GIÁO TRÌNH BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI

BỆNH VIÊM GAN SIÊU VIThs. Bs. Vũ Thị Thúy HàThs. Bs Phạm Trần Diệu HiềnMỤC TIÊU HỌC TẬP (sinh viên Y4)Kiến thức1. Trình bày triệu chứng lâm sàng của bệnh viêm gan siêu vi2. Trình bày các giai đoạn tiến triển của trường hợp nhiễm HBV mạn3. Nêu tên và cách sử dụng các loại thuốc đặc trị viêm gan siêu vi B mạn4. Trình bày cách lây nhiễm và cách phòng ngừa lây nhiễm các siêu vi gây viêm gannguyên phátThái độ1. Tích cực giáo dục sức khỏe về việc tuân thủ theo dõi, điều trị viêm gan siêu vi B và Cmạn2. Tích cực phòng ngừa lây nhiễm các bệnh viêm gan siêu viHành vi1. Chẩn đoán bệnh viêm gan siêu vi A, viêm gan siêu vi B (cấp, mạn), viêm gan siêu vi C(cấp, mạn), viêm gan siêu vi E.2. Xác định các giai đoạn diễn tiến trong trường hợp nhiễm HBV mạn, nêu hướng xử trí.3. Phòng ngừa lây nhiễm của các siêu vi HAV, HBV, HCV, HEV4. Phòng ngừa lây nhiễm HBV từ mẹ sang bé sơ sinh

1

BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI

Ths Bs Vũ Thị Thúy Hà Ths Bs Phạm Trần Diệu Hiền

MỤC TIÊU HỌC TẬP (sinh viên Y4)

Kiến thức

1 Trình bày triệu chứng lâm sàng của bệnh viêm gan siêu vi

2 Trình bày các giai đoạn tiến triển của trường hợp nhiễm HBV mạn

3 Nêu tên và cách sử dụng các loại thuốc đặc trị viêm gan siêu vi B mạn

4 Trình bày cách lây nhiễm và cách phòng ngừa lây nhiễm các siêu vi gây viêm gan nguyên phát

2 Xác định các giai đoạn diễn tiến trong trường hợp nhiễm HBV mạn, nêu hướng xử trí

3 Phòng ngừa lây nhiễm của các siêu vi HAV, HBV, HCV, HEV

4 Phòng ngừa lây nhiễm HBV từ mẹ sang bé sơ sinh

Tác nhân gây bệnh: HAV, HCV, HDV,

HEV có bộ gen là chuỗi RNA, HBV có bộ

gen là chuỗi DNA

Dịch tễ: bệnh phân bố toàn cầu

- HAV, HEV lây qua đường tiêu hóa

(phân- miệng)

- HBV, HCV, HDV lây qua đường

máu, dịch tiết

Sinh lý bệnh, diễn tiến của quá trình

nhiễm siêu vi gây viêm gan

- Nhiễm HAV/HEV gây VGSV cấp

- Nhiễm HBV trên người lớn thường

diễn tiến theo thể bệnh VGSV B cấp, tự hồi phục

- Ở trẻ sơ sinh, trên 90% nhiễm

HBV diễn tiến mạn tính

- Nhiễm HCV thường diễn tiến mạn

tính

Lâm sàng

VGSV cấp điển hình diễn tiến 4 giai đoạn

với triệu chứng quan trọng là vàng da

niêm, không sốt cao

 VGSV B mạn:

HBsAg (+), IgM anti-HBc (-), HBeAg (+/-), HBV DNA ≥ 104 -5copies/mL (2000-20.000 IU/mL)

Điều trị

- VGSV cấp  điều trị triệu chứng, biến chứng

- Đặc trị viêm gan siêu vi B mạn: Tenofovir, Entecavir, Peg-Interferon

- Đặc trị viêm gan siêu vi C mạn DAA thế hệ mới

Dự phòng

- Biện pháp vệ sinh

- Biện pháp tạo miễn dịch VGSV A: Vaccin, Immunoglobulin VGSV B: Vaccine, HBIG

Giáo dục sức khỏe

- Xét nghiệm máu để phát hiện

sớm tình trạng nhiễm HBV, HCV

- Người đã bị nhiễm HBV, HCV mạn cần tuân thủ theo dõi, điều

trị

- Phòng ngừa lây nhiễm

1 Đại cương

1.1 Định nghĩa

Viêm gan siêu vi (VGSV) là tình trạng viêm gan nguyên phát do nhiễm một số siêu vi đặc

hiệu Có 5 loại siêu vi gây viêm gan nguyên phát được biết rõ là HAV, HBV, HCV, HDV và HEV Ngoài ra còn một số siêu vi thường gặp có thể gây viêm gan thứ phát trong bệnh cảnh toàn thân như virus Epstein Barr, virus Dengue…không được đề cập đến trong phạm vi bài này

Có 2 thể bệnh chính là viêm gan siêu vi cấp và viêm gan siêu vi mạn

3

Viêm gan siêu vi cấp: là trường hợp viêm gan nguyên phát do siêu vi mà toàn bộ mọi triệu

chứng lâm sàng (nếu có), cùng mọi bất thường về xét nghiệm cận lâm sàng cũng như sự tồn tại của siêu vi trong cơ thể đều biến mất trong vòng 6 tháng Tác nhân gây viêm gan siêu vi cấp là HAV, HBV, HCV, HDV, HEV

Viêm gan siêu vi mạn: là trường hợp viêm gan nguyên phát do siêu vi mà sự tồn tại của siêu

vi trong cơ thể và tổn thương do siêu vi gây ra kéo dài trên 6 tháng Hầu hết bệnh nhân không

có triệu chứng lâm sàng, chỉ phát hiện bệnh dựa trên xét nghiệm Bệnh diễn tiến âm thầm qua nhiều năm, dẫn đến biến chứng như xơ gan, ung thư gan Tác nhân gây viêm gan siêu vi mạn

là HBV, HCV, HDV Riêng HEV chỉ gây viêm gan mạn ở cơ địa suy giảm miễn dịch

Bệnh nhân lớn tuổi, đặc biệt là nam giới, sử dụng rượu bia, đồng nhiễm HBV, HCV, HIV có nguy cơ dẫn đến xơ gan, ung thư gan nhiều hơn

1.2 Tác nhân gây bệnh

 HAV (Siêu vi viêm gan A, Hepatitis A virus) được Feinstone phát hiện vào 1973

HAV thuộc loài Hepatrovirus, họ Picornaviridae, có bộ gen RNA, không vỏ bao, kích thước 27 nm Người là ký chủ quan trọng, thải HAV theo phân Thời gian thải HAV theo phân bắt đầu khoảng 14-21 ngày trước khi xuất hiện triệu chứng và thường kéo dài khoảng 8 ngày sau khi có triệu chứng Tuy nhiên, ở trẻ nhỏ, thời gian thải HAV có thể kéo dài đến 6 tháng và ở trẻ lớn, người trưởng thành có thể kéo dài 1-3 tháng HAV tồn tại lâu trong môi trường, đề kháng với acid, ether, bị diệt khi đun sôi 1- 5 phút hoặc khi tiếp xúc với formaldehyde, chlorine

 HBV (Siêu vi viêm gan B, Hepatitis B virus) được bác sĩ Baruch Blumberg phát

hiện vào năm 1965, với kháng nguyên đầu tiên gọi là kháng nguyên Úc Châu (tìm thấy trên 1 người châu Úc) và sau này được gọi là HBsAg HBV thuộc loài Orthohepdnavirus, họ Hepadnaviridae, có bộ gen DNA HBV toàn vẹn là thể virion, kích thước 42 - 47 nm, gồm vỏ bọc và lõi cầu chứa chuỗi DNA kép Ngoài

ra, HBV còn thể hình cầu và hình ống, bản chất chỉ là kháng nguyên vỏ bọc (hình 2) HBV có cấu trúc di truyền đặc biệt là chuỗi DNA kép có 4 gen chồng lắp lên nhau nên có thể mã hóa được nhiều protein (hình 3) HBV được chia làm 10 genotype (đặt tên từ A đến J) và rất nhiều subtype Người và khỉ là ký chủ quan trọng, thải HBV theo máu và dịch tiết cơ thể HBV có thể sống đến 7 ngày trên bề mặt môi trường, gây lây lan mạnh gấp 100 lần so với HIV Khả năng lây bị bất hoạt ở 90 oC sau 20 phút trong môi trường huyết thanh hoặc 160 oC sau 1 giờ sấy khô

Hình 1:

HAV dưới kính hiển vi điện tử Nguồn: Mandell and Douglas‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015

4

 HCV (Siêu vi viêm gan C, Hepatitis C virus) được phát hiện vào những năm

cuối thập niên 1980 tại phòng thí nghiệm của Michael Houghton và Daniel Bradley HCV thuộc loài Hepacivirus, họ Flaviviridae, cấu trúc hình cầu, kích thước khoảng 55 nm, có vỏ bọc và bộ gen RNA Bộ gen của HCV gồm gen của protein cấu trúc C, E1, E2 và 7 protein không cấu trúc p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B (hình 4) HCV có 6 gentype được đánh số từ 1- 6 Ở Việt Nam, chủ yếu là genotype 6, kế đến là genotype 1, rất ít genotype 2 Những bệnh nhân nhiễm các genotype khác có khả năng lây nhiễm HCV từ nước khác Người

và khỉ là ký chủ quan trọng, thải HCV theo máu và dịch tiết và gây lây nhiễm Tuy nhiên, HCV tồn tại trong dịch tiết với nồng độ thấp và khả năng gây lây nhiễm ít hơn HBV

Hình 3:

gen S mã hóa HBsAg gen P mã hóa các DNA polymerase gen C mã hóa HBeAg và HBcAg gen X tổng hợp HBxAg

Nguồn: Harrison‘ s Priciples of Internal Medicine, 19th, 2015

Hình 2:

3 dạng tồn tại trong huyết thanh của HBV: thể virion, thể hình cầu, thể hình ống

Nguồn: Medscape

5

 HDV (Siêu vi viêm gan D, Hepatitis D virus) được Mario Rizzetto phát hiện năm

1977, thuộc loài Deltavirus HDV có kích thước khoảng 35nm, vỏ cấu tạo bởi HBsAg và lipid ký chủ, bọc lấy bộ gen RNA HDV là siêu vi không toàn vẹn, cần HBV để tồn tại và phát triển HDV có khoảng 8 loại genotype Loại 1 có nguy cơ gây viêm gan bùng phát và diễn tiến mạn tính nhiều hơn Người là ký chủ quan trọng, thải HDV theo máu và dịch tiết

 HEV (Siêu vi viêm gan E, Hepatitis E virus) được Balayan phát hiện vào những năm cuối thập niên 1970 HEV thuộc loài Hepevirus, họ Hepeviridae, kích thước

khoảng 32nm, không có vỏ, có bộ gen RNA Ký chủ là người, khỉ, heo, cừu và một số loài gặm nhấm, thải HEV ra theo phân HEV đề kháng tương đối tốt với bất lợi môi trường và hoá chất

2 Dịch tễ học

2.1 Viêm gan siêu vi A là bệnh thường gặp (Hình 5) Ở các nước phát triển, vệ sinh

tốt, trẻ em được chích ngừa hoặc các nước có tỷ lệ lưu hành bệnh thấp thì tỷ lệ nhiễm

ở trẻ rất thấp, chủ yếu là người lớn bị nhiễm và thường có triệu chứng lâm sàng Ở những nước điều kiện vệ sinh kém, bệnh lưu hành cao thì hầu hết người trưởng thành

Hình 4 Hình HCV dưới kính hiển vi điện tử và cấu trúc phân tử của HCV Nguồn: Mandell and Douglas‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015

6

đã từng bị nhiễm và có kháng thể với HAV (hình 6) HAV gây lây lan mạnh qua đường tiêu hóa, có thể thành dịch, do ăn phải thức ăn, nước uống nhiễm HAV

2.2 Viêm gan siêu vi B là bệnh thường gặp Nước ta là vùng lưu hành cao với tỷ lệ

mang mầm bệnh > 8% (hình 7) HBV lây lan rất mạnh qua đường máu, dịch tiết và quan trọng nhất là từ mẹ lây sang bé sơ sinh Khả năng lây thay đổi từ 10-90 % tùy theo tình trạng nhiễm HBV của mẹ Ngoài ra, HBV còn có thể lây qua việc sử dụng chung các dụng cụ cá nhân có dính máu và dịch tiết

Hình 5

Phân bố bệnh viêm gan siêu vi A trên thế giới

Nguồn: CDC

Hình 6 Tần suất có anti-HAV thay đổi theo tuổi và vùng lưu hành

Nguồn: Mandell and Douglas‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015

7

Phân bố trên toàn thế giới, tỷ lệ khác nhau theo vùng

Bệnh có tỷ lệ cao ở người chích ma túy hoặc có tiền căn truyền máu

Khả năng lây qua quan hệ tình dục khoảng 4,6 %, lây từ mẹ sang con khoảng dưới 8%

8

2.4 Viêm gan siêu vi D phân bố khắp thế giới cùng với nhiễm HBV nhưng tỷ lệ khác

nhau Tỷ lệ nhiễm HDV chưa được xác định rõ ở nước ta HDV lây qua đường máu, dịch tiết và cần sự hiện diện của HBV để xâm nhập vào cơ thể

2.5 Viêm gan siêu vi E thường gặp ở nơi điều kiện vệ sinh kém Nước ta là vùng lưu

hành cao của bệnh (hình 9) Bệnh chủ yếu lây qua đường tiêu hóa nhưng có thể lây từ

mẹ qua con trong thai kỳ, đặc biệt cao vào những tháng cuối

3 Sinh lý bệnh và diễn tiến tự nhiên của quá trình nhiễm siêu vi gây viêm gan nguyên phát

Kháng thể IgM anti-HAV và IgG anti-HAV thường xuất hiện rất sớm ngay khi men gan tăng và có triệu chứng vàng da niêm Sau đó IgM anti-HAV sẽ giảm và thường biến mất trong vòng 6 tháng trong khi IgG anti HAV còn tồn tại có thể suốt đời HAV xuất hiện trong phân bắt đầu khoảng 14-21 ngày trước khi xuất hiện triệu chứng và thường kéo dài khoảng 8 ngày sau khi có triệu chứng (hình 10)

Hình 9

Sự phân bố tình trạng nhiễm HEV Nguồn: CDC

9

3.2 HBV

HBV xâm nhập tế bào gan qua receptor NTCP, cởi bỏ vỏ bọc trong tế bào chất, sau đó lõi DNA chui vào nhân tế bào, biến thành ccc DNA (covalently closed circular DNA) ccc DNA tồn tại rất bền vững lâu dài trong tế bào gan, là khuôn tổng hợp ra các RNA thông tin phóng thích ra tế bào chất, dưới tác dụng của men sao chép ngược (reverse transcriptase) để tổng hợp chuỗi DNA và các protein khác như HBcAg, HBeAg, HBsAg, DNA polymerase…Tất cả được vận chuyển đến hệ võng nội mô, tạo thành một virion hoàn chỉnh mới và phóng thích ra khỏi tế bào

Các dấu ấn huyết thanh của HBV

 HBsAg là kháng nguyên bề mặt, thể hiện tình trạng nhiễm HBV và vẫn đang còn mang mầm bệnh HBsAg được tạo ra từ đoạn gen S HBsAg thường xuất hiện trong vòng 1-12 tuần sau khi bị nhiễm HBsAg lưu hành trong máu 2-6 tuần trước khi AST, ALT tăng và có biểu hiện lâm sàng Khi hồi phục hoàn toàn, HBsAg sẽ biến mất( hình 12)Một số trường hợp viêm gan siêu vi B cấp, HBsAg có thể biến mất ngay khi còn triệu chứng lâm sàng

 Anti-HBs là kháng thể bảo vệ cơ thể khỏi sự xâm nhập của HBV, xuất hiện khi cơ thể hồi phục sau khi đã nhiễm HBV ( hình 12) hay do chích ngừa Nồng độ trên

Hình 11 Chu trình sống của HBV Nguồn: Mandell and Douglas‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015

Hình 10 Diễn tiến VGSV A Nguồn: Mandell and Douglas ‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015

B mạn IgG anti-HBc xuất hiện sau IgM anti-HBc và sẽ tồn tại rất lâu, có thể suốt đời khiến xét nghiệm anti-HBc total sẽ dương tính kéo dài Như vậy, anti-HBc total dương tính chỉ có nghĩa là cơ thể có tiếp xúc với HBV, không phân biệt là mới nhiễm hay đã nhiễm từ lâu và không xác định được còn mang mầm bệnh hay không

 HBeAg là kháng nguyên thể hiện sự tăng sinh của HBV dòng hoang dại, được tạo nên từ đoạn gen C khi bắt đầu giải mã ở phần Precore và kích hoạt tổng hợp ở đoạn Basal core promotor HBeAg dương tính có nghĩa là siêu vi dòng hoang dại còn tăng sinh và có khả năng gây lây lan mạnh

 Anti-HBe là kháng thể tương ứng với HBeAg

 Tải lượng HBV DNA được đo bằng kỹ thuật PCR Xét nghiệm này giúp chẩn đoán chính xác tình trạng tăng sinh của HBV, đặc biệt là trong trường hợp đột biến Precore hay đột biến Basal Core Promotor Trong hai trường hợp này, HBV tăng sinh nhưng không tạo ra HBeAg, xét nghiệm HBeAg âm tính hoặc dương tính rất thấp nhưng tải lượng HBV DNA lại cao DNA HBV có 2 đơn vị đo lường

là copies/ ml và IU/ml, 1 IU.ml tương đương khoảng 5 copies/ml

 Thai phụ có HBV DNA < 104

copies/mL (HBeAg thường âm tính) chỉ lây cho con khoảng 10-15%, trong khi thai phụ có HBeAg dương tính hoặc HBV DNA > 108 copies/mL có khả năng lây cho con đến trên 90%

Diễn tiến tự nhiên của quá trình nhiễm HBV

Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng HBV không phải là tác nhân trực tiếp gây tổn thương

tế bào gan mà tổn thương tế bào gan là do đáp ứng miễn dịch của cơ thể với HBV, đặc biệt là miễn dịch tế bào thông qua tế bào T Đối với cơ thể trưởng thành có hệ miễn dịch bình thường, đáp ứng miễn dịch với HBV mạnh mẽ gây phản ứng viêm gan cấp để thải trừ HBV Ngược lại, đối với cơ thể suy yếu miễn dịch hoặc bé sơ sinh, tế bào T không phản ứng dẫn đến tình trạng nhiễm HBV mạn tính

Có đến 95-99% người trưởng thành nhiễm HBV biểu hiện thể bệnh VGSV cấp, hồi phục hoàn toàn, trong đó chỉ 30% có biểu hiện lâm sàng, 60% có anti-HBs vào tháng thứ 6, 90% có anti-HBs vào tháng thứ 12 Như vậy, 70% bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng nên không hề biết mình đã bị bệnh VGSV nhưng đã có kháng thể bảo vệ Đó là lý do vì sao

đầu tiên gọi là giai đoạn dung nạp miễn dịch hay còn gọi là nhiễm HBV với HBeAg

dương Lúc này, cơ thể người bệnh chưa có đáp ứng viêm chống lại HBV, HBeAg dương

tính, tải lượng HBV DNA rất cao nhưng AST, ALT bình thường Một số tác giả cho rằng đây

là giai đoạn cơ thể huấn luyện miễn dịch để thải trừ HBV vì có những lúc men gan tăng nhẹ

Giai đoạn này kéo dài nhiều năm không gây tổn thương gan nhưng người bệnh là nguồn lây lan HBV rất mạnh Sau đó, cơ thể dần dần có phản ứng để thải trừ HBV, biểu hiện tăng AST,

ALT do phản ứng viêm Giai đoạn này gọi là giai đoạn thải trừ miễn dịch Nếu thải trừ

thành công, HBeAg trở thành âm tính, xuất hiện anti-HBe, tải lượng HBV DNA giảm thấp và AST, ALT trở về bình thường sau 3-6 tháng, ta gọi là đạt chuyển đổi huyết thanh Kế đến,

Hình 12 Diễn tiến viêm gan siêu vi B cấp Nguồn: Mandell, Douglas and Bennett‘s Priciples and practice of Infectious disease 8th 2015

12

người bệnh bước vào giai đoạn ổn định hay nhiễm HBV mạn HBeAg âm, không cần đặc

trị Nếu thải trừ thất bại, phản ứng viêm kéo dài trên 6 tháng, HBV DNA vẫn cao, HBeAg

dương tính, đây là trường hợp viêm gan siêu vi B mạn dòng hoang dại hay viêm gan siêu vi

B mạn HBeAg dương, cần dùng thuốc đặc trị ( hình 13) Giai đoạn nhiễm HBV mạn HBeAg

âm có thể kéo dài suốt đời cho đến khi cơ thể thải trừ hoàn toàn HBV, HBsAg trở thành âm tính và có thể tạo ra anti-HBs Tuy nhiên, khả năng thải trừ hoàn toàn này rất thấp Sau nhiều năm, bệnh nhân nhiễm HBV không hoạt tính có thể bước sang giai đoạn tái hoạt động, HBeAg dương tính trở lại hoặc HBeAg vẫn âm tính nhưng tải lượng HBV DNA tăng trở lại

do sự phát triển của dòng siêu vi đột biến Precore hay Basal Core Promotor, trường hợp này cần đặc trị Nguy cơ biến chứng xơ gan, ung thư gan tăng theo tuổi và tải lượng HBV DNA nên cần cân nhắc đặc trị ở người trên 40 tuổi, có tải lượng HBV DNA cao, ngay cả khi AST, ALT không tăng Ung thư gan thường xuất hiện trên người viêm gan tiến triển hoặc xơ gan nhưng vẫn có thể xuất hiện ở người không viêm gan hoặc xơ gan tuy với tỷ lệ thấp hơn Vì vậy, cần phải tầm soát ung thư trên tất cả những người nhiễm HBV mạn không hoạt tính, đặc biệt là người trên 40 tuổi, nam giới

13

3.3 HCV

Sau khi vào cơ thể, HCV xuất hiện trong máu và xâm nhập vào tế bào gan HCV không xâm nhập vào nhân của ký chủ mà chỉ tồn tại trong tế bào chất, cởi bỏ lớp vỏ, sao chép chuỗi RNA dưới tác động của các protein không cấu trúc như NS2, NS3, NS4, NS5A, NS5B, tạo virion mới hoàn chỉnh và phóng thích ra ngoài (hình 14)

Hình 13 Diễn tiến viêm gan siêu vi B mạn dòng hoang dại

Nguồn: Mandell, Douglas and Bennett‘s Priciples and practice

of Infectious disease 8th 2015

3000 IU/ml)

Khác với HBV, nhiễm HCV cho dù ở lứa tuổi nào đều có khả năng diễn tiến mạn tính

từ 60-85% Nguy cơ diễn tiến mạn tính phụ thuộc vào chủng tộc (da đen nguy cơ mạn tính cao hơn) và kiểu gen của ký chủ (kiểu gen IL28 B là CC nguy cơ mạn tính sẽ thấp hơn kiểu gen

CT, TT) Cũng như HBV, VGSV C mạn diễn tiến âm thầm và có nguy cơ dẫn tới xơ gan và ung thư gan sau nhiều năm Nguy cơ này tăng lên khi đồng nhiễm HBV, HIV, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid, gan nhiễm mỡ

Hình 14

Sự tăng sinh của HCV trong tế bào

Nguồn: Mandell and Douglas‘s Principles and practice of Infectious disease, 8 th 2015

Nếu anti HCV từ âm chuyển sang dươngcó nghĩa là cơ thể mới nhiễm HCV Cần theo dõi thêm RNA HCV

Hình 16 Diễn tiến VGSV C mạn Nguồn: Manson’s tropical disease 23th 2014

Hình 15 Diễn tiến VGSV C cấp Nguồn: Manson’s tropical disease 23th 2014

16

Nếu RNA HCV từ dương chuyển sang âm có nghĩa là cơ thể đã thải trừ được HCV, đây là trường hợp viêm gan siêu vi C cấp Nếu RNA HCV tồn tại kéo dài trên 6 tháng thì kết luận là viêm gan siêu vi C mạn

3.4 HDV

HDV xâm nhập vào cơ thể cần sự hiện diện của HBV Trường hợp HDV đồng nhiễm với HBV thường có xu hướng diễn tiến cấp, chỉ có 2% diễn tiến mạn Trường hợp HDV bội nhiễm trên cơ thể nhiễm HBV mạn xu hướng diễn tiến mạn tính đến 90% Khi đồng nhiễm với HBV, HDV có xu hướng ức chế HBV nên tải lượng HBV DNA thường thấp và vai trò gây bệnh chủ yếu là HDV Đồng nhiễm HDV và HBV mạn dẫn tới biến chứng xơ gan, ung thư gan nhanh và nhiều hơn nhiễm HBV đơn thuần

Anti-HDV xuất hiện khoảng 4 tuần sau khi nhiễm HDV Trong trường hợp đồng nhiễm HBV/HDV cấp, IgM anti-HDV xuất hiện và biến mất nhanh chóng Nhưng trong trường hợp bội nhiễm HDV trên nền nhiễm HBV mạn, IgM anti-HDV tăng cao rất nhanh và tồn tại kéo dài Trường hợp nhiễm HDV mạn, sự hiện diện IgM anti-HDV thay đổi trong khi IgG anti-HDV tồn tại nồng độ cao

HDV Ag chỉ tồn tại trong giai đoạn nhiễm HDV cấp và khác với HCV Ag, HDV Ag biến mất khi nhiễm HDV mạn

HDV RNA xuất hiện sớm trong giai đoạn cấp và tồn tại kéo dài khi nhiễm HDV mạn

3.5 HEV

HEV xâm nhập vào ống tiêu hóa, xuyên qua tế bào ruột, theo tĩnh mạch cửa đến gan, phát triển và làm tổn thương tế bào gan, sau đó theo đường mật xuống ruột thải ra ngoài theo phân HEV thải trong phân 1 tuần trước khi có triệu chứng, thời gian thải HEV kéo dài khoảng

2 tuần

HEV xuất hiện thoáng qua trong máu nhưng đôi khi có thể kéo dài đến 4 tháng

IgM anti-HEVxuất hiện sớm khi có biểu hiện lâm sàng và biến mất sau 4-5 tháng, IgG anti-HEV xuất hiện sau IgM anti-HEV và kéo dài có thể đến 14 năm

HEV thường chỉ gây VGSV cấp nhưng cũng thể gây VGSV mạn ở cơ địa suy giảm miễn dịch như người nhiễm HIV/AIDS

17

4 Triệu chứng lâm sàng

Trường hợp viêm gan siêu vi cấp có biểu hiện lâm sàng điển hình thì các triệu chứng

sẽ diễn ra theo từng giai đoạn như sau:

4.1 Thời kỳ ủ bệnh (không có triệu chứng): tính từ lúc siêu vi xâm nhập cho đến khi

có triệu chứng đầu tiên Thời kỳ này thay đổi tùy loại siêu vi HAV từ 15-48 ngày (trung bình

30 ngày), HBV từ 30-180 ngày (trung bình 60-90 ngày), HCV từ 15-160 ngày (trung bình 50 ngày), HDV tương tự HBV, HEV 14-60 ngày (trung bình 40 ngày)

4.2 Thời kỳ khởi phát: thường chỉ sốt nhẹ hoặc không sốt, hiếm khi sốt cao; mỏi

mệt, ăn kém, thậm chí bị nôn ói, có thể đau tức vùng hạ sườn phải hoặc thượng vị, có thể kèm

ho, sổ mũi, đau nhức cơ khớp, một số hiếm trường hợp có biểu hiện phát ban, viêm khớp, viêm vi cầu thận…

4.3 Thời kỳ toàn phát: xuất hiện tiểu sậm màu, vàng da niêm tăng dần (vàng da và vàng mắt) Lưu ý nếu bệnh nhân chỉ vàng da mà không vàng niêm (không vàng kết mạc mắt)

thì không phải do bệnh gan mà do ăn quá nhiều tiền chất vitamin A trong thực phẩm như bí

đỏ, carot, đu đủ … làm tăng β carotene trong máu Trong bệnh VGSV, khi xuất hiện vàng da niêm thì thường sốt sẽ giảm dần rồi hết hẳn Tuy nhiên, bệnh nhân vẫn còn mệt mỏi, ăn kém

và tồn tại các triệu chứng khác như trong thời kỳ khởi phát Khoảng dưới 1% bệnh nhân diễn tiến đến suy chức năng gan nặng gây rối loạn đông máu (xuất huyết nướu răng, xuất huyết dạ dày…) hoặc hôn mê gan, có thể tử vong (thể tối cấp) VGSV A và VGSV E có thể gây tình trạng vàng da tắc mật kéo dài sau khi phản ứng viêm gan đã giảm Tuy nhiên, tình trạng này cũng không quá 6 tháng

4.4 Thời kỳ hồi phục: nếu bệnh nhân qua khỏi thời kỳ toàn phát sẽ hồi phục hoàn

toàn, thải trừ siêu vi trong vòng 6 tháng

Bệnh nhân VGSV A, VGSV E trên nền mang HBV, HCV mạn có nguy cơ diễn tiến nặng

Thai phụ bị VGSV E có nguy cơ dẫn tới thể tối cấp, tử vong tới 20%

Hình 17 Diễn tiến viêm gan siêu vi E Nguồn: Mandell and Douglas‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015

18

Viêm gan siêu vi mạn thường không có biểu hiện lâm sàng nhưng trong đợt bùng phát thì viêm gan siêu vi mạn có thể có triệu chứng như viêm gan siêu vi cấp, có thể kèm theo biểu hiện suy chức năng gan mạn như phù chân, báng bụng, dấu sao mạch, lòng bàn tay son…

5 Cận lâm sàng

Cận lâm sàng giữ vai trò quyết định trong chẩn đoán bệnh VGSV Trong thực tế, để

dễ nhớ và áp dụng, xét nghiệm nên phân thành 5 nhóm như sau:

5.1 Các xét nghiệm thường qui

 Công thức máu: khảo sát hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu Nếu thiếu máu lưu ý

trường hợp vàng da tán huyết Nếu tiểu cầu giảm có thể do xơ gan

 Đường máu: có thể phát hiện cơ địa tiểu đường, gây bệnh gan do rối loạn

chuyển hóa Viêm gan siêu vi C hay kèm theo rối loạn chuyển hóa đường và lipid máu

 Creatinin máu: nếu phát hiện suy thận, cần chọn lựa và điều chỉnh liều thuốc

đặc trị

5.2 Xét nghiệm xác định viêm gan : định lượng các men gan Aspartat aminotransferase

(AST), Alanin aminotransferase (ALT) và Gamma Glutamyl Transpeptidase (GGT)

 AST, ALT thường tăng cao trên 5-10 lần trong VGSV cấp hoặc VGSV mạn

bùng phát, chỉ tăng nhẹ trong VGSV mạn Theo Hiệp Hội gan mật Hoa Kỳ thì bình thường là < 30U/L ở nam và < 19 U/L ở nữ) Trong thực hành lâm sàng, giá trị cao nhất của giới hạn bình thường là 40U/L

GGT tăng nổi bật hơn AST và ALT trong trường hợp viêm gan do rượu hoặc

do rối loạn chuyển hóa đường, lipid Trường hợp viêm gan do rượu, ALT không tăng, do bị ức chế sự tổng hợp men này

5.3 Xét nghiệm đánh giá tình trạng tắc mật, cấu trúc gan

 Bilirubin trực tiếp và gián tiếp đều tăng (Bilirubin toàn phần bình thường

<17µmol/L hay < 1mg/dl) Thực tế cho thấy bilirubin tăng khoảng trên 3 lần so với bình thường mới có thể phát hiện thấy rõ vàng da niêm trên lâm sàng

 Siêu âm bụng rất cần thiết để loại trừ tắc mật cơ học (với hình ảnh như giãn

đường mật, sỏi, u chèn ép… ) và xem xét cấu trúc gan: trường hợp VGSV cấp, gan đồng dạng, có thể hơi to, có hình ảnh phản ứng cửa; trường hợp VGSV mạn, gan thô; trường hợp xơ gan, gan thô, bờ không đều, có thể xuất hiện dịch báng; trường hợp ung thư gan, trong nhu mô gan xuất hiện tổn thương khu trú …

5.4.Xét nghiệm đánh giá chức năng gan

 Chức năng tổng hợp yếu tố đông máu: khảo sát Prothrombin time (PT hoặc

TQ), bình thường < 11giây; trong thực tế , thường sử dụng 2 dạng chuẩn hóa là

Hình 18 Vàng da niêm Nguồn: Manson’s Tropical disease

23th 2014

19

Taux de Prothrombin (TP hoặc TQ%), bình thường >80%; hoặc INR (International Normalize Rate), bình thường <1,2

 Chức năng tổng hợp albumin: bình thường albumin máu = 35-50 g/L, tỷ lệ

A/G >1 Trong trường hợp suy chức năng gan, albumin giảm, tỷ lệ A/G <1 Vì albumin được cơ thể tạo ra còn tồn tại đến khoảng 3 tuần nên trong trường hợp suy chức năng gan cấp, giai đoạn sớm, albumin vẫn chưa giảm rõ Khi albumin giảm nhiều và A/G < 1 thường là suy chức năng gan mạn do xơ gan

 Chức năng chuyển hóa NH3: suy chức năng gan khiến NH3 tăng trong máu

kèm theo nhiều chất độc khác gây hôn mê gan Bình thường NH3 < 33 µmol/L

 Đánh giá tình trạng xơ hóa gan: tiêu chuẩn vàng để xác định xơ hóa gan là

sinh thiết nhưng thực tế rất ít khi thực hiện thủ thuật xâm lấn này Có thể đánh giá bằng phương pháp không xâm lấn như Fibroscan hoặc tính chỉ số APRI Tuy nhiên, khi bệnh nhân đang có phản ứng viêm gan bùng phát thì Fibroscan

và APRI không thể dùng để đánh giá xơ hóa vì trị số sẽ cao giả

Fibroscan

F0 1-5 KPa : không xơ hóa F1 5-7 KPa : xơ hóa khoảng cửa, không có vách ngăn F2 7-9,5 KPa : xơ hóa khoảng cửa , có vài vách ngăn F3 9,6-12,5 KPa : xơ hóa khoảng cửa, nhiều vách ngăn , chưa xơ gan F4 > 12KPa : xơ gan

APRI

Chỉ số APRI = [AST/40]:[số lượng tiểu cầu (K/µl)/100]

< 0,5 = F0-1 0,5 -1 = F2

1 – 2 = F3

>2 = F4

Phân độ xơ gan theo Child-Pugh

Bilirubin máu mg% / µmol/L

< 2 / 34 2-3/ 34-50

>3/ >50

INR hoặc TQ%

hoặc mức độ gia tăng TQ ( giây)

Albumin máu g/L / µmol/L

>35/ 507 28-35/ 406-507 < 28/ 406

Báng bụng Không nhẹ, trung bình,

đáp ứng lợi tiểu

nặng, không đáp ứng lợi tiểu Bệnh não gan Không độ I—II, dễ kiểm

soát

độ III IV, không hồi phục Đánh giá: Child A = 5-6 điểm Child B= 7-9 điểm Child C ≥ 10 điểm

Xơ gan còn bù Child A ( F4) xơ gan mất bù Child B và C

20

5.5 Xét nghiệm chẩn đoán siêu vi

Hiện nay có rất nhiều xét nghiệm về huyết thanh chẩn đoán siêu vi Tùy từng trường hợp cụ thể, cần đề nghị xét nghiệm phù hợp, tránh những tốn kém không cần thiết cho bệnh nhân

- Trường hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng nêu trên mới phát hiện trong vòng 6 tháng, không tiền căn bệnh lý về gan, không biểu hiện suy chức năng gan mạn

 nhiều khả năng là viêm gan siêu vi cấp nên đề nghị xét nghiệm như sau:

o IgM anti-HAV để chẩn đoán VGSV A cấp

o HBsAg và IgM anti-HBc để chẩn đoán viêm gan siêu vi B cấp

o Anti-HCV và HCV Ag để chẩn đoán viêm gan siêu vi C

o IgM anti-HEV để chẩn đoán VGSV E cấp

- Trường hợp đã có tiền căn nhiễm HBV hoặc VGSV B trên 6 tháng hoặc xét nghiệm về siêu vi vừa thực hiện có kết quả là HBsAg dương tính và IgM anti-HBc âm tính, nên

đề nghị xét nghiệm xác định sự tăng sinh của HBV như HBeAg, định lượng HBV DNA để chẩn đoán trường hợp viêm gan siêu vi B mạn bùng phát

- Trường hợp đã có tiền căn VGSV C hơn 6 tháng, chưa điều trị đặc hiệu và bệnh nhân

có khả năng sử dụng thuốc đặc trị HCV, cần làm định lượng HCV RNA và xác định genotype để chuẩn bị đặc trị

- Lưu ý: nên làm xét nghiệm tầm soát HIV ở bệnh nhân VGSV C không có tiền căn truyền máu cũng như ở bệnh nhân VGSV B cấp vì các siêu vi này có cùng đường lây nhiễm qua máu và dịch tiết (do quan hệ tình dục không an toàn) VGSV B mạn ở nước

ta thường do nhiễm từ mẹ và VGSV C mạn có thể do tiền căn truyền máu trước năm

1990

6 Chẩn đoán

6.1 Chẩn đoán xác định

Lâm sàng

 Dựa vào triệu chứng đặc trưng của bệnh là vàng da niêm và không sốt cao

Tuy nhiên, rất nhiều trường hợp VGSV không có biểu hiện lâm sàng Lưu ý những dấu âm tính quan trọng như không thiếu máu (loại trừ vàng da tán huyết) không cơn đau quặn mật, túi mật không căng to ít nghĩ tắc mật cơ học)

 Cần phải hỏi kỹ tiền căn bệnh lý của bản thân bệnh nhân và gia đình về tình trạng nhiễm các siêu vi gây viêm gan, đặc biệt là HBV và HCV để xem xét đây

là tình trạng mới nhiễm hay đã nhiễm lâu

Cận lâm sàng

Chẩn đoán phải dựa vào sự tổng hợp kết quả của 5 nhóm xét nghiệm đã nêu trên

 Xác định hiện tượng viêm gan: AST, ALT tăng trên 2 lần giới hạn trên của

giá trị bình thường

 Loại trừ tắc mật cơ học, vàng da tán huyết: hình ảnh đường mật trên siêu âm

và Hb bình thường

 Đánh giá chức năng gan: TP giảm  suy chức năng gan cấp hoặc mạn,

Albumin máu giảm, A/G <1  nghĩ nhiều đến suy chức năng mạn, đặc biệt nếu kèm theo cấu trúc gan thô, bờ không đều, xuất hiện dịch ổ bụng, giảm tiểu cầu  nghĩ đến xơ gan

Chẩn đoán xác định nguyên nhân dựa vào các chỉ điểm huyết thanh dưới đây và

sự tổng hợp các kết quả trên cùng với biểu hiện lâm sàng:

21

o IgM anti-HAV dương  VGSV A cấp

o IgM anti-HEV dương  VGSV E cấp

HAV và HEV thường chỉ gây thể bệnh VGSV cấp Nếu kèm biểu hiện suy chức năng gan cấp, bệnh cảnh não gan  VGSV tối cấp Nhiễm HEV trên thai phụ thường dẫn tới thể bệnh nặng với nguy cơ tử vong cao cho thai phụ và có khả năng gây bệnh cho bé sơ sinh

cấp và cũng cần theo dõi chẩn đoán phân biệt đợt bùng phát VGSV B mạn Có 3 tình huống sau:

 Nếu chức năng gan bình thường, không tiền căn nhiễm HBV của bản thân và gia đình (mẹ và anh em ruột), IgM anti-HBc dương tính  nghĩ nhiều đến

VGSV B cấp, nhưng chỉ khẳng định được chẩn đoán sau quá trình theo dõi đến

khi HBsAg âm tính và AST, ALT trở về bình thường trong vòng 6 tháng

khi đã ngưng thuốc điều trị triệu chứng vài tuần

 Nếu biểu hiện suy chức năng gan cấp (rối loạn đông máu, hôn mê gan xảy

ra trong vòng 8 tuần…)  VGSV B tối cấp, có nguy cơ tử vong

 Nếu IgM anti-HBc dương tính nhưng đã có biểu hiện suy chức năng gan

mạn, xơ gan, có nhiều khả năng là đợt bùng phát của VGSV B mạn, cần

định lượng HBV DNA và kiểm tra HBeAg, xác định sự tăng sinh của HBV để quyết định đặc trị sớm

o HBsAg âm, IgM anti-HBc dương  VGSV B cấp giai đoạn cửa sổ

copies/mL hay 20000 IU/mL,  bao gồm các chẩn đoán sau:

 Nếu chức năng gan bình thường, không vàng da niêm, AST tăng dưới 5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường và bệnh nhân dưới 40 tuổi  theo dõi

giai đoạn chuyển huyết thanh, chưa cần đặc trị, tiếp tục theo dõi AST,

ALT mỗi tháng trong vòng 3-6 tháng Nếu AST, ALT trở về bình thường, HBeAg trở thành âm tính , xuất hiện anti-HBe và HBV DNA giảm thấp  chuyển huyết thanh thành công, bệnh nhân trở thành người nhiễm HBV mạn không hoạt tính, không cần đặc trị Nếu AST, ALT vẫn tăng, HBeAg

vẫn dương tính và HBV DNA cao kéo dài trên 6 tháng  VGSV B mạn

dòng hoang dại  đặc trị

 Nếu đã suy chức năng gan, hoặc vàng da niêm rõ, hoặc AST tăng cao trên 5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường hoặc bệnh nhân trên 40 tuổi 

VGSV B mạn dòng hoang dại, đặc trị ngay Khi AST, ALT tăng trên 5

lần thì gọi là VGSV B mạn dòng hoang dại bùng phát

copies/mL hay

2000 IU/mL  VGSV B mạn dòng đột biến, cần đặc trị

Lưu ý: Ngoài những trường hợp bệnh nhân nhiễm HBV có biểu hiện viêm gan trên

lâm sàng hoặc cận lâm sàng như đã nêu, còn một số trường hợp nhiễm HBV mạn

nhưng không có biểu hiện lâm sàng, AST và ALT bình thường như sau:

- Nhiễm HBV giai đoạn dung nạp miễn dịch: thường ở người dưới 30 tuổi,

AST và ALT hoàn toàn bình thường, HBeAg dương tính, HBV DNA rất cao, chưa cần đặc trị