục đích phòng và điều trị bệnh tật Kết quả cuối cùng là một viên thuốc nên tưởng chừng như việc nghiên cứu một loại thuốc cũng giống như các vật dụng khác trong cuộc sống hàng ngày Thực chất phát triển một loại thuốc mất trên dưới 20 năm và tiêu tốn hơn 1 tỷ doolars Phát triển 1 loại thuốc bao gồm nhiều giai đoạn đòi hỏi sự nỗ lực của các thành phần tham gia Thường bao gồm chính phủ, các trường đại học, và các công ty dược phẩm Nhằm đạt mục đích cuối cùng là sản xuất 1 loại thuốc Tiến trình bắt đầu từ những nghiên cứu cơ bản Đầu tiên, các cơ quan thuộc chính phủ như viện y tế quốc gia ( NIH) sẽ thẩm định và góp quỹ cho những

nghiên cứu này Những khám phá cơ bản giúp chúng ta có được hiểu biết sâu sắc về các bệnh đó Các nghiên cứu sẽ chỉ ra “ Đích” tác dụng của thuốc (thường là các protein hay gene); hoặc các chức năng quan trọng trong sự phát triển và lây nhiễm của 1 sinh vật gây bệnh Các nhà khoa học sẽ xác định mục tiêu của mình là kiểm soát hay loại trừ bệnh đó

Họ sẽ phải kiểm tra hàng chục ngàn hóa chất hay các hợp chất sinh học nhằm tìm ra các chất có thể ức chế hoặc kích thích các mục tiêu nhất định Thông thường, rất ít các chất

họ kiểm tra có tác dụng lên đích đó Những chất này, sau đó được tái kiểm tra nhiều lần

để xác nhận lại kết quả để rút gọn danh sách các thuốc tiềm năng

Các nhà nghiên cứu cố gắng tìm kiếm các hợp chất chỉ có tương tác với các mục tiêu mong muốn Nếu 1 hợp chất phản ứng với nhiều đích liên quan thì khả năng chất đó sẽ có nhiều tác dụng phụ hơn các chất khác Để tiếp tục giảm thiểu nguy cơ này, các nhà

nghiên cứu phải tiến hành tối ưu hóa quá trình hấp thu, phân phối và chuyển hóa thuốc trong cơ thể Những nghiên cứu này giúp xác định hợp chất nào là an toàn và đủ hiệu quả

Với kết quả từ những nghiên cứu “ tiền lầm sàng” đó, những đơn vị phát triển thuốc sẽ xin cấp phép Từ FDA ( Food and drug Administration) nhằm tiếp tục thử nghiệm các chất đó trên người Nếu được chấp thuận, các nhà khoa học sẽ tiến hành 1 nghiên cứu

lâm sàng 3 pha, nhằm xác định xem loại thuốc nào sẽ được chấp thuận dùng cho cộng đồng Các thử nghiệm lâm sàng này đòi hỏi 1 sự đầu tư đáng kể về tiên bạc và nhân sự Các công ty dược phẩm đóng 1 vai trò lớn trong nhiệm vụ này

Giai đoạn 1 của thử nghiệm lâm sàng sẽ tiến hành trên 20-80 người trưởng thành khỏe mạnh nhằm đánh giá độ an toàn và phạm vi liều an toàn, cũng như tác dụng phụ của thuốc

Giai đoạn 2, loại thuốc này được sử dụng cho khoảng từ 100-300 người, bao gồm cả những người có bệnh đang nghiên cứu nhằm nắm bắt them cơ chế tác động cũng như đánh giá them sự an toàn của thuốc

Giai đoạn 3, tiến hành thử nghiệm thuốc trong 1 nhóm từ 1000-3000 bệnh nhân Những thử nghiệm này nhằm xác nhận hiệu quả và theo dõi tác dụng phụ của thuốc Có thể đánh giá so sánh với các biện pháp điều trị thông thường hoặc không điều trị gì cả Quy mô thử nghiệm ở giai đoạn 3 lớn hơn nên kết quả đạt được có ý nghĩa về mặt thống kê hơn cũng như tránh các sai số ngẫu nhiên trong khi tiến hành Khi 1 thuốc vượt qua kiểm tra lâm sang ở giai đoạn 3, công ty đó sẽ xin cấp phép từ FDA để đưa thuốc ra thị trường Đơn xin cấp phép chứa toàn bộ thông tin về nghiên cứu “ tiền lâm sàng” cũng như “ lâm sàng

” FDA sẽ đưa ra quyết định của mình dựa trên độ an toàn, tính hiệu quả và chất lượng của thuốc Nếu được chấp thuận, thuốc sẽ được sản xuất đại trà và đưa ra thị trường để đến tay người bệnh Quá trình này không chỉ dừng lại ở đó, FDA sẽ tiếp tục giám sát an toàn và hiệu quả của thuốc sau khi nó tung ra thị trường và có thể thu hồi và cấm lưu hành nó

Như vậy, quá trình phát triển thuốc gồm 5 bước:

 Tìm kiếm và phát triển thuốc

 Nghiên cứu tiền lầm sàng

 Nghiên cứu lâm sàng

 FDA đánh giá

 Giám sát an toàn và đưa ra thị trường

Bước 1: Khám phá và phát triển thuốc:

a Khám phá:

Thông thường, các nhà nghiên cứu khám phá ra các loại thuốc mới thông qua:

 Hiểu biết về bệnh đó và cho phép các nhà nghiên cứu thiết kế 1 sản phẩm ngăn chặn hoặc đảo ngược tác dụng của bệnh

 Nhiều thử nghiệm các hợp chất phân tử để tìm tác động có lợi có thể chống lại bất kì 1 số lượng lớn các bệnh

Ở giai đoạn này, hàng ngàn hợp chất có thể ứng cử viên tiềm năng cho sự phát triển Tuy nhiên, sau khi thử nghiệm, chỉ có 1 số lượng nhỏ các hợp chất được chọn và đưa vào nghiên cứu tiếp

b Phát triển

Khi các nhà nghiên cứu xác định một hợp chất có triển vọng phát triển, họ tiến hành các thí nghiệm để thu thập thong tin về:

 Làm thế nào nó được hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết

 Lợi ích và cơ chế tác động tiềm năng của nó

 Liều lượng tốt nhất

 Cách tốt nhất để đưa thuốc vào cơ thể ( như uống hoặc tiêm)

 Các tác dụng phụ (thường được gọi là độc tính)

 Sự ảnh hưởng của thuốc đến các nhóm người khác nhau như thế nào

( chẳng hạn như giới tính, chủng tộc hay dân tộc)

 Làm thế nào nó tương tác với các loại thuốc và phương pháp điều trị khác

 Hiệu quả của nó so với các loại thuốc tương tự

Bước 2 Nghiên cứu tiền lâm sàng

Trước khi thử nghiệm một loại thuốc ở người, các nhà nghiên cứu phải tìm hiểu xem nó

có tiềm năng gây ra thiệt hại nghiêm trọng hay còn gọi là nhiễm độc Hai loại nghiên cứu tiền lâm sàng là:

 Trong ống nghiệm

 Trong Vivo

FDA yêu cầu các nhà nghiên cứu sử dụng các thực hành tốt phòng thí nghiệm, được xác dịnh trong quy định phát triển sản phẩm y tế, phòng thí nghiệm cho các nghiên cứu tiền lâm sàng Những quy định thiết lập các yêu cầu cơ bản tối thiểu cho:

 Tiến hành nghiên cứu

 Nhân viên

 Các cơ sở

 Thiết bị

 Các giao thức bằng văn bản

 Thủ tục điều hành

 Báo cáo nghiên cứu

 Và 1 hệ thống đảm bảo chất lượng giám sát của từng nghiên cứu để giúp đảm bảo sự an toàn của sản phẩm được FDA quy định

Thông thường, các nghiên cứu tiền lâm sàng không phải là rất lớn Tuy nhiên, các nghiên cứu này phải cung cấp thông tin chi tiết về mức độ liều lượng và độc tính Sau khi thử nghiệm tiền lâm sàng, các nhà nghiên cứu xem xét lại kết quả của mình và quyết đinh xem thuốc có đươc thử nghiệm ở người hay không

Bước 3: Nghiên cứu lâm sàng

Trong khi nghiên cứu tiền lâm sàng trả lời những câu hỏi cơ bản về sự an toàn của thuốc,

nó không phải thay thế cho các nghiên cứu về cách dùng thuốc sẽ tương tác với cơ thể con người

“ Nghiên cứu lâm sàng” đề cập đến nghiên cứu, hoặc thử nghiệm, được thực hiện trong người Khi các nhà phát triển thiết kế các nghiên cứu lâm sàng, họ sẽ xem xét những gì

họ muốn đạt được cho mỗi giai đoạn nghiên cứu lâm sàng khác nhau và bắt đầu quá trình Dược Phẩm Mới (IND), một quy trình mà họ phải đi qua trước khi bắt đầu nghiên cứu lâm sàng

Thiết kế thử nghiệm lâm sàng:

Các nhà nghiên cứu thiết kế thử nghiệm lâm sàng để trả lời các câu hỏi nghiên cứu cụ thể liên quan đến 1 sản phẩm y tế Những thử nghiệm theo 1 cụm nghiên cứu kế hoạch, được gọi là 1 giao thức, được phát triển bởi các nhà nghiên cứu hoặc sản xuất Trước khi bắt đầu 1 thử nghiệm lâm sàng, các nhà nghiên cứu xem xét thông tin trước về thuốc để phát triển câu hỏi và mục tiêu nghiên cứu sau đó họ quyết định:

 Ai đủ điều kiện tham gia( tiêu chí lựa chọn)

 Có bao nhiêu nghười sẽ là một phần của nghiên cứu

 Nghiên cứu sẽ kéo dài bao lâu

 Cho dù sẽ có 1 nhóm kiểm soát và những cách khác để hạn chế sai số nghiên cứu

 Thuốc được dùng cho bệnh nhân và ở liều lượng như thế nào

 Dữ liệu được xem xét và phân tích như thế nào

Các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn nghiên cứu:

 Thử nghiệm lâm sàng pha 1: Thử nghiệm đầu tiên trên người với 1 nhóm nhỏ

người tình nguyện khỏe mạnh:

Trong thử nghiệm pha 1, ứng viên thuốc lần đầu tiên được thử nghiệm trên người Nghiên cứu này thường được tiến hành với 20 – 100 người tình nguyện khỏe mạnh Mục đích chính của nghiên cứu thử nghiệm pha 1 là kiểm tra về tính an toàn trên người của thuốc Các nhà nghiên cứu sẽ tiến hành thu thập các thông số dược động học của thuốc: Hấp thụ ra sao? Chuyển hóa và thải trừ như thế nào trong cơ thể? Đồng thời họ cũng có thể nghiên cứu về dược lý học của thuốc: Chúng có gây ra tác dụng phụ không? Có gây được tác dụng như mong muốn không? Những thử nghiệm này được thiết kế ra nhằm giúp cho các nhà nghiên cứu xác định được khoảng liều an toàn và quyết định liệu nó có nên được tiếp tục phát triển nữa không

 Thử nghiệm lâm sàng pha 2 – Thử nghiệm trên một nhóm nhỏ bệnh nhân

Ở pha 2, các nhà nghiên cứu sẽ đánh giá tác dụng của ứng viên thuốc trên khoảng 100 – 500 bệnh nhân và kiểm tra các tác dụng phụ ngắn hạn có thể xảy ra (hiện tượng bất lợi) và các rủi ro do thuốc gây ra Họ cũng phải trả lời các câu hỏi sau: thuốc có hoạt động theo cơ chế mong muốn không? Nó có thể cải thiện được tình hình bệnh không? Các nhà nghiên cứu cũng phải phân tích được mức liều tối ưu và lịch trình liều dùng của thuốc Nếu thuốc vẫn đưa ra được các kết quả tốt, có nhiều hi vọng thì họ sẽ chuẩn bị tiếp tục tiến hành thử nghiệm lớn hơn – thử nghiệm pha 3

 Thử nghiệm lâm sàng pha 3 – Thử nghiệm trên một nhóm lớn bệnh nhân để

chứng minh về tác dụng và độ an toàn

Thử nghiệm pha 3 được thực hiện trên một số lượng lớn người bệnh (khoảng 1,000 – 5,000) để đưa ra được các dữ liệu thống kê có ý nghĩa về độ an toàn, tác dụng và mối quan hệ giữa lợi ích – nguy cơ của thuốc Đây là pha quyết định xem thuốc có tác dụng và hiệu quả hay là không Nó cũng cung cấp các cơ sở cho việc ghi nhãn hướng dẫn sử dụng (vd: thông tin về các tương tác khi sử dụng cùng thuốc khác)

Thử nghiệm pha 3 là thử nghiệm dài nhất và tốn kém nhất Để có được một nhóm bệnh nhân đủ lớn và đa dạng, ngườ ta đã phải tiến hành thử nghiệm tại hàng trăm nơi nước Mỹ và các vùng khác trên thế giới Để tổ chức và thu thập tất cả các dữ liệu từ những nơi đó cũng là một nhiệm vụ vô cùng hoành tráng

Trong suốt thời gian tiến hành thử nghiệm pha 3 (và thậm chí cả pha 1 và 2), các nhà nghiên cứu cũng phải thực hiện nhiều nghiên cứu quan trọng khác, trong đó có kế hoạch cho việc sản xuất trên quy mô lớn và chuẩn bị hồ sơ xét duyệt để lấy được sự chấp thuận của FDA

Tìm hiểu thêm về:

Quá trình dược phẩm mới:

Phát triển thuốc, hoặc các nhà tài trợ, phải nộp 1 thuốc mới ( IND) để FDA trước khi bắt đầu nghiên cứu lâm sàng

Trong ứng dụng IND, các nhà phát triển phải bao gồm:

 Dữ liệu nghiên cứu động vật và độc tố( tác dụng phụ gây hại lớn)

 Thông tin sản xuất

 Giao thức lâm sàng cho các nghiên cứu được tiến hành

 Dữ liệu từ bất kì nghiên cứu con người trước

 Thong tin về các điều tra viên

Yêu cầu trợ giúp FDA

Phát triển loại thuốc được tự do để yêu cầu giúp đỡ từ FDA tại bất kì thời điểm nào trong quá trình phát triển thuốc, bao gồm:

 Pre-IND ứng dụng, xem xét các văn bản hướng dẫn cửa FDA và nhận được câu trả lời cho câu hỏi có thể giúp tăng cường nghiên cứu của họ

 Sau giai đoạn 2, để có được hướng dẫn về thiết kế của giai đoạn lớn 3 nghiên cứu

 Bất cứ lúc nào trong quá trình này, để có được 1 đánh giá của các ứng dụng IND

Mặc dù FDA cung cấp hộ trợ kĩ thuật sâu rộng, phát triển loại thuốc không cần thiết để dưa các đề xuất của FDA Miễn là thử nghiệm lâm sàng được thiết kế chu đáo, phản ánh những gì nhà phát triển biết về 1 sản phẩm, bảo vệ người tham gia,

và nếu không đáp ứng các tiêu chuẩn lien bang, FDA cho phép vĩ độ rộng trong thiết kế thử nghiệm lâm sàng

Sự chấp thuận

Nhóm đánh giá FDA có 30 ngày để xem xét việc nộp IND gốc Quá trình bảo vệ những người tình nguyện tham gia thử nghiệm lâm sàng tử rủi ro bất hợp lí và quan trọng trong các thử nghiệm lâm sàng

Bước 4: FDA xét

Nếu một nhà phát triển thuốc có bằng chứng từ các thử nghiệm ban đầu của nó và nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng 1 loại thuốc an toàn và hiệu quả cho mục đích sử dụng của mình, công ty có thể nộp đơn xin thị trường thuốc Nhóm đánh giá FDA triệt để kiểm tra tất cả các dữ liệu gửi về thuốc và làm cho một quyết định phê chuẩn hoặc không phê duyệt

New Application thuốc

A New Application thuốc (NDA) đưa ra đầy đủ thông tin của 1 loại thuốc Mục

đích của nó là để chứng minh rằng 1 loại thuốc an toàn và hiệu quả cho mục đích

sử dụng của nó trong dân số nghiên cứu

Một nhà phát triển thuốc phải bao gồm tất cả mọi thứ về một loại thuốc, từ dữ liệu tiền lâm sàng vào giai đoạn 3 thử nghiệm dữ liệu trong một NDA Các nhà phát triển phải bao gồm báo cáo về tất cả các nghiên cứu, dữ liệu và phân tích Cùng với kết quả lâm sàng, các nhà phát triển phải bao gồm:

 Ghi nhãn đề xuất

 Cập nhật an toàn

 Thông tin sáng chế

 Bất kì dữ liệu từ các nghiên cứu có thể đã được tiến hành bên ngoài đất nước

 Hướng dẫn sử dụng

FDA xét

Một khi FDA nhận được một NDA, nhóm nghiên cứu xem xét lại quyết định nếu nó được hoàn thành Nếu nó không phải là hoàn tất, nhóm đánh giá có thể từ chối nộp NDA Nếu

nó được hoàn thành, đoàn đánh giá có 6-10 tháng để đưa ra quyết định về việc chấp nhận thuốc Quá trình này bao gồm những điều sau:

 Mỗi thành viên của nhóm nghiên cứu xem xét tiến hành một đánh giá đầy đủ của phần mình của ứng dụng Ví dụ, các nhân viên y tế và các nhà thống kê xem xét dữ liệu lâm sàng, trong khi 1 dược được đánh giá các dữ liệu từ các nghiên cứu động vật Trong mỗi ngành kĩ thuật đại diện trong nhóm, đó cũng là 1 xem xét giám sát

 Thanh tra FDA đến các điểm nghiên cứu lâm sàng để tiến hành kiểm tra thường xuyên Cơ quan tìm kiếm các bằng chứng về chế tạo, thao tác, hoặc khấu trừ của dữ liệu

 Quản lí dự án tập hợp tất cả các ý kiến cá nhân và các văn bản khác, chẳng hạn như các báo cáo kiểm tra

FDA chấp thuận

Trong trường hợp FDA xác định rằng 1 loại thuốc đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả cho mục đích sử dụng của nó, nó là cần thiết sau đó để làm việc với các ứng viên để phát triển và hoàn thiện quy định thông tin

Bước 5; Giám sát an toàn và đưa thuốc ra thị trường

Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng cung cấp thong tin quan trọng về hiệu quả và độ an toàn của thuốc, nhưng không thể có thông tin đầy đủ về sự an toàn của 1 loại thuốc tại thời điểm phê duyệt Do đó, những ảnh tác dựng khác của thuốc sẽ được bổ sung theo thời gian FDA xem xét báo các các vấn đề với thuốc theo toa và không kê toa thuốc, và có thể quyết định bổ sung cảnh báo về liều lượng hoặc sử dụng thông tin, cũng như các biện pháp khác đối với các vấn đề nghiêm trọng hơn

Quảng cáo thuốc:

FDA quy định quảng cáo thuốc theo toa và nhãn mác quảng cáo Theo luật, 1 nhà phát triển đang bị cấm quảng cáo không được chấp thuận sử dụng sản phẩm của họ

Tất cả quảng cáo, chẳng hạn như tuyên truyền sản phẩm hay quảng cáo không thể là sai hoặc gây hiểu nhầm Thông tin phải trung thực về hiệu quả của thuốc, tác dụng phụ và quy định thông tin Những quảng cáo này có thể được tìm thấy trong tạp chí ý khoa, trên báo, tạp chí và trên Internet, truyền hình, đài phát thanh