chẩn đoán và điều tri viêm gan siêu vi cấp

Bài giảng dành cho sinh viên y khoa, bác sĩ đa khoa, sau đại học. ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh. 1 đại cương, tác nhân gây bệnh, các khái niệm, đường lấy truyền 2 tác nhân gây bệnh 3 dịch tễ học, 4 biểu hiện lâm sàng , diễn tiến tự nhiên của viêm gan siêu vi, 5 cận lâm sàng 6 điều trị 7 phòng ngừa

VIÊM GAN SIÊU VI CẤP

PGS.TS.Cao Ngọc Nga

I ĐẠI CƯƠNG

Viêm gan viêu vi nguyên phát là một vấn đề sức khỏe lớn của toàn cầu, đặc biệt viêm gan B và C Theo WHO, hiện có khoảng 350 triệu người mang HBsAg và 2-3% dân số trên thế giới mang anti HCV (170-200 triệu) Riêng đối với HAV, do điều kiện vệ sinh thực phẩm và cung cấp nước sạch ngày càng được chú ý nên tuổi nhiễm ngày càng cao Hàng năm trên thế giới có khoảng 1,5 -2 triệu người tử vong do các nguyên nhân trên

1 Tác nhân gây bệnh: các vi rút gây viêm gan

nguyên phát

- HAV: vi rút gây viêm gan A

- HBV: vi rút gây viêm gan B

- HCV: vi rút gây viêm gan C

- HDV: vi rút gây viêm gan D

- HEV: vi rút gây viêm gan E

2 Các khái niệm:

- Viêm gan: có hiện diện của tác nhân gây bệnh + ALT  2 lần ở mức bình thường trên

(nam: ≤ 30 UI/l; nữ: ≤ 19 UI/l)) đối với viêm gan B và 1,5 lần đối với viêm gan C

- Không viêm gan: có hiện diện của tác nhân gây bệnh + ALT bình thường

- Nhiễm trùng mạn tính: mang mầm bệnh >

6 tháng

3 Đường lây truyền:

- HAV, HEV: lây chủ yếu bằng đường tiêu hoá

- HBV, HCV, HDV: chủ yếu lây bằng đường máu

II TÁC NHÂN GÂY BỆNH:

1 HAV:

HAV là thành viên của gia đình Picornaviridae, vi rút có hình cầu, không vỏ bọc, có cấu trúc bề mặt gồm 20 mặt đối xứng, mang nhân RNA

HAV có tính đề kháng cao với sức nóng hơn các vi rút trong gia đình Picornaviridae, có khả năng sống sót ở nhiệt độ > 56oC, có thể tồn tại trong nhiều năm khi được dự trữ ở nhiệt độ –20oC, tồn tại vài tuần ở nhiệt độ phòng thông thường

Nhiễm HAV cĩ thể gây miễn dịch kéo dài (suốt đời?)

2 HBV:

HBV, là một loại vi rút mang nhân DNA, là một hạt tử (hạt tử Dane) hình cầu, có đường kính khoảng 42nm Bên ngoài có lớp võ dày khoảng 7nm mang kháng nguyên bề mặt HBsAg, glycoprotein và lipid Kế đến là phần lõi hay còn gọi là nucleocasid có đường kính vào khoảng 28nm HBV gồm có các dấu

ấn huyết thanh chính với các chức năng như sau:

- HBsAg: có nguồn gốc là protein, là một kháng nguyên quan trọng Chức năng chính của HBsAg là giúp HBV bám dính vào màng tế bào và chui vào

bên trong tế bào gan Quyết định kháng nguyên a là

thành phần chính kích thích cơ thể tạo ra kháng thể bảo vệ chống lại tất cả các chủng loại của HBV

- Anti HBs: là kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt HBsAg, một kháng thể có khả năng bảo vệ cơ thể, xuất hiện trong cơ thể khi nhiễm trùng chấm dứt (vài tuần khi sau khi HBsAg biến mất trong máu ngoại biên) hoặc sau khi chủng ngừa bằng vắc-xin hoặc bằng globulin miễn dịch (HBIG) Anti HBs có

2 dạng IgM và IgG IgM xuất hiện trong nhiễm trùng tiên phát, hoặc nhiễm trùng cấp tính, tồn tại đến 12 tháng IgG xuất hiện muộn hơn và tồn tại trong huyết tương từ 3-5 năm Anti HBs có chức năng chống lại sự kết dính của HBsAg vào màng tế

bào để xuyên qua tế bào khi có hiện tượng nhiễm trùng Đơn vị dùng để đo lường anti HBs là mUI/ml (mili-International Unit/ml)

- HBcAg: là kháng nguyên lõi của hạt tử Dane, chỉ xuất hiện trong tế bào gan không có trong máu ngoại biên Kháng thể là anti HBc

- Anti HBc: kháng thể kháng HBcAg Xuất hiện ở cả 2 giai đoạn: đang nhiễm trùng và hồi phục Sự hiện diện của kháng nguyên này không thể xác định đang mang HBV hay đã chuyển sang giai đoạn hồi phục IgM antiHBc xuất hiện trong nhiễm trùng cấp tính Anti HBc total (anti HBc IgM và IgG) xác định tình trạng có nhiễm HBV

- HBeAg: một peptide xuất hiện khi vi rút tăng sinh, kháng nguyên có ý nghĩa lớn khi nói về khả năng lây lan Nếu có hiện tượng đột biến tiền lõi (precore), HBeAg không xuất hiện nhưng vi rút vẫn tăng sinh

- Anti HBe: là một chỉ điểm huyết thanh cho biết vi rút ngừng tăng sinh và ở giai đoạn thải trừ, khả năng lây lan ít

- HBV-DNA: gồm 2 chuỗi, 1 chuổi ngắn và một chuỗi dài, chuỗi dài giữ vai trò sao chép để nhân đôi

vi rút; chuỗi ngắn giữ vai trò tổng hợp protein

- cccDNA: là đoạn DNA vòng kính đồng giá (covalently closed circular DNA), là thành phần khá ổn định trong bộ gen của HBV, hiện diện trong TB gan Trong quá trình điều trị, cccDNA tiếp tục tồn tại trong tế bào gan bị nhiễm trùng (Bản thân cccDNA không tự tăng sinh nhưng chịu ảnh hưởng của các đồng phân nucleoside và interferon) cccDNA giúp DNA tồn tại và tái kích hoạt HBV khi ngưng thuốc chống siêu vi

3 HCV

HCV thuộc gia đình Flaviridae, mang nhân RNA có chiều dài khoảng 9,7 Kilobases HCV có ít nhất 6 genotype chính (từ 1 đến 6) Phân loại sâu hơn, các genotype được chia là nhiều týp nhỏ khác được gọi là phân týp (subtype) Về mặt dịch tễ, các genotype này phân bố tùy theo khu vực Ở Mỹ, chủ yếu genotype 1ø trong đó 60% là genotype 1a, Châu Phi và Trung Đông thì genotype 4 chiếm đa số Trong khi đó ở Đông Nam Á và Nam Á, genotype 5 và 6 chiếm ưu thế Genotype 3 xuất hiện ở Châu Á Ở Việt Nam, genotype 1 chiếm tỉ lệä cao (khỏang 50%) ,

kế đến genotype 6, genotype 2,3 ít gặp hơn

4 HDV

Mang nhađn RNA, laø vi ruùt “kyù sinh”, chư hieôn dieôn khi ngöôøi beônh coù mang HBsAg

4 HEV

HEV laø loái vi ruùt khođng ñöôïc xeâp lôùp tuy nhieđn moôt soâ taùc giạ cho raỉng noù laø thaønh vieđn cụa gia ñình Caliciviridae HEV coù hình caău, khođng voû bóc, coù ñöôøng kính khoạng 30-32 nm, mang nhađn RNA coù chieău daøi khoạng 7,2 kilobases

III DÒCH TEÊ HÓC

ÔÛ caùc nöôùc ñang phaùt trieơn, nhieêm HAV raẫt sôùm

do ñieău kieôn veô sinh mođi cạnh keùm, vieôc cung caâp nöôùc sách, xöû lyù phađn vaø veô sinh thöïc phaơm coøn hán cheâ Hieôn nay, ñieău kieôn veô sinh ñöôïc cại thieôn hôn neđn tuoơi nhieêm HAV ngaøy caøng taíng

lên Khảo sát ngẫu nhiên (2003)179 trường hợp trẻ

< 10 tuổi sống tại TPHCM cĩ điều kiện sống khá giả, có 4% trẻ có KT kháng HAV

2 HBV

Nhiễm HBV xảy ra khắp nới trên thế giới

Phân bố bệnh:

- Theo địa dư:

WHO: vùng lưu hành HBV được xác định dựa vào

tỉ lệ mang HbsAg mạn tính Vùng lưu hành cao:

khu vực có tỉ lệ mang HBsAg 8-25% (Việt Nam

thuộc vùng lưu hành cao, 6-10%) Vùng lưu hành trung bình: khu vực có tỉ lệ mang HBsAg 2-7% dân số Vùng lưu hành thấp: khu vực có tỉ lệ

mang HBsAg trong cộng đồng < 2% dân số

- Theo tuổi: số mới mắc tăng dần theo tuổi, đạt

đỉnh cao ở nhóm tuổi 40-50 tuổi tùy theo vùng lưu hành

- Theo giới: Nam và nữ có khả năng nhiễm HBV

như nhau nhưng nam thường bệnh nặng hơn nữ và tử vong nhiều hơn nữ

- Theo nhóm nguy cơ:

+ Nhân viên y tế: Tuổi nghề càng cao khả năng

tiếp xúc với HBV càng nhiều

+ Người có quan hệ tình dục đồng phái luyến ái

đặc biệt đồng phái luyến ái nam

+ Người nghiện ma túy bằng đường tiêm chích:

là nhóm nguy cơ cao

+ Người thường xuyên được truyền máu: người

chạy thận nhân tạo, bị thiếu máu tán huyết như Thalassemia, quân nhân

+ Caùc ñoâi töôïng nguy cô khaùc: khaùch du lòch,

quađn nhađn

- Theo taôp quaùn, thoùi quen: aín chung thöùc aín,

naỉm chung giöôøng, söû dúng chung baøn chại ñaùnh raíng, maịc chung quaăn aùo Bò raôn, reôp caĩn

Nhöõng tađïp theơ ñođng ñuùc, coù ñieău kieôn veô sinh keùm nhö beônh vieôn tađm thaăn, nhaø nuođi ngöôøi giaø-trẹ

em khuyeât taôt, trái trẹ moă cođi laø nhöõng nôi coù tư leô tieâp xuùc cao coù yù nghóa so vôùi coông ñoăng xung quanh trong cuøng moôt vuøng

2.2 Ñöôøng lađy vaø caùch lađy

HBV chư gađy beônh cho ngöôøi vaø khư Ngöôøi laø nguoăn beônh duy nhaât (người mang maăm beônh, ngöôøi beônh, ngöôøi mang maăm beônh laø nguoăn lađy quan tróng nhaẫt)

Ñöôøng lađy truyeăn quan tróng nhaât cụa HBV laø ñöôøng maùu Caùch thöùc lađy goăm:

- Lađy qua ñöôøng truyeăn maùu vaø caùc sạn phaơm cụa maùu

- Lađy qua da do tieâp xuùc vôùi maùu vaø dòch tieât cụa beônh nhađn

- Lađy truyeăn qua quan heô tình dúc: (12-30%),

ñoăng phaùi cao hôn khaùc phaùi nhieău bán tình

- Lađy qua ñöôøng tieđm chích ma tuùy chung kim

- Lây nhiễm chu sinh (lây từ mẹ sang con): một

trong những cách lây quan trọng, đặc biệt ở những vùng lưu hành cao Thời điểm lây quan trọng nhất là lúc sanh Khả năng lây từ mẹ sang con liên quan với nồng độ vi rút trong máu người mẹ 60-90% ở giai đoạn vi rút tăng sinh, 10-30% (có thể lên đến 40%) ở giai đọan vi rút ngừng tăng sinh

- Các đường lây truyền khác: ngoài sự hiện diện

trong máu, trong mô, vi rút còn được phát hiện trong phân, nước tiểu, mật, nước bọt, mồ hôi, nước mắt, tinh dịch, sữa, dịch âm đạo, dịch não tủy, dịch khớp … Tuy nhiên, chỉ có huyết tương, nước bọt và tinh dịch mới có khả năng truyền bệnh Một số côn trùng có thể là trung gian truyền bệnh như rận, rệp Muỗi không phải là trung gian truyền bệnh (do HBV chỉ tồn tại trong muỗi 48 giờ trong khi thời gian tiêu hóa của muỗi 72 giờ)

3 HCV:

Trên thế giới có khoảng 170 -200 triệu người có anti HCV (+) Ở những nước phát triển, tỉ lệ hiện mắc HCV khoảng 2-3% Những quốc gia đang phát triển, tỉ lệ hiện mắc cao hơn, cĩ nơi rất cao như ở Ai Cập (10-30%).Hiện nay, những quốc gia

có người tiêm chích ma túy nhiều, nhiễn HCV có

xu hướng gia tăng

Đường lây chủ yếu: đường máu, đặc biệt truyền máu-các sản phẩm của máu và tiêm chích Người tiêm chích ma túy có nguy cơ lây nhiễm HCV cao hơn Khả năng gây thành dịch có thể xảy ra trong cộng đồng những người này Thống kê 120 trường hợp chích ma túy đến khám tại BV Bệnh Nhiệt Đới vì viêm gan hoặc HIV có đến 97% có antiHCV

Lây qua đường tình dục, mẹ -con, quan hệ tình dục với người bị nhiễm HCV hoặc qua tiếp xúc thân mật ít được ghi nhận

4 HEV

Giống như HAV, nhiễm HEV chủ yếu qua đường tiêu hóa Bệnh có thể gây thành dịch, đặc biệt nếu xảy ra ở người trẻ và phụ nữ có thai có thể dẫn đến tử vong cao Bệnh ít xuất hiện tại Việt Nam so với các vi rút gây viêm gan khác

IV LÂM SÀNG

1 Thời kỳ ủ bệnh: thay đổi tùy theo tác nhân

gây bệnh

a.HAV: 15-45 ngày, trung bình 21 ngày

b HBV: 30-180, trung bình 60- 110 ngày

c HCV: 15-150 ngày, trung bình 50 ngày

d HEV: 15-60 ngày, trung bình 40 ngày

e HDV: chưa xác định

Biểu hiện lâm sàng đa dạng

2 Thời kỳ khởi phát (thời kỳ tiền vàng da):

- Nhức đầu; mệt mỏi; chán ăn; buồn nôn, đôi khi nôn; đau tức hạ sườn phải Chán ăn thường gặp nhất, đặc biệt chán những thức ăn BN ưa thích trước đó Chán ăn thường là triệu chứng nỗi bật nhất trong viêm gan các loại và triệu chứng này có thể kéo dài đến giai đoạn hồi phục bệnh

- Hầu hết sốt nhẹ hoặc không sốt (20-40% BN không sốt), đôi khi sốt cao 39oC

- Nước tiểu giảm, sậm màu

- Một số BN bị viêm gan A có triệu chứng giống cảm cúm: đau cơ, sốt kèm theo lạnh run (25%)

- Một số BN có dấu hiệu của bệnh huyết thanh: sốt, đau khớp, phát ban ngoài da ngứa trong viêm gan B

- Sau khoảng 3-10 ngày, vàng da vàng mắt xuất hiện, BN cảm thấy khỏe hơn

3 Thời kỳ toàn phát (thời kỳ vàng da): kéo dài

khoảng 2-8 tuần

- Vàng da xuất hiện khi nồng độ Bilirubine máu  2-2,5 mg% (> 43 µmol/l), mức độ vàng da khác nhau ở từng bệnh nhân và mức độ vàng liên quan đến tiên lượng bệnh Tuy nhiên tỉ lệ BN có vàng da-mắt trong viêm gan siêu vi chỉ chiếm khoảng 25%

- Một số BN tiêu phân bạc màu

- Gan to, đau có thể gặp trong một số trường hợp

- Ngứa cũng có thể gặp nếu bệnh nhân có dấu hiệu vàng da sậm (40%) Đôi khi có hạch to, lách

to

Khi vàng da xuất hiện, BN thường cảm thấy khỏe hơn, ăn ngon miệng hơn Các triệu chứng ở giai đoạn khởi phát giảm dần nhưng dấu hiệu chán ăn, mệt mỏi, đặc biệt về chiều có thể tồn tại đến giai đoạn hồi phục

Ở thời kỳ này BN có thể có biến chứng như viêm gan tối cấp và suy gan cấp Viêm gan thể tối cấp thường xuất hiện sau giai đoạn khởi phát và trong vòng 8 tuần Tác nhân gây bệnh cảnh tối cấp hầu hết là do HBV (75%) Viêm gan cấp có suy gan nặng thường gặp trong vòng 8-12 tuần và hầu hết cũng do HBV

Triệu chứng lâm sàng thường gặp của viêm gan tối cấp là: hành vi bất thường, rối loạn tri giác, gan teo nhỏ do hiện tượng hủy hoại tế bào gan dữ dội

4 Thời kỳ lui bệnh:

Các triệu chứng lâm sàng giảm dần rồi biến mất nhưng triệu chứng hủy hoại tế bào gan (ALT) có thể kéo dài khoảng vài tuần

5 Diễn tiến tư nhiên của viêm gan cấp:

5.1 HAV: diễn tiến lành tính, không chuyển sang

mạn tính Hiếm khi biểu hiện tối cấp (0,1%) Một số trường hợp vàng da kéo dài, thường gặp ở người lớn tuổi

5.2 HBV: thay đổi theo lứa tuổi, khả năng chuyển

sang mạn tính tỉ lệ nghịch với tuổi, chẳng hạn, 90% chuyển sang mạn tính nếu trẻ bị lây từ mẹ

Tuổi bị nhiễm trùng và khả năng chuyển sang

mãn tính

Tuổi Tỉ lệ chuyển mãn tính,

%

< 1 1-3 4-6

70-90 40-70 10-40

 7 6-10

HCV: khả năng chuyển sang mạn tính khoảng

70-90% Thể tối cấp hầu như không xảy ra

HEV: giống HAV, tuy nhiên tỉ lệ tối cấp chiếm

khá cao (1-2%)

V CẬN LÂM SÀNG:

A Xét nghiệm liên quan đến viêm gan

1 Công thức máu: BC máu bình thường hoặc

giảm, một số trường hợp có Lymphocyt gia tăng Nếu bệnh kéo dài sẽ có monocyte tăng Tiểu cầu giảm trong các thể nặng

2 ALT (SGOT) và AST (SGPT): cả 2 đều tăng,

nghiêng về ALT (chỉ số A/G > 1) và đa số tăng

 8 lần so với chỉ số bình thường trên ALT và AST tăng rất sớm, trong giai đoạn khởi phát, đạt đỉnh cao trong giai đoạn toàn phát, trở về bình thường khoảng vài tuần sau khi hết triệu chứng lâm sàng

3 Bilirubine: trực tiếp và gián tiếp đều gia

tăng trong các trường hợp BN có vàng da và hầu hết tăng gấp 10 lần so với bình thường

4 Thời giam prothrombine (PT): bình thường

hay kéo dài Nếu BN có suy gan hoặc có hiện tượng kém hấp thu Vitamine K, PT có thể kéo dài

5 Protid máu: hầu hết bình thường Trong các

thể nặng Alb có thể giảm và Glo có thể gia tăng gấp 2 lần bình thường

6 Phosphatase alkaline: bình thường hoặc tăng

nhẹ

7 Siêm âm bụng: không phát hiện tổn thương

đặc hiệu của viêm gan

8 Mô học: sinh thiết gan qua da cho thấy có

hiện tượng mất trật tự tế bào gan dọc các xoang, hiện tượng hoại tử tế bào gan, hiện tượng tắc mật, … Tình trạng bệnh nặng nếu có hiện tượng hoại tử lan rộng từ khoảng cửa này sang khoảng cửa khác hoặc từ khoảng cửa đến TM trung thùy

(hoại tử bắt cầu, hoại tử lan rộng)

B Xét nghiệm xác định nguyên nhân gây viêm gan:

1 Viêm gan A cấp: IgM antiHAV Kháng thể

này xuất hiện trước khi có triệu chứng lâm sàng và kéo dài khoảng 3-12 tháng Kỹ thuật PCR

cũng có thể giúp xác định nhiễm HAV

2 Vieđm gan B caâp: ngoaøi HBsAg ñeơ xaùc ñònh

tình tráng nhieêm HBV, IgM antiHBc giuùp chaơn ñoaùn nhieêm truøng caâp tính Trong nhieêm HBV caâp, moôt soâ chư ñieơm huyeât thanh cụa HBV cuõng coù theơ hieôn dieôn nhö IgG antiHBC, HBeAg hoaịc antiHBe, HBV DNA Tuy nhieđn, caùc chư ñieơm huyeẫt thanh năy khođng coù yù nghóa giuùp chaơn

ñoaùn nhieêm truøng caâp tính

3 Vieđm gan C caâp: raât khoù xaùc ñònh nhieêm

truøng caâp hay mán vì vieđm gan do HCV phaăn lôùn dieên tieân khođng trieôu chöùng tröôùc ñoù Chaơn ñoùan nhieêm HCV caâp thuôøng chư ñöôïc döïa vaøo söï chuyeơn ñoơi huyeât thanh theo moôt moâc thôøi gian Xeùt nghieôm ñeơ chaơn ñoaùn nhieêm HCV chung laø antiHCV Tuy nhieđn xeùt nghieôm naøy khođng theơ xaùc ñònh söï hieôn dieôn cụa HCV Kyõ thuaôt PCR tìm RNA cụa HCV giuùp xaùc ñònh söï hieôn dieôn cụa HCV trong huyeât thanh

Xaùc ñònh genotype cụa HCV chư neđn thöïc hieôn tröôùc khi ñieău trò

4 Vieđm gan E: IgM antiHEV Khaùng theơ naøy

xuaât hieôn tröôùc khi coù trieôu chöùng lađm saøng vaø keùo daøi khoạng 3-12 thaùng Kyõ thuaôt PCR cuõng

coù theơ giuùp xaùc ñònh nhieêm HEV