Thời gian điều trị tối ưu đối với bệnh nhân viêm gan siêu vi c mạn tính genotype 6

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ TỐI ƯU ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN TÍNH GENOTYPE 6 BS Pham Thi Thu Thuy BS Ho Tan Dat Trung Tâm Y Khoa Medic TPHCM Tóm tắt Mục đích Thời gian điều trị tối ưu khi dùng p.

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ TỐI ƯU ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN TÍNH GENOTYPE 6.

BS Pham Thi Thu Thuy

BS Ho Tan Dat

Trung Tâm Y Khoa Medic TPHCM

Tóm tắt:

Mục đích: Thời gian điều trị tối ưu khi dùng peginterferon alfa-2a kết hợp ribavirin đã được

nghiên cứu nhiều cho  viêm gan C mạn tính genotype 1,2 và 3 Tuy nhiên rất ít nghiên cứu cho genotype 6 Vì vậy mục đích của nghiên cứu này so sánh hiệu quả điều trị của hai phác đồ điều trị: phác đồ chuẩn (48 tuần) và phác đồ rút ngắn (24 tuần) cho genotype 6 Qua đó cũng xem xét các yếu tố tiên đoán đáp ứng siêu vi bền vững

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Một nghiên cứu ngẫu nhiên mở đối với viêm gan C

mạn tính genotype 6 được thực hiện tại Trung Tâm Y Khoa Medic TP HCM 92 bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 6 được chia thành 2 nhóm: nhóm I gồm 63 bệnh nhân điều trị 48 tuần, nhóm II gồm 29 bệnh nhân điều trị 24 tuần Cả 2 nhóm đều sử dụng peginterferon alfa-2a 180mcg/tuần kết hợp ribavirin 15mg/kg/ngày Gọi là đáp ứng siêu vi bền vững khi HCVRNA âm tính 24 tuần theo dõi sau khi ngưng điều trị Tuổi, phái tính , độ tăng men ALT , tỉ lệ AST/ALT , lượng siêu vi, đáp ứng siêu vi sớm là những yếu tố phân tích để tiên đoán hiệu quả điều trị.

Kết quả: Đáp ứng siêu vi bền vững gần như tương đương giữa hai nhóm

( nhóm I: 79,36% ; nhóm II : 72,41%, p>0.05) Bệnh nhân trẻ, tỉ lệ AST/ALT<1 cho thấy có đáp ứng siêu vi bền vững tốt hơn ở cả hai nhóm Đối với nhóm điều trị rút ngắn mô học và lượng virus có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Bệnh nhân có đáp ứng nhanh gần như có đáp ứng bền vững, đặc biệt ở nhóm điều trị rút ngắn , có đáp ứng bền vững phải có đáp ứng nhanh.

Kết luận: Peginterferon alfa-2a kết hợp ribavirin điều trị viêm gan siêu vi C mạn tính genotype

6 cho hiệu quả tương đương nhau khi điều trị 48 tuần hay 24 tuần Yếu tố đáp ứng nhanh là yếu

tố tiên đoán đáp ứng bền vững chính xác Bệnh nhân không có đáp ứng nhanh nên được điều trị

48 tuần.

AN OPTIMAL DURATION OF TREATMENT FOR CHRONIC HEPATITIS C

GENOTYPE 6 PATIENTS

Dr.Pham Thi Thu Thuy

Dr.Ho Tan Dat

Medic Medical Center

Summary:

Aims: An optimal duration of the combined treatment of peginterferon alfa-2a and ribavirin in

chronic hepatitis C were intensively studied for genotypes 1, 2 and 3 Little information was known about optimal duration of therapy for patients with HCV genotype 6 The aims of the study therefore are to compare the effectiveness between the standard course of treatment (48 weeks) and shorten course (24 weeks) We will consider which factors leading to predict the sustained virologic response.

Patients and methods:

We conducted an open-label randomized trial of patients with HCV genotype 6 at Medic medical Center in HCM City 92 chronic hepatitis C patients with genotype 6 were classified into two groups Group I included 63 patients who received 48 weeks of treatment Group II included 29 patients received 24 weeks of treatment All the patients were treated with peginterferon alfa-2a 180mcg/week combined with ribavirin 15mg/kg/day Sustained virologic response was defined

as undetectable HCVRNA after 24 weeks of follow-up Ages, sexes, increase of ALT, AST/ALT ratio, viral load and rapid virologic response were the factors for evaluating the effectiveness of the treatment and the prognosis.

Results:  Sustained virologic responses were nearly the same between the two groups (Group I:

79.36%; Group II: 72.41 %, p>0.05) It was found that younger patients, an AST/ALT ratio lower than 1 were the factors that could induce a higher sustained virologic response in every group Histology and viral load had impact on SVR  in shorten treatment group SVR rates were highest in those patients who achieved an RVR; especially in patients with shorten treatment.

Conclusion: Patients with chronic hepatitis C genotype 6 treated with peginterferon alfa-2a and

ribavirin for 24 weeks versus 48 weeks achieved  similar SVR rates RVR was a very strong predictor of SVR regardless of treatment duration however  patients that did not achieve  RVR should be treated for 48 weeks.

 I.ĐẶT VẤN ĐỀ:

Siêu vi viêm gan C là một trong những nguyên nhân quan trọng gây viêm gan mạn tính và tiến triển đến xơ gan , ung thư gan[3] Vì vậy vấn đề nghiên cứu điều trị viêm gan C tiếp tục phát triển với tốc độ nhanh và thời gian điều trị như thế nào là tối ưu nhất là vấn đề cần quan

tâm[2,6] Thời gian điều trị tối ưu khi điều trị phối hợp peginterferon và ribavirin đã được nghiên cứu rất nhiều cho genotype 1,2 và 3, nhưng rất ít nghiên cứu cho genotype 6 Genotype 6 lại rất phổ biến ở Đông Nam Á đặc biệt là ở Macau, Việt Nam, Hongkong , Thái lan và

Myanmar[1] Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới 170 triệu người nhiễm siêu vi C trên thế giới , có 32,3 triệu là người châu Á, vậy chứng tỏ HCV genotype 6 chiếm tỉ lệ quan trọng Theo Mindie Nguyen genotype 6 chiếm tỉ lệ 14% người Mỹ gốc Việt [8], theo nghiên cứu mới nhất ở Medic genotype 6 chiếm tỉ lệ 18.5%.  Theo hướng dẫn điều trị genotype 6 ở châu Á , thời gian điều trị chuẩn là 48 tuần, tuy nhiên những nghiên cứu mới gần đây cho thấy điều trị 24 tuần vẫn đạt hiệu quả tốt.[5,12]

Mục đích nghiên cứu của chúng tôi :

-So sánh hiệu quả hai phác đồ điều trị peginterferon alfa-2a kết hợp ribavirin 48 tuần và 24 tuần đối với bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 6

-Đánh giá yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Tiến hành tại khoa gan Trung Tâm Y Khoa Medic từ tháng 1/2008 đến tháng 2/2011 với 92 bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 6 tuổi từ 18 đến 68

1 Tiêu chuẩn chọn:

- Tuổi từ 18-68

- Viêm gan C mạn tính chưa từng điều trị với  Interferon  trước đó

- HCVRNA định lượng > 3200 copy/ml

- Men ALT tăng hơn 1,5 lần giá trị bình thuờng

- FibroScan ít nhất F1

2 Tiêu chuẩn lọai trừ:

- Đồng nhiễm HBV hay HIV

- Xơ gan mất bù

- Viêm gan tự miễn

- Thai kỳ

- Giảm bạch cầu trung tính (<1500/mm3) , giảm tiểu cầu (<90.000/mm3), thiếu máu

(Hb<11g/100 ml ở nữ , <12g/100ml ở nam)

- Creatinin máu lớn hơn 1,5 lần giới hạn trên bình thường

- Bệnh tâm thần, nghiện rượu , ma túy

3 Bệnh nhân được chia thành hai nhóm khảo sát:

Nhóm I : 63 bệnh nhân được điều trị Peginterferon alfa -2a  180mcg/tuần +Ribavirin

15mg/kg/ngày , thời gian điều trị 48 tuần

Nhóm II: 29 bệnh nhân  được điều trị Peginterferon alfa -2a  180mcg/tuần +Ribavirin

15mg/kg/ngày , thời gian điều trị 24 tuần

- Trong thời gian điều trị , theo dõi đáp ứng sinh hóa , đáp ứng virus , tác dụng phụ, yếu tố ảnh hưởng điều trị: phái , tuổi ,  nồng độ virus, độ tăng men ALT, tỉ lệ AST/ALT , tỉ lệ đáp ứng virus nhanh…Sau khi ngưng điều trị vẫn tiếp tục theo dõi sau 24 tuần

- Bệnh nhân gọi là đáp ứng bền vững khi HCVRNA âm tính , men ALT bình thường sau 24 tuần ngưng điều trị

4 HCV genotype : open gene System , Trugene HCV5’NC genotyping kit Bayer (Siemens)

Định lượng siêu vi C: HCV.b.RNA: bằng kỹ thuật b.DNA, Bayer

Định tính siêu vi C : HCVRNA: RT-PCR , Kit: in house

5 Xử lý số liệu:

- Sử dụng phần mềm SPSS for win 10.05

- Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ

III KẾT QUẢ

Đặc điểm lâm sàng , tuổi , phái tính , nồng độ men ALT, tỉ lệ AST/ALT,  FibroScan, nồng độ virus cho thấy ở bảng 1

Bảng 1     Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Male, n/N (%) 38/63 (60,31) 19/29 (65,51)

Tuổi, mean ± SD (range)

  <50, n (%)

  ≥50, n (%)

45,3 ± 7,18 (19-68)

40 (63,49)

23 (36,50)

47,5 ±7,80 (22-68)

31 (68,88)

14 (31,11)

AST/ALT>1, n (%)

AST/ALT≤1, n (%) 22 (34,92)41 (65,07) 16 (35,55)29 (64,44)

ALT

   <*3 ULN, n (%)

   ≥*3 ULN, n (%)

42 (66,66)

21 (33,33)

28 (62,22)

17 (37,77)

FibroScan(Kpa)

mean± SD (range)

    F1-F3, n(%)

    F4, n (%)

16,72±11,25

44(69,84) 19(30,15)

14,92±12,84

22(75,86) 7(24,13)

HCV RNA(106 cp/mL)

   ≥ 2x106 cp/mL, n (%)

   <2x106 cp/mL, n (%)

8,4 ± 7,6

45 (71,42)

18 (28,57)

8,1 ±6,9

21 (72,41)

8 (27,58)  

Bệnh nhân nhóm I và nhóm II cho đáp ứng virus nhanh và đáp ứng virus sớm tương đương nhau Đáp ứng cuối điều trị ở nhóm điều trị chuẩn cao hơn nhóm điều trị 24 tuần , nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (84,12 % vs 79,3% , p>0,05) Tương tự như vậy đáp ứng siêu vi bền vững ở nhóm bệnh nhân điều trị 48 tuần cao hơn nhóm điều trị rút ngắn 24 tuần nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (79,36% vs 72,41%) (Hình 1)

Hình 1: Đáp ứng siêu vi bền vững tương đương nhau khi điều trị 24 tuần        hay 48 tuần ở bệnh nhân genotype 6

 Khảo sát đáp ứng nhanh , chúng tôi thấy rằng ở nhóm I ,nếu bệnh nhân có đáp ứng nhanh 96,07% bệnh nhân có đáp ứng bền vững, nếu bệnh nhân không có đáp ứng nhanh chỉ có 8,33% bệnh nhân có đáp ứng bền vững Ở nhóm II (nhóm rút ngắn thời gian điều trị) , nếu bệnh nhân có đ1ap ứng nhanh 91,3% bệnh nhân có đáp ứng bền vững, nếu bệnh nhân không có đáp ứng nhanh thì không  có đáp ứng bền vững , điều này rất khác biệt so với nhóm I (Hình 2)

Hình 2: Đáp ứng virus nhanh

*Men ALT về bình thường 24 tuần sau khi ngưng điều trị ở nhóm I 82,53% , nhóm II 75,86 %,

diễn tiến men ALT về bình thường cho tháy ở hình 3

Hình 3 : Sự thay đổi men ALT trong quá trình điều trị

 Sự cải thiện mô học ở nhóm I tốt hơn nhóm II qua chỉ số FibroScan trung bình , hình 4

Hình4 : Sự thay đổi chỉ số FibroScan (Kpa) trong quá trình điều trị

*Phân tích một số yếu tố liên quan đến tính đáp ứng virus bền vững: giới, tuổi, độ tăng men ALT, tỉ lệ men AST/ALT,FibroScan,  mức HCVRNA ban đầu Chúng tôi thấy rằng đối với cả hai nhóm phái tính, mức độ tăng men ALT không ảnh hưởng hiệu quả điều trị Bệnh nhân trẻ , tỉ lệ AST/ALT < 1 cho đáp ứng siêu vi tốt hơn ở cả hai nhóm Lượng virus thấp , FibroScan từ F1 đến F3 cho đáp ứng virus bền vững tốt hơn ở nhóm II , nhưng những yếu tố này không ảnh hưởng hiệu quả điều trị ở nhóm I (Bảng 2)

Bảng 2 : Yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị

Phái , n/N (%)

 Nam

 Nữ

  30/38 (78,94) 20/25 (80,00)

>0.05   14/19 (73,68) 7/10 (70,00)

>0.05

Tuổi, n/N (%)

 <50

  ≥50

  36/40 (90,00) 14/23 (60,86)

<0.01   16/18 (88,88) 5/11 (45,45)

<0.05

AST/ALT, n/N (%)

>1

≤ 1

  14/22 (63,63) 36/41 (87,80)

<0.05   4/10 (40,00) 17/19 (89,47)

<0.01

 ≥ *3 ULN

 <* 3 ULN        16/21(76,19)34/42 (80,95) 6/9 (66,66)

15/20(75,00)

FibroScan

F1-F3, n/N (%)

F4 , n/N (%)

  37/44 (84,09) 13/19 (68,42)

>0.05   18/22 (81,81) 3/7 (42,85)

<0.05

HCV RNA, n/N (%)

<2x106 cp/mL

≥2x106cp/mL

  15/18 (83,33) 35/45 (77,77)

>0.05   8/8 (100) 13/21 (61,90)  

<0.05

 Tác dụng phụ để phải ngưng điều trị thì không thấy trong ngiên cứu này Tác dụng phụ

để giảm liều peginterferon là giảm bạch cầu , tiểu cầu, trầm cảm, mất ngủ Tác dụng phụ

để giảm liều ribavirin là giảm hồng cầu , ho, khó thở Tỉ lệ giảm liều ở nhóm điều trị chuẩn  cao hơn nhóm điều trị rút ngắn , vì vậy điều trị 24 tuần thích hợp cho bệnh nhân không chịu đựng được tác dụng phụ (bảng 3)

Bảng 3 : Tác dụng phụ

(n=63) Nhóm II (n=29)

Giảm liều peginterferon, n% 4 (6,43) 0(0)

Giảm liều ribavirin, n% 7 (11,11) 2(6,89)

Tác dụng phụ, n%

Mệt mõi

Nhức đầu

Sốt

Đau cơ

Mất ngủ

Buồn nôn

Rụng tóc

Đau khớp

Rối loạn tiêu hóa

Dễ kích thích

Ngứa

Trầm cảm

Chán ăn

Cường giáp

23 (36.50)

26 (41.26)

29 (46.03)

19 (30.15)

13 (20.63)

9 (14.28)

3 (4.76)

6 (9.52)

23 (36.50)

8 (12.69)

5 (7.93)

3 (4.76)

29 (46.03)

1 (1.58)

7 (24,13)

8 (27.58)

13 (44.82)

8 (27.58)

5 (17.24)

4 (13.79)

1 (3.44)

2 (6.89)

9 (31.03)

3 (10.34)

2 (6.89)

1 (3.44)

13 (44.82) 0(0)  

IV.BÀN LUẬN :

Trong nghiên cứu này chúng tôi thấy rằng khi điều trị viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 6 bằng peginterferon alfa-2a kết hợp ribavirin cho hiệu quả điều trị tốt

So với nghiên cứu trước đây của chúng tôi đáp ứng virus bền vững đối với genotype 1 là 51,56% [9] thì genotype 6 cho hiệu quả cao hơn Đặc biệt là khi rút ngắn thời gian điều trị  24 tuần vẫn cho đáp ứng siêu vi tương đương như khi điều trị 48 tuần (72,41% vs 79,36%, p>0.05).Trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về thời gian điều trị tối ưu cho genotype 1,2,3 nhưng rất ít nghiên cứu cho genotype 6 , vài nghiên cứu đã được công bố như sau [5,12]:

Hình 5 Đáp ứng virus bền vững đối với bệnh nhân genotype 6 điều trị 24 tuần

* Chúng tôi thấy rằng tỉ lệ đáp ứng virus bền vững cao ở nhóm bệnh nhân có đáp ứng virus

nhanh Vì vậy bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh nên được xem xét rút ngắn thời gian điều trị

* Yếu tố liên quan đáp ứng siêu vi bền vững ở cả hai nhóm  gồm tuổi trẻ, AST/ALT<1 Lượng siêu vi ban đầu và mô học xấu chỉ ảnh hưởng hiệu quả điều trị ở nhóm điều trị rút ngắn

* Không có bệnh nhân nào có tác dụng phụ nguy hiểm hay phải ngưng điều trị trong nghiên cứu này Tuy nhiên trong nhóm điều trị 48 tuần, tỉ lệ phải giảm liều peginterferon hay ribavirin cao hơn nhóm điều trị ngắn ngày

V.KẾT LUẬN

-Bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 6 điều trị với peginterferon  alfa 2a kết hợp ribavirin 48 tuần hay 24 tuần đều cho hiệu quả tương đương nhau

-Yếu tố đáp ứng virus nhanh là yếu tố tiên đoán mạnh mẽ đáp ứng siêu vi bền vững

-Bệnh nhân không có đáp ứng virus nhanh nên điều trị theo phác đồ chuẩn 48 tuần

-Thời gian điều trị chuẩn 48 tuần nên áp dụng cho bệnh nhân có  mô học xấu

VI TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Antaki N, et al Liver Int 2010; 30:342

2 F D’ Heygere et al- Efficacy of interferon –based antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C infected with hepatitis C virus genotype 5 : a meta –analysis of two large prospective Belgian clinical trials –AASLD 2007- Abstract 339

3 Hui CK et al Interferon and Ribavirin therapy for chronic hepatitis C virus genotype 6:

A comparison with genotype 1 –J Infect Dis 2003 Apr 1: 187: 1071-4

4 James Fung et al – Chronic hepatitis C virus genotype 6 infection: Responses to

Pegylated Interferon and Ribavirin- The journal of infectious diseases 2008; 198: 808-812

5 Lam et al , Hepatology 2010; 52:1573-1580

6 Man –Fung Yuen , Ching-Lung lai- Response to combined interferon and Ribavirin is better in patients infected with hepatitis C virus genotype 6 than genotype 1 in

Hongkong –Intervirology 2006; 49: 96-98

7 Mindie H Nguyen et al-Evaluation and outcomes of combination therapy with interferon

or pegylated interferon and ribavirin in a cohort of 67 Southeast Asian patients with hepatitis C genotypes 6,7,8 and 9 [Abstract ] Hepatology, 2003; 36 : 2099A

8 Mindie H Nguyen , Emmet B Keeffe- Epidemiology and Treatment outcomes of patients with chronic hepatitis C and genotypes 4 to 9- Reviews in Gastroenterological Disorders-Vol 4-Suppl 1-2004

9 Pham TTT et Ho TD , Comparison between the two Peginterferons alfa in the treatment

of chronic hepatitis C – International Hepatology-2007-Vol1-N1

10 Pham TTT et Ho TD , Pegylated interferon alfa-2a plus Ribavirin in chronic hepatitis C patients with genotype 6 – International Hepatology-2009-Vol3-N1:3-19

11 S Raghuraman et al – First report of hepatitis C virus genotype 6 infection in India- Indian journal of gastroenterology 24: 72-73,2005

12 Zhou YQ et al Retrospective analysis of 22 patients with HCV genotype 6 who received

24 weeks’ peinterferon plus ribavirin- J viral hepato 2010; Epub ahead of print