2 duoc dong hoc (d3) SV hoa duoc

MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Trình bày được ưu nhược điểm của các vị trí hấp thu thuốc. Giải thích được vì sao ruột non là nơi hấp thu thuốc tốt nhất qua đường uống? 2. Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc. Làm thế nào để tăng khả năng hấp thu của dược chất? Các thông số thể hiện khả năng hấp thu dược chất? 3. Trình bày được ý nghĩa của liên kết thuốc – protein huyết tương. Các yếu tố ảnh hưởng đến liên kết thuốc – protein huyết tương và ứng dụng trong điều trị? 4. Ý nghĩa của thể tích phân bố? Ứng dụng của thể tích phân bố trong tính toán liều dùng 5. Trình bày được ý nghĩa của chuyển hóa thuốc tại gan? Ví dụ và ý nghĩa của hiện tượng cảm ứng ức chế enzym chuyển hóa thuốc? 6. Tính đa hình di truyền CYP450 ảnh hưởng thế nào tới chuyển hóa thuốc? Cho ví dụ? 7. Các yếu tố ảnh hưởng đến thải trừ thuốc qua thận? Làm thế nào để tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid yếu qua thận ? 8. Phân loại suy thận dựa vào độ thanh thải creatinin? • Dược động học là gì? – Là môn học nghiên cứu về sự tiếp nhận của cơ thể đối với thuốc – Trả lời câu hỏi: What the body does to the drug? • Các cấu thành của môn dược động học? – Hấp thu (Absorption) – Phân bố (Distribution) – Chuyển hóa (Metabolism) – Thải trừ (Elimination) ADME • Định nghĩa: – Là quá trình xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể • Hàng rào sinh học – Màng tế bào Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng Khuyếch tán thụ động và định luật Fick dQ = dt e S(C1C2) dQ: biến thiên về lượng thuốc dt: biến thiên về thời gian K: hệ số phân bố lipidnước của chất khuyếch tán D: hệ số khuyếch tán của chất khuyếch tán S: diện tích bề mặt của màng e: bề dày của màng (C1C2): chênh lệch nồng độ giữa 2 bên màng thuốc như thế nào thì dễ khuyếch tán qua màng?  tan nhiều trong mỡ  ít bị ion hoá  có nồng độ cao ở bề mặt màng • Phụ thuộc vào pKa (hằng số tốc độ phân ly) và pH môi trường • Phương trình Henderson – Hasselbach – Đối với acid yếu pKa = pH + log – Đối với base yếu dạng phân tử dạng ion pKa = pH + log dạng ion dạng phân tử Phụ thuộc vào pKa (hằng số tốc độ phân ly) và pH môi trường  pH nôi haáp thu:  Ña soá caùc thuoác laø acid yeáu hoaëc base yeáu, deã phaân ly thaønh daïng ion hoaù vaø khoâng ion hoaù.  Tyû leä khoâng ion hoaù ion hoaù cuûa thuoác phuï thuoäc vaøo haèng soá phaân ly cuûa thuoác vaø pH cuûa moâi tröôøng, baèng phöông trình Henderson Hasselbalch: pH = pKa + log Noàng ñoä khoâng ion hoaù Noàng ñoä ion hoaù A  Ñoái vôùi caùc acid: pH = pKa + log HA B  Ñoái vôùi caùc base: pH = pKa + log BH+ Đường uống Đặt dưới lưỡi Đặt niêm mạc má Đặt trực tràng Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc • Các yếu tố thuộc về thuốc – Kích thước tiểu phân – Hệ số phân bố lipidnước – Mức độ ion hóa • Thuộc về cơ thể (vị trí hấp thu) – Lưu lượng tuần hoàn – Diện tích bề mặt hấp thu – pH môi trường – Hệ thống chất mang (PGlycoprotein) • Các yếu tố khác – Thời gian tiếp xúc với bề mặt hấp thu Caùc yeáu toá khaùc aûnh höôûng ñeán söï haáp thu thuoác:  Thöùc aên.  Tuoåi taùc.  Beänh lyù.  Töông taùc thuoác.  Daïng thuoác.  Thaønh phaàn, coâng thöùc cuûa cheá phaåm. 13  ÑÒNH NGHÓA: Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu (Firstpass effect) laø söï maát ñi moät löôïng thuoác do caùc enzym cuûa moät cô quan chuyeån hoaù thuoác ngay ñaàu tieân khi thuoác tieáp xuùc vôùi cô quan naøy. Thaønh phaàn thuoác bò bieán ñoåi ñöôïc goïi laø chaát chuyeån hoaù. II.1. Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu ôû ruoät. II.2. Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu ôû gan. II.3. Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu ôû phoåi. 14 Höôùng veà tuaàn hoaøn Maùu ñoäng Ñöôøng IA Ñöôøng SC, IM Ñöôøng IV Maùu tónh maïch Tónh maïch cöûa gan maïch Thaûi qua phaân CHO THUOÁC BAÈNG ÑÖÔØNG UOÁNG 15 • Sinh khả dụng (Bioavailability – BA) • Tương đương sinh học (Bioequivalence – BE) • Tương đương điều trị (Therapeutic equivalence) – Hai thuốc gọi là tương đương điều trị nếu chúng là những thuốc tương đương bào chế và có cùng hiệu quả điều trị và độ an toàn trên lâm sàng • Sinh khả dụng (Bioavailability – BA) – Là mức độ và tốc độ xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng – Ký hiệu: F (Fraction of the dose) – Sinh khả dụng đường tiêm tĩnh mạch: F = 1 – Sinh khả dụng đường khác: F < 1 • Sinh khả dụng tuyệt đối − Là tỷ lệ giữa sinh khả dụng của các đường dùng khác (thường là đường uống) so với sinh khả dụng đường tiêm tĩnh mạch của cùng một thuốc AUC đường uống Sinh khả dụng = × 100 AUC tiêm TM • AUC (Area Under the Curve – Diện tích dưới đường cong) – Là diện tích nằm dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian Cmax: maximum concentration; Tmax: time to Cmax; AUC: area under the curve; MEC: minimum effective concentration; MTC: maximum tolerated concentration Sinh khả dụng và tương đương sinh học THÔNG TƯ 082010TTBYT (ngày 2642010) HƯỚNG DẪN BÁO CÁO SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNGTƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC • Tương đương sinh học (Bioequivalence – BE): – Hai thuốc được coi là tương đương sinh học nếu chúng là những thuốc tương đương bào chế hay là thế phẩm bào chế, và sinh khả dụng của chúng sau khi dùng cùng một mức liều trong cùng điều kiện thử nghiệm là tương tự nhau dẫn đến hiệu quả điều trị của chúng về cơ bản được coi là sẽ tương đương nhau • Tương đương bào chế: – Những thuốc được coi là tương đương bào chế nếu chúng có chứa cùng loại dược chất với cùng hàm lượng trong cùng dạng bào chế, có cùng đường dùng và đạt cùng một tiêu chuẩn chất lượng • Thế phẩm bào chế: – Là những thuốc có chứa cùng loại dược chất nhưng khác nhau về dạng hóa học của dược chất (base, muối hay ester…) hay khác nhau về hàm lượng hoặc dạng bào chế Sinh khả dụng và tương đương sinh học Nhận dạng thuốc tham chiếu: Dược chất? Hàm lượng? Dạng bào chế? Đường dùng? Tương đương bào chế? Thế phẩm bào chế? PHÂN BỐ • Sau khi hấp thu, thuốc được phân bố tới các tế bào, hoặc các mô của cơ thể • Ở dạng liên kết, thuốc không đi qua được thành mao mạch đến các tổ chức  không có tác dụng  là dạng dự trữ thuốc trong cơ thể (Ý nghĩa) Thuốc + Protein Thuốc Protein • Dạng liên kết không vượt qua hàng rào sinh học nên: – Không có tác dụng – Ở lại trong máu – Không bị chuyển hóa – Không bị thải trừ – Là dạng dự trữ thuốc – Ảnh hưởng đến thời gian tác dụng – Ảnh hưởng đến tương tác Các yếu tố ảnh hưởng • Các yếu tố ảnh hưởng đến gắn thuốc vào protein huyết tương: – Ái lực gắn – Số lượng và chất lượng protein huyết tương – Mức độ bão hòa của protein huyết tương – Cạnh tranh gắn với protein huyết tương Vận dụng: • Chế độ liều? • Điều chỉnh liều trong các trường hợp đặc biệt: bỏng, suy dinh dưỡng, bệnh gan, thận …. ? • Vấn đề phối hợp thuốc? Phân bố thuốc đến các tổ chức • Phân bố thuốc qua hàng rào máu não • Phân bố thuốc qua nhau thai • Là thể tích giả định của các dịch cơ thể mà thuốc có trong cơ thể phân bố với nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương Vd = Vd = Lượng thuốc trong cơ thể Nồng độ thuốc trong huyết tương D F Cp Vd = 5L Vd = 500L Thể tích phân bố tỷ lệ nghịch với nồng độ thuốc trong huyết tương, tỷ lệ thuận với nồng độ thuốc trong tổ chức • Ý nghĩa: – Giúp tính toán liều dùng D F Vd = Cp Vd Cp D = F – Ví dụ: Một bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng theophyllin đường tĩnh mạch để chữa hen phế quản. Biết Vd của theophyllin là 35L. Tính liều cần thiết để đạt được nồng độ theophyllin trong huyết tương là 15 mgL? ĐS: 525mg • Ý nghĩa: – Giúp ước đoán nồng độ thuốc đạt được so với liều khuyến cáo – Ví dụ: Thể tích phân bố của theophyllin là 35L. Nồng độ điều trị của theophyllin trong huyết tương là 820 mgL? Bệnh nhân được chỉ định dùng theophyllin 600mg theo đường tĩnh mạch. – Hỏi: Với mức liều trên có đảm bảo được nồng độ điều trị đối với hen phế quản không? ĐS: Có, vì Cp = 17mgL đạt yc • Chuyển hóa thuốc là gì? – Là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của các enzym chuyển hóa để tạo ra những chất ít nhiều khác với chất mẹ (gọi là chất chuyển hóa) • Ý nghĩa của chuyển hóa thuốc? – Phần lớn, sau chuyển hóa, thuốc giảm hoặc mất tác dụng, trở nên phân cực hơn và dễ thải ra ngoài – Một số sau chuyển hóa vẫn giữ nguyên tác dụng – Số khác sau chuyển hóa mới có tác dụng – Một số sau chuyển hóa lại tăng tác dụng vàhoặc độc tính  Đưa ví dụ….. • Các phản ứng chuyển hóa thuốc? Liên hợp với: Acid glucuronic Acid acetic Acid sulfuric Glycin ………..  Caùc phaûn öùng giai ñoaïn I hay phaûn öùng khoâng lieân hôïp.  Caùc phaûn öùng chính cuûa pha I goàm:  Phaûn öùng oxy hoaù: laø phaûn öùng raát thöôøng gaëp, ñöôïc xuùc taùc bôûi caùc phöùc chaát taïo bôûi nhieàu enzym cuûa microsome gan goïi laø monooxygenase. Enzym cuoái cuøng cuûa heä thoáng laø Cytochrom P450 seõ hydroxyl hoaù thuoác.  Phaûn öùng khöû: khöû nhoùm nitro (chloramphenicol), azo (prontosil), carbonyl (methadon) bôûi caùc enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase.  Phaûn öùng thuûy phaân: thuûy giaûi nhoùm ester (aspirin, procain), nhoùm amid (lidocain, indomethacin) bôûi caùc enzym esterase, amidase. 32 NADP+ NADPH Flavoprotein (daïng khöû) Flavoprotein (daïng oxy hoaù) Chu kyø cytochrom P450 trong söï oxy hoaù thuoác Oxy hóa thuốc tại Cytochrom P450 Các dưới nhóm của Cytochrome P450  Caùc phaûn öùng giai ñoaïn II hay phaûn öùng lieân hôïp.  Caùc phaûn öùng naøy taïo ra chaát keát hôïp laø saûn phaåm lieân hôïp giöõa thuoác nguyeân traïng ban ñaàu hay caùc chaát chuyeån hoaù cuûa thuoác sau giai ñoaïn 1 vôùi caùc chaát noäi sinh trong cô theå taïo thaønh phöùc deã hoaø tan trong nöôùc.  Thöôøng caùc saûn phaåm lieân hôïp naøy coù tính chaát lyù hoaù thay ñoåi, hoaït tính döôïc lyù khoâng coøn hoaëc yeáu ñi nhieàu, ñöôïc ñaøo thaûi nhanh choùng qua ñöôøng tieåu hay ñöôøng maät.  Caùc chaát noäi sinh trong cô theå thöôøng tham gia lieân hôïp laø: acid glucuronic, glycin, glutamin, glutathion, sulfat, goác acetyl, goác methyl,….  Caùc phaûn öùng lieân hôïp naøy caàn ñöôïc xuùc taùc laø caùc transferase (coù trong microsom hay dòch baøo töông cuûa teá baøo gan), caùc phaân töû coù troïng löôïng cao (Uridin diphosphat, Sacylcoenzym A, 3 ’ phosphaadenosin 5’ phosphosulfat). 36 Caùc phaûn öùng giai ñoaïn II hay phaûn öùng lieân hôïp. PHAÛN ÖÙNG CHAÁT NOÄI SINH TRANSFERASE CÔ CHAÁT THUOÁC Glucuronid hoùa UDPacid Glucuronid UDPGlucuronyl transferase Phenol, alcol, acid carboxylic Morphim Digoxin... Acetyl hoùa Acetyl coenzym A Nacetyl transferase Caùc amin INH, dapson sulfonamid Sulfat hoùa Phosphoadenosyl phosphosulfat Sulfotransferase Phenol, alcol, amin voøng thôm Adrenalin NSAID Glutathion Glutathion GlutathioneS transferase Epoxid, nhoùm nitô hydroxylamin Paracetamol Glycin hoùa Glycin AcylCoA AcylCoA cuûa acid carboxylic Acid salicylic a.nicotinic Methyl hoùa Sadenosyl methionin methyl transferase Catecholamin Phenol, amin Levodopa morphin 37 THUOÁC KHOÂNG HOAÏT TÍNH THUOÁC COÙ HOAÏT TÍNH CHAÁT CHUYEÅN HOAÙ COÙ HOAÏT TÍNH CHAÁT ÑOÄC Imipramin Amitriptylin Diazepam Desmethylimipramin Nortriptylin nordiazepam oxazepam Morphin Procaiamid Iproniazid Morphin6Glucuronid Nacetyl procaiamid Isoniazid Cortison Prednison Chloral hydrat Enalapril Hydrocortison Prednisolon Trichloroethanol Enalaprilat Halothan Sulfonamid Primaquin Paracetamol Acid trifluoroacetic Daãn xuaát acetyl hoaù 5hydroxy primaquin Nacetylbenzoquinoneimin  Caùc yeáu toá di truyeàn.  Tuoåi taùc.  Giôùi tính.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

TS Bùi Thanh Tùng

Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng

Đại học Quốc gia Hà Nội

Khoa Y Dược

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày được ưu nhược điểm của các vị trí hấp thu thuốc Giải thích được vì

sao ruột non là nơi hấp thu thuốc tốt nhất qua đường uống?

2 Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc Làm thế nào để tăng

khả năng hấp thu của dược chất? Các thông số thể hiện khả năng hấp thu

dược chất?

3 Trình bày được ý nghĩa của liên kết thuốc – protein huyết tương Các yếu tố

ảnh hưởng đến liên kết thuốc – protein huyết tương và ứng dụng trong điều trị?

4 Ý nghĩa của thể tích phân bố? Ứng dụng của thể tích phân bố trong tính toán

liều dùng

5 Trình bày được ý nghĩa của chuyển hóa thuốc tại gan? Ví dụ và ý nghĩa của

hiện tượng cảm ứng/ ức chế enzym chuyển hóa thuốc?

6 Tính đa hình di truyền CYP450 ảnh hưởng thế nào tới chuyển hóa thuốc? Cho

ví dụ?

7 Các yếu tố ảnh hưởng đến thải trừ thuốc qua thận? Làm thế nào để tăng thải

trừ các thuốc có bản chất acid yếu qua thận ?

8 Phân loại suy thận dựa vào độ thanh thải creatinin?

Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng

Khuyếch tán

thụ động

Khuyếch tán thuận lợi

Vận chuyển tích cực

Lọc

Xuôi bậc thang

nồng độ Xuôi bậc thang nồng độ

Ngược bậc thang nồng độ

Các chất tan trong nước, phân tử lượng nhỏ (100-200)

Không cần chất

mang

Cần chất mang (có tính đặc hiệu, bão hòa, cạnh tranh)

Cần chất mang (có tính đặc hiệu, bão hòa, cạnh tranh)

Phụ thuộc chênh lệch Ptt, đường kính và số lượng ống dẫn nước xuyên qua màng

Không cần năng

lượng

Không cần năng lượng Cần năng lượng

Là hình thức vận chuyển đặc trưng ở cầu thận

Khuyếch tán thụ động và định luật Fick

dQ: biến thiên về lượng thuốc

dt: biến thiên về thời gian

K: hệ số phân bố lipid/nước của chất khuyếch tán

D: hệ số khuyếch tán của chất khuyếch tán

thuốc như thế nào thì dễ khuyếch tán qua màng?

 tan nhiều trong mỡ

 ít bị ion hoá

K* D

S* (C1-C2)

Mức độ khuyếch tán

• Phụ thuộc vào pKa (hằng số tốc độ phân ly) và pH môi trường

• Phương trình Henderson – Hasselbach

– Đối với acid yếu

– Đối với base yếu

 pH nơi hấp thu:

 Đa số các thuốc là acid yếu hoặc base yếu, dễ phân

ly thành dạng ion hoá và không ion hoá

 Tỷ lệ không ion hoá/ ion hoá của thuốc phụ thuộc

vào hằng số phân ly của thuốc và pH của môi

trường, bằng phương trình

Các đường đưa thuốc vào cơ thể

Đặt dưới lưỡi

Đặt niêm mạc má

Đặt trực tràng

Đường uống

Tiêm dưới da Tiêm bắp Tiêm TM Dán da Cấy

dưới da

Các đường đưa thuốc vào cơ thể

Bài tập về nhà:

Kể tên và phân tích được

những ưu nhược điểm của

các vị trí hấp thu thuốc

Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc

• Các yếu tố thuộc về thuốc

– Kích thước tiểu phân

– Hệ số phân bố lipid/nước

– Mức độ ion hóa

• Thuộc về cơ thể (vị trí hấp thu)

– Lưu lượng tuần hoàn

Các yếu tố khác ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc:

SỰ HẤP THU THUỐC

I Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bào

 ĐỊNH NGHĨA: Hiệu ứng vượt qua lần đầu (First-pass

effect) là sự mất đi một lượng thuốc do các enzym của một

cơ quan chuyển hoá thuốc ngay đầu tiên khi thuốc tiếp xúc

với cơ quan này Thành phần thuốc bị biến đổi được gọi là

chất chuyển hoá

II.1 Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột

II.2 Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan

II.3 Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở phổi

14

SỰ HẤP THU THUỐC

II Giai đoạn hai: Hiệu ứng vượt qua lần đầu

Thải qua phân

Tĩnh mạch cửa gan

Máu động mạch

Đường IA Đường SC, IM Đường IV

CHO THUỐC BẰNG ĐƯỜNG UỐNG

Hướng về tuần hoàn

Máu tĩnh mạch

Các thông số dược động học liên quan

đến quá trình hấp thu

• Sinh khả dụng (Bioavailability – BA)

• Tương đương sinh học (Bioequivalence – BE)

• Tương đương điều trị (Therapeutic equivalence)

– Hai thuốc gọi là tương đương điều trị nếu chúng là những thuốc tương đương bào chế và có cùng hiệu quả điều trị và độ an toàn trên lâm sàng

Các thông số dược động học liên quan

đến quá trình hấp thu

• Sinh khả dụng (Bioavailability – BA)

– Là mức độ và tốc độ xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng

– Ký hiệu: F (Fraction of the dose)

– Sinh khả dụng đường tiêm tĩnh mạch: F = 1

– Sinh khả dụng đường khác: F < 1

• Sinh khả dụng tuyệt đối

− Là tỷ lệ giữa sinh khả dụng của các

đường dùng khác (thường là đường uống)

so với sinh khả dụng đường tiêm tĩnh

mạch của cùng một thuốc

AUC đường uống AUC tiêm TM Sinh khả dụng = × 100

Các thông số dược động học liên quan

Cmax: maximum concentration;

Tmax: time to Cmax;

AUC: area under the curve;

MEC: minimum effective concentration; MTC: maximum tolerated concentration

Sinh khả dụng và tương đương sinh học

THÔNG TƯ 08/2010/TT-BYT (ngày 26/4/2010) HƯỚNG DẪN BÁO CÁO SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG/TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC

• Tương đương sinh học (Bioequivalence – BE):

– Hai thuốc được coi là tương đương sinh học nếu chúng là những thuốc

tương đương bào chế hay là thế phẩm bào chế, và sinh khả dụng của chúng sau khi dùng cùng một mức liều trong cùng điều kiện thử nghiệm là tương tự nhau dẫn đến hiệu quả điều trị của chúng về cơ bản được coi là

sẽ tương đương nhau

• Tương đương bào chế:

– Những thuốc được coi là tương đương bào chế nếu chúng có chứa cùng loại dược chất với cùng hàm lượng trong cùng dạng bào chế, có cùng đường dùng và đạt cùng một tiêu chuẩn chất lượng

• Thế phẩm bào chế:

– Là những thuốc có chứa cùng loại dược chất nhưng khác nhau về dạng

hóa học của dược chất (base, muối hay ester…) hay khác nhau về hàm lượng hoặc dạng bào chế

Sinh khả dụng và tương đương sinh học

Nhận dạng thuốc tham chiếu:

PHÂN BỐ

• Sau khi hấp thu, thuốc được phân bố tới các tế bào,

hoặc các mô của cơ thể

• Ở dạng liên kết, thuốc không đi qua được thành mao mạch đến các tổ chức  không có tác dụng  là dạng

dự trữ thuốc trong cơ thể

Liên kết thuốc với protein huyết tương

(Ý nghĩa)

• Dạng liên kết không vượt qua hàng rào sinh học nên:

– Không có tác dụng

– Ở lại trong máu

– Không bị chuyển hóa

Liên kết thuốc với protein huyết tương

Các yếu tố ảnh hưởng

• Các yếu tố ảnh hưởng đến gắn thuốc vào

protein huyết tương:

– Ái lực gắn

– Số lượng và chất lượng protein huyết tương

– Mức độ bão hòa của protein huyết tương

– Cạnh tranh gắn với protein huyết tương

Phân bố thuốc đến các tổ chức

• Phân bố thuốc qua hàng rào máu não

• Phân bố thuốc qua nhau thai

Thông số dược động học Thể tích phân bố (Vd)

• Là thể tích giả định của các dịch cơ thể

mà thuốc có trong cơ thể phân bố với

Thông số dược động học Thể tích phân bố (Vd)

Thể tích phân bố tỷ lệ nghịch với nồng độ thuốc trong

huyết tương, tỷ lệ thuận với nồng độ thuốc trong tổ chức

Thông số dược động học Thể tích phân bố (Vd)

• Ý nghĩa:

– Giúp tính toán liều dùng

– Ví dụ: Một bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng

theophyllin đường tĩnh mạch để chữa hen phế quản Biết Vd của theophyllin là 35L Tính liều cần thiết để đạt được nồng độ theophyllin trong huyết tương là 15

Thông số dược động học Thể tích phân bố (Vd)

– Hỏi: Với mức liều trên có đảm bảo được nồng độ điều trị đối với hen phế quản không?

ĐS: Có, vì Cp = 17mg/L đạt yc

CHUYỂN HÓA THUỐC

• Chuyển hóa thuốc là gì?

– Là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ảnh

hưởng của các enzym chuyển hóa để tạo ra những chất ít nhiều khác với chất mẹ (gọi là chất chuyển hóa)

CHUYỂN HÓA THUỐC

• Ý nghĩa của chuyển hóa thuốc?

– Phần lớn, sau chuyển hóa, thuốc giảm hoặc mất tác dụng, trở nên phân cực hơn và dễ thải ra ngoài

– Một số sau chuyển hóa vẫn giữ nguyên tác dụng

– Số khác sau chuyển hóa mới có tác dụng

– Một số sau chuyển hóa lại tăng tác dụng và/hoặc độc tính

 Đưa ví dụ…

CHUYỂN HÓA THUỐC

• Các phản ứng chuyển hóa thuốc?

Các phản ứng phase II: Liên hợp với:

-Acid glucuronic -Acid acetic

-Acid sulfuric -Glycin

-………

32

 Các phản ứng giai đoạn I hay phản ứng không liên hợp

 Các phản ứng chính của pha I gồm:

 Phản ứng oxy hoá: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các phức chất tạo bởi nhiều enzym của microsome gan gọi là mono-oxygenase Enzym cuối cùng của hệ thống là Cytochrom P450 sẽ hydroxyl hoá thuốc

 Phản ứng khử: khử nhóm nitro (chloramphenicol), azo (prontosil), carbonyl (methadon) bởi các enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase

 Phản ứng thủy phân: thủy giải nhóm ester (aspirin, procain), nhóm amid (lidocain, indomethacin) bởi các enzym esterase, amidase

SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC TRONG CƠ THỂ

H 2 O

RH - THUỐC

R-OH THUỐC OXY HOÁ

Oxy hóa thuốc tại Cytochrom P450

Các dưới nhóm của Cytochrome P450

36

 Các phản ứng giai đoạn II hay phản ứng liên hợp

 Các phản ứng này tạo ra chất kết hợp là sản phẩm liên hợp giữa thuốc nguyên trạng ban đầu hay các chất chuyển hoá của thuốc sau

giai đoạn 1 với các chất nội sinh trong cơ thể tạo thành phức dễ hoà

tan trong nước

 Thường các sản phẩm liên hợp này có tính chất lý hoá thay đổi, hoạt tính dược lý không còn hoặc yếu đi nhiều, được đào thải nhanh chóng qua đường tiểu hay đường mật

 Các chất nội sinh trong cơ thể thường tham gia liên hợp là: acid

glucuronic, glycin, glutamin, glutathion, sulfat, gốc acetyl, gốc methyl,…

 Các phản ứng liên hợp này cần được xúc tác là các transferase (có trong microsom hay dịch bào tương của tế bào gan), các phân tử có trọng lượng cao (Uridin diphosphat, S-acyl-coenzym A, 3 ’ -

phosphaadenosin 5’- phosphosulfat)

SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC TRONG CƠ THỂ

Glycin hóa Glycin Acyl-CoA Acyl-CoA của

acid carboxylic Acid salicylic a.nicotinic Methyl hóa S-adenosyl

methionin methyl transferase Catecholamin Phenol, amin Levodopa morphin

CHẤT CHUYỂN HOÁ CÓ HOẠT TÍNH CHẤT ĐỘC

Imipramin Desmethylimipramin Amitriptylin Nortriptylin

Diazepam nordiazepam oxazepam

Morphin Morphin-6-Glucuronid Procaiamid N-acetyl procaiamid Iproniazid Isoniazid

KẾT QUẢ CỦA SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá thuốc:

 Các yếu tố di truyền

 Tình trạng bệnh lý

 Yếu tố sinh học:

Hiện tượng cảm ứng và ức chế enzym

chuyển hóa thuốc

• Cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc:

– Là hiện tượng tăng cường mức độ enzym chuyển hóa

thuốc dưới ảnh hưởng của 1 chất nào đó  chất gây tăng

cường mức độ enzym được gọi là chất gây cảm ứng

enzym (enzym inducer)

– Tăng cường chuyển hóa của chính

thuốc đó  hiện tượng “quen thuốc”

Hiện tượng cảm ứng và ức chế enzym

chuyển hóa thuốc

• Ức chế enzym chuyển hóa thuốc:

– Là hiện tượng giảm mức độ enzym chuyển hóa thuốc

dưới ảnh hưởng của 1 chất nào đó  chất làm giảm mức

độ enzym được gọi là chất ức chế enzym (enzym inhibitor)

THẢI TRỪ THUỐC

• Sau quá trình chuyển hóa, thuốc trở nên phân cực hơn,

dễ tan trong nước và dễ thải trừ qua thận

• Với những thuốc không phân cực, có xu hướng thải trừ qua mật và có chu kỳ gan – ruột

Thải trừ thuốc qua thận

– Không ion hóa

• Bài tiết ở ống thận:

– Vận chuyển chủ động, cần năng lượng, cần chất mang  cạnh tranh thải trừ

Thải trừ thuốc qua đường tiêu hóa

• Qua mật:

– Các chất tan trong lipid, trọng lượng phân tử lớn (>300) – Chu kỳ gan-ruột

• Bài tiết qua nước bọt:

– Alcaloids: quinin, atropin, strychnin

– Khác: spiramycin, tetracyclin, penicilin, sulfamid…

Thải trừ qua đường hô hấp

• Các chất khí, chất lỏng bay hơi

– Rượu, cồn, ether, cloroform…

– Dẫn chất alkylthiocyanat (có trong hành, tỏi) – Natri benzoat

– ……

 ĐỊNH NGHĨA:

 Thời gian bán thải là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa trong giai đoạn thải trừ hoặc là thời gian cần để một nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể

 Khái niệm t1/2 có thể được biểu thị theo 2 nghĩa:

t 1/2 α hay t 1/2 hấp thu: Nếu thuốc được đưa bằng đường IV hay

IM thì pha này không có hoặc không đáng kể

t 1/2 β hay t 1/2 bài xuất: còn gọi là thời gian bán thải, thường được dùng trong thực hành điều trị

46

SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Thời gian bán thải (Half-life, t 1/2 )

47

Cơ quan được tưới máu nhiều:

Tim, thận, gan, não, phổi Huyết tương Cơ quan được tưới máu ít: Mô mở, da, cơ

Sự biến đổi Cp không theo đường tĩnh mạch

: pha hấp thu  : pha thải trừ K: hằng số tốc độ thải trừ

SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Thời gian bán thải (Half-life, t 1/2 )

Đường biễu diễn Cp của thuốc theo đường IV

(A: Theo tỷ lệ thường; B: Theo thang bán logarithm)

 Từ 2 mức 100 và 50, có t tương ứng là 0 và 2, như vậy t 1/2 = 2

 Từ 2 mức 50 và 25, có t tương ứng là 2 và 4, như vậy t 1/2 = 2

t 1/2 không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu

 Ý NGHĨA:

 Thời gian bán thải được dùng để xác

định nhịp (số lần) sử dụng thuốc hay

khoảng cách giữa các lần dùng

thuốc Đây là thông số dược động

học được biết đến và sử dụng nhiều

nhất

 Thuốc được coi là đào thải hoàn

toàn ra khỏi cơ thể sau 7 x t 1/2

 Ý NGHĨA: Như vậy

 Cần 4 lần t 1/2 để khoảng 95% thuốc bị loại trừ ra khỏi cơ thể

 Nếu thời gian bán thải ngắn, t 1/2 < 6h: Nếu thuốc ít độc, có thể cho liều cao để kéo dài nồng độ hữu hiệu trong huyết tương Trường hợp không cho được liều cao thì truyền tĩnh mạch liên tục hoặc sử dụng dạng bào chế giải phóng hoạt chất chậm

 Nếu t 1/2 = 6-24h: thường dùng liều thuốc với khoảng cách đúng bằng

 ĐỊNH NGHĨA:

 CL biểu thị khả năng của một cơ quan nào đó của cơ thể (thường là gan và thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó

 CL được tính bằng ml/phút, là số ml huyết tương được một cơ quan lọc sạch thuốc trong thời gian 1 phút

ν

CL = (ml/min)

Cp

Với: ν là tốc độ bài xuất của thuốc qua cơ quan (gan, thận, )(mg/min)

Cp là nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/l)

51

SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Hệ số thanh lọc (Clearance, CL)

Độ thanh thải (thanh lọc) - Clearance

• Là thể tích (tưởng tượng) của máu hoặc huyết tương

được cơ thể (thường là gan và thận) loại bỏ hoàn toàn thuốc trong 1 đơn vị thời gian

Cl toàn phần = Cl thận + Cl gan + Cl cơ quan khác

C i : nồng độ thuốc khi vào cơ quan

C o : nồng độ thuốc khi ra khỏi cơ quan

Độ thanh thải (thanh lọc) - Clearance

 Ý NGHĨA CỦA CLEARANCE:

 CL rất có ích cho dược động học lâm sàng Từ CL, có thể tính được

tốc độ đưa thuốc vào cơ thể, liều dùng, tốc độ đào thải thuốc,

 Tính được tốc độ đào thải thuốc ra khỏi cơ thể (ν):

Độ thanh lọc của thận (Clthận)

• Q: Tốc độ bài tiết nước tiểu

• Cu: nồng độ thuốc trong nước tiểu

• Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương

Cp

• Phân loại suy thận dựa vào độ thanh lọc

creatinin của thận (Clcreatinin)

56