CẬP NHẬT CHẨN đoán và điều TRỊ VIÊM GAN VIRUS b mạn TÍNH

Các yếu tố liên quan tới nguy cơ phát triển xơ gan và HCC ở bệnh nhân CHB theo KASL 2019...6Bảng 2: Tương quan giữa nồng độ HBsAg và HBV DNA trong các giai đoạn của CHB...8Bảng 3: Hướng

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ MÔN TRUYỀN NHIỄM

NGUYỄN QUANG HUY Bác sĩ nội trú khóa 42

CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC

HÀ NỘI - 2020

MỤC LỤC

CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH 1

1 Lịch sử tự nhiên và các dấu ấn kháng nguyên của virus viêm gan B 1

2 Chẩn đoán và điều trị CHB 12

2.1 Chẩn đoán 12

2.2 Điều trị bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính 13

3 Điều trị viêm gan virus B mạn tính ở một số đối tượng đặc biệt 24

3.1 Điều trị CHB ở phụ nữ có thai 24

3.2 Điều trị HBV ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, hóa trị liệu 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 Các yếu tố liên quan tới nguy cơ phát triển xơ gan và HCC ở bệnh nhân CHB

theo KASL 2019 6Bảng 2: Tương quan giữa nồng độ HBsAg và HBV DNA trong các giai đoạn của

CHB 8Bảng 3: Hướng dẫn điều trị viêm gan virus B mạn tính theo AASLD, APASL, EASL

và WHO 13Bảng 4 Dữ liệu đề kháng chéo với các biến thể kháng HBV thường gặp nhất 20Bảng 5 Xử trí bệnh nhân phát triển kháng NAs 21

DANH MỤC HÌNH

Hình 1: Các giai đoạn nhiễm HBV mạn tính 5Hình 2: Quá trình sao chép của HBV trong tế bào gan 7

CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH

Nội dung

1 Lịch sử tự nhiên và các dấu ấn kháng nguyên của virus viêm gan B

2 Chẩn đoán và điều trị viêm gan virus B mạn tính

3 Điều trị viêm gan virus B mạn tính ở một số đối tượng đặc biệt

1 Lịch sử tự nhiên và các dấu ấn kháng nguyên của virus viêm gan B

Viêm gan virus B hiện nay vẫn là gánh nặng sức khỏe toàn cầu Theo báo cáocủa WHO năm 2017, ước tính có khoảng hơn 257 triệu người nhiễm HBV mạn tính và884.400 người tử vong mỗi năm phần lớn liên quan tới các biến chứng xơ gan và ungthư biểu mô tế bào gan (HCC) Tỷ lệ nhiễm HBV không đồng nhất trên toàn thế giới,với tỷ lệ phổ biến từ trung bình đến cao ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương, chiếm3/4 các trường hợp dương tính với HBV trên toàn thế giới Ngoài ra, khu vực Tây TháiBình Dương (gồm 37 quốc gia trong đó có Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc,Philippines và Việt Nam) chiếm gần 50% các ca nhiễm HBV mạn tính trên toàn cầu,mặc dù chỉ có ít hơn một phần ba dân số thế giới Trước khi thực hiện chương trìnhtiêm chủng HBV, khu vực châu Á - Thái Bình Dương được chia thành ba vùng lưuhành HBsAg Vùng có tỷ lệ lưu hành cao (>8%), vùng có tỷ lệ lưu hành trung bình (2-8%) và vùng có tỷ lệ lưu hành thấp (<2%) Việt Nam nằm trong khu vực lưu hành caovới tỷ lệ nhiễm HBV >8% dân số

Các giai đoạn nhiễm HBV mạn tính phản ánh sự tương tác giữa virus và hệ thốngmiễn dịch của con người Ở người nhiễm virus viêm gan B trong giai đoạn chu sinh(lây truyền theo chiều dọc), 90% các trường hợp sẽ chuyển thành viêm gan virus Bmạn tính và trải qua 5 pha (giai đoạn): pha dung nạp miễn dịch, pha thải trừ miễn dịch,pha không hoặc ít hoạt động, pha tái hoạt động và pha mất HBsAg Nhóm này chiếmphần lớn trường hợp nhiễm HBV trên toàn thế giới Ngược lại ở nhóm nhiễm HBVngoài thời kỳ chu sinh (lây truyền theo chiều ngang), 90-95% bệnh nhân sẽ mấtHBsAg trong vòng 6 tháng Những bệnh nhân tiến triển thành mạn tính thường khôngtrải qua giai đoạn dung nạp miễn dịch như nhóm nhiễm chu sinh

Các giai đoạn nhiễm HBV mạn tính trong lây truyền theo chiều dọc

Giai đoạn dung nạp miễn dịch: giai đoạn này được đặc trưng bởi HBeAg(+),

nồng độ HBVDNA rất cao (thường >107 UI/ml), ALT bình thường kéo dài Sinh thiếtgan thời kỳ này không hoặc hoạt động mô học chỉ ở mức tối thiểu Một số tác giả đưa

ra giả thuyết rằng trước khi sinh HBeAg hoạt động như một protein virus có khả năngdung nạp ở thai nhi, do đó làm giảm nhạy cảm của quá trình xử lý kháng nguyênHBeAg đối với các tế bào lympho T đặc hiệu HBV Giai đoạn dung nạp miễn dịchthường kéo dài 2-3 thập kỷ Thời gian giai đoạn dung nạp miễn dịch có liên quan tớicác yếu tố như: tuổi nhiễm trùng ( trẻ> lớn tuổi); hình thức lây nhiễm (dọc>ngang);tình trạng miễn dịch (ức chế miễn dịch> miễn dịch bình thường); dân tộc (Châu Á>ngoài Châu Á);

Giai đoạn thanh thải miễn dịch: xảy ra tự phát trước 40 tuổi ở 90% các

trường hợp Với tuổi ngày càng tăng, hầu hết bệnh nhân trong giai đoạn dung nạpmiễn dịch đều trải qua các phản ứng miễn dịch với HBV Những thay đổi này là dotăng phản ứng của tế bào lympho T gây độc tế bào với kháng nguyên viêm gan B-HBcAg và HBeAg, dẫn đến phá hủy tế bào gan bị nhiễm virus gây ra các triệu chứngcủa bệnh gan Giai đoạn này được đặc trưng bởi HBeAg (+) và biến động của nồng độALT và HBV DNA huyết thanh Kết quả mô học cho thấy tình trạng hoại tử từ trungbình đến nặng Một khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg xảy ra, quá trình tự nhiên củabệnh có thể có một trong ba hình thái lâm sàng: (1) lặp đi lặp lại chuyển đảo huyếtthanh HBeAg, (2) pha không hoạt động miễn dịch, hoặc (3) viêm gan virus B mạn tính(CHB) HBeAg(-) Thông thường, 10-40% trong số những bệnh nhân trải qua chuyểnđổi huyết thanh trở lại trạng thái HBeAg(+) và sau đó trải qua tái phát chuyển đổihuyết thanh tại ít nhất một lần với sự tiến triển của hoạt động viêm gan Đặc biệt, đảongược huyết thanh HBe (HBeAg(-) > HBeAg(+) thường xuyên xảy ra ở bệnh nhân

có kiểu gen C, và tỷ lệ giảm dần theo tuổi Mất bù gan, xảy ra ở 5% bệnh nhân vớibiểu hiện viêm gan bùng phát, có thể gây tử vong Tỷ lệ thanh thải tự nhiên HBe ở giaiđoạn này từ 3-12%/ năm

Giai đoạn ít hoặc không hoạt động miễn dịch: Hầu hết bệnh nhân chuyển

đổi huyết thanh HBe trong giai đoạn hoạt động miễn dịch tiến tới giai đoạn không hoạtđộng miễn dịch, được đặc trưng bởi HBeAg(-), anti-HBe(+), nồng độ ALT bình

thường kéo dài và nồng độ DNA HBV < 2.000IU / mL Kết quả mô học điển hìnhtrong giai đoạn này là không hoặc viêm gan nhẹ, và các mức độ xơ hóa khác nhauphản ánh tổn thương gan trước đó Giai đoạn này vẫn tồn tại trong một thời gian dài ởhầu hết bệnh nhân, nhưng với tiên lượng tốt hơn giai đoạn dung nạp miễn dịch Tuynhiên, ước tính khoảng 20% những bệnh nhân này sẽ quay trở lại giai đoạn tái hoạtđộng miễn dịch với HBeAg (-) hoặc HBeAg (+) và có thể dẫn đến xơ gan hoặc HCC.Thât vậy, với các bệnh nhân nhiễm HBV từ giai đoạn chu sinh, phần lớn các biếnchứng xảy ra sau giai đoạn chuyển đảo huyết thanh HBe.

- Nồng độ HBV DNA ở bệnh nhân HBeAg âm tính với ALT bình thường

Người ta thường tin rằng những bệnh nhân HBeAg âm tính với ALT bình thường

có HBV-DNA thấp Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng có thể điều nàykhông phải lúc nào cũng đúng Trong số 414 bệnh nhân Đài Loan nhiễm CHB HBeAg(-) có nồng độ ALT huyết thanh bình thường kéo dài, so với nhóm bệnh nhân có ALTbình thường thấp (<0,5 ULN), những bệnh nhân có ALT bình thường cao (0,5 - 1ULN) có tần suất lớn hơn nồng độ HBV DNA huyết thanh >2000 IU / ml và có tỷ lệđột biến tiền nhân cao hơn Trong một nghiên cứu từ Ấn Độ, 35% bệnh nhân HBeAg

âm tính với ALT bình thường kéo dài ít nhất 1 năm đã có HBV DNA >2 x 106 IU /

ml Ngay cả khi giá trị giới hạn trên được cập nhật gần đây (30 IU / l đối với nam và

19 IU / l đối với nữ) đã được sử dụng, 42% bệnh nhân như vậy có HBV DNA >2x 106

IU / ml

- Tiên lượng dài hạn của bệnh nhân HBeAg âm tính với ALT bình thường

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng mặc dù tỷ lệ tiến triển bệnh gan có liên quan đếnmức ALT cao hơn, tuy nhiên phần lớn các trường hợp xơ gan và HCC xảy ra ở bệnhnhân có ALT <45 U / l Trong một nghiên cứu trên 3233 bệnh nhân Trung Quốc bịnhiễm HBV mạn tính được nhóm trên cơ sở ALT tại thời điểm nhập viện và theo dõitrong 4 năm, nhóm có các giá trị trung vị ALT gấp một đến hai lần ULN (0,5 - 6 lầnULN) có nguy cơ cao nhất biến chứng xơ gan và HCC Tuy nhiên, nguy cơ xơ gan vàHCC cao hơn ở nhóm bệnh nhânvới ALT >0,5 U/l x ULN so với nhóm có ALT<0,5U/l x ULN Hơn hai phần ba số bệnh nhân có biến chứng có HBeAg âm tính khi cácbiến chứng xảy ra

Giai đoạn tái hoạt động: Khoảng 20% bệnh nhân trải qua chuyển đổi huyết

thanh HBeAg tiến triển đến giai đoạn tái hoạt động miễn dịch HBeAg (-) hoặcHBeAg(+), với nồng độ HBV- DNA ≥2.000 IU / mL, ALT tăng và viêm gan hoại tử.Những bệnh nhân này thường có HBeAg (-) vì họ chứa các đột biến HBV ở tiền lõi(Precore - PC) hoặc vùng điều hòa cơ bản BCP (basal core promoter) của HBV DNA,dẫn đến việc không tạo ra HBeAg Giai đoạn hoạt động tính miễn dịch HBeAg (-) cóliên quan đến tuổi già và tỷ lệ bệnh thuyên giảm tự phát kéo dài thấp Hầu hết bệnhnhân trong giai đoạn này sẽ trải qua viêm gan dai dẳng và tiến triển thành xơ hóa và xơgan Sự dao động của HBV DNA và mức độ ALT có thể gây khó khăn để phân biệtnhững bệnh nhân này với những người trong giai đoạn không hoạt động miễn dịch Sựkhác biệt giữa hai nhóm bệnh nhân này được dựa trên mức cắt DNA HBV> 2000IU /

ml Tuy nhiên, mức độ này vẫn còn nhiều tranh cãi Trong một nghiên cứu gần đây,người ta đã chứng minh rằng HBsAg ≥1000 IU / ml có thể được sử dụng để xác địnhbệnh nhân nguy cơ cao kích hoạt lại Trong một nghiên cứu châu Á đã được báo cáo ởbệnh nhân có HBV DNA <2000 IU / ml, HBsAg <1000 IU / ml có liên quan đến tỷ lệmắc HCC 2% sau 20 năm, tăng lên 8% với mức HBsAg >1000 IU / ml Sự liên kếtgiữa HBsAg và sự phát triển của HCC không được quan sát thấy nếu HBV DNA trên

2000 IU / ml

Giai đoạn mất HBsAg: Bệnh nhân trong giai đoạn không hoạt động miễn dịch

sau đó tiến triển sang giai đoạn mất hoặc thanh thải HBsAg với tỷ lệ 1-2% hàng năm.Theo dữ liệu của Liaw, sự mất HBsAg xảy ra ở 0,5% bệnh nhân CHB mỗi năm và0,8% ở người mang HBV mạn tính không triệu chứng mỗi năm Ở một số ít bệnhnhân, HBV DNA huyết thanh có thể được phát hiện ở mức rất thấp trong thời gian nàygiai đoạn Mất HBsAg là tình trạng chữa bệnh chức năng, và nó có liên quan đến việcgiảm nguy cơ xơ gan Tuy nhiên, rủi ro đáng kể của sự phát triển HCC vẫn còn ngay

cả sau khi mất HBsAg ở bệnh nhân nam, các bệnh nhân mất HBsAg xuất hiện muộn(sự hiện diện của xơ gan hoặc tuổi ≥50 tuổi) Nồng độ HBsAg rất quan trọng trong dựđoán mất HBsAg ở bệnh nhân CHB Một nghiên cứu Châu Á cho thấy ở bệnh nhânCHB HBeAg (-), giảm > 1log UI/ml HBsAg trong thời gian 2 năm hoặc nồng độHBsAg <100UI/ml là yếu tố dự báo tốt nhất của mất HBsAg

Hình 1: Các giai đoạn nhiễm HBV mạn tính

Các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến lịch sử tự nhiên và tiến triển của bệnh gan ở CHB

Các yếu tố nguy cơ của viêm gan B tiến triển thành xơ gan hoặc HCC có thểđược chia thành các yếu tố vật chủ, virus, môi trường xã hội Các yếu tố vật chủ được

kể đến là: xơ gan, hoại tử dai dẳng, tuổi già, giới tính nam, tiền sử gia đình HCC, đồngnhiễm virus viêm gan khác hoặc HIV Nồng độ HBV DNA huyết thanh cao và hoặcHBsAg huyết thanh, kiểu gen HBV C và các đột biến kiểu gen cụ thể được bao gồmtrong các yếu tố virus Các yếu tố môi trường xã hội bao gồm tiêu thụ rượu, hội chứngchuyển hóa, tiểu đường, béo phì và hút thuốc Ngược lại, cà phê, metformin, aspirin vàstatin dường như có liên quan với tác dụng bảo vệ chống lại sự phát triển của HCC.Nhiều mô hình dự đoán tiên lượng đã được phát triển để ước tính nguy cơ phát triểnHCC ở bệnh nhân CHB Mô hình ước tính rủi ro ung thư biểu mô tế bào gan trongviêm gan B mãn tính (REACH-B), bao gồm giới tính, tuổi, ALT huyết thanh, HBeAg

và nồng độ HBV DNA huyết thanh đã được phát triển cho dự đoán nguy cơ HCC ởbệnh nhân CHB chưa điều trị Mô hình này đã có thể dự đoán nguy cơ 3, 5 và 10 nămphát triển HCC với AUROC là 0.811, 0.796 và 0.769 tương ứng Điểm REACH-B cóthể được sử dụng rộng rãi trong các cơ sở lâm sàng, đặc biệt là ở những bệnh nhânCHB không bị xơ gan Nó cũng được sử dụng để kiểm tra hiệu quả của liệu phápchống vi-rút trong việc giảm nguy cơ ung thư gan ở bệnh nhân CHB Với việc thiết lập

các mức qHBsAg như là một chỉ dấu quan trọng trong lịch sử tự nhiên của viêm gan Bmãn tính, điểm rủi ro REACH-B được cập nhật gần đây bởi thêm dữ liệu về mức độHBsAg (REACH-B IIa) Ngoài ra, việc kiểm tra nồng độ HBV DNA huyết thanh chotính toán rủi ro là tương đối tốn kém, một điểm số rủi ro loại trừ HBV DNA (REACH-

B IIb) cũng được phát triển để giải quyết vấn đề hiệu quả chi phí của dự đoán HCC.Các hệ thống này (REACH-B IIa và IIb) đã được xác nhận cho thấy độ chính xáctương tự như điểm số REACH-B ban đầu tại HongKong và Trung Quốc

Bảng 1 Các yếu tố liên quan tới nguy cơ phát triển xơ gan và HCC ở bệnh nhân

HBsAg cao

Chậm chuyển đổi HBe

Đột biến vùng điều hòa

Genotype C

 Rượu

 Hội chứng chuyểnhóa

 Béo phì

 Tiểu đường

HCC  Xơ gan

 Gia đình có người HCC

 Aflatoxin

 Hút thuốc

Vai trò của một số dấu ấn sinh học trong CHB

HBsAg định lượng (qHBsAg)

Kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) là dấu hiệu đặc trưng của nhiễmHBV, lần đầu tiên được phát hiện bởi Blumberg và cộng sự vào năm 1968 Kể từ đó,HBsAg đã được sử dụng như một dấu ấn để chẩn đoán nhiễm HBV Là một xétnghiệm định tính, HBsAg đã được sử dụng như một trong những xét nghiệm huyếtthanh học để xác định nguyên nhân của viêm gan đồng thời cùng với HBeAg, HBV-DNA cũng như các xét nghiệm sinh hóa gan, để xác định các giai đoạn bệnh của ngườimang HBV Tuy nhiên, kể từ năm 2007, việc định lượng nồng độ DNA HBV huyếtthanh đã trở thành một dấu hiệu hữu ích để dự đoán kết quả lâu dài của những bệnhnhân này Sự ra đời gần đây của định lượng HBsAg đã thu hút nhiều sự chú ý vì giá trị

của nó trong việc phân tầng nguy cơ tiến triển bệnh và dự đoán đáp ứng điều trị vớiliệu pháp kháng vi-rút ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính HBsAg là một protein vỏglycosyl hóa của virion HBV Có 3 protein HBsAg nhỏ (S), trung bình (M) và lớn (L).Chúng được dịch mã từ mRNA pre S1 và mRNA pre S2 / S, được phiên mã từ gen Scủa cccDNA Ngoài HBsAg trên virion trưởng thành, còn có một số lượng lớn 2 tiểuphần trong huyết thanh của người mang HBV: tiểu phần hình cầu và dạng sợi Cả hailoại hạt subvirus không lây nhiễm này đều được cấu tạo từ HBsAg có vai trò như mộtcái bẫy thu hút kháng thể trung hòa của vật chủ để bảo vệ HBsAg Ngoài ra HBsAgcũng có thể được tổng hợp từ các chuỗi DNA được tích hợp ngẫu nhiên vào bộ gencủa vật chủ Về mặt virus học, định lượng DNA HBV huyết thanh chỉ phản ánh hoạtđộng sao chép của virus; tuy nhiên, HBsAg huyết thanh được sản xuất không chỉ từcác RNA thông tin được dịch từ cccDNA mà còn từ các chuỗi DNA HBV tíchhợp Do đó, so với mức độ HBV DNA, mức độ HBsAg cung cấp thông tin giúp đánhgiá tình trạng nhiễm trùng của bệnh nhân một cách toàn diện hơn.

Hình 2: Quá trình sao chép của HBV trong tế bào gan

Nồng độ HBsAg và HBV-DNA trong các giai đoạn khác nhau của CHB

Một số nghiên cứu cắt ngang đã so sánh nồng độ HBV DNA và HBsAg tronggiai đoạn khác nhau của viêm gan B mãn tính Mặc dù quần thể nghiên cứu và kiểugen HBV là khác nhau, kết quả nghiên cứu là tương đương Cả hai mức độ HBsAg vàHBV DNA khác nhau ở các giai đoạn nhiễm HBV nhưng giảm dần khi người mang

HBV trở nên già hơn Mức cao nhất trong giai đoạn dung nạp miễn dịch khi nồng độALT huyết thanh bình thường không hoặc có hoạt động viêm gan tối thiểu Mức độ trởnên thấp hơn trong giai đoạn thanh thải miễn dịch và giảm liên tục ở những người duytrì mức ALT bình thường sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg Tất cả các báo cáotrên đã chỉ ra rằng mức độ thấp nhất của HBsAg và HBV DNA xảy ra ở trạng tháimang virus không hoạt động nhưng mức độ cao hơn trong giai đoạn tái kích hoạt hoặcgiai đoạn viêm gan HBeAg (-).

Bảng 2: Tương quan giữa nồng độ HBsAg và HBV DNA trong các giai đoạn của

Ý tác giả nhận thấy sự kết hợp của qHBsAg<1000UI/ml và HBV-DNA<2000UI/ml cóthể xác định trạng thái CHB không hoạt động trong 3 năm với độ chính xác 94,3%, độnhạy 91,1%, độ đặc hiệu 95,4 Trong một nghiên cứu khác trên dân số Đài Loan, Gan

và cộng sự cũng cho thấy sự kết hợp của HBsAg (<1000 IU / mL), mức ALT bình

thường và HBV-DNA (<2000 IU / mL) có thể xác định người mang HBV có nguy cơbệnh tối thiểu Nghiên cứu SEARCH-B trên 390 bệnh nhân chuyển đảo huyết thanhHBeAg tự phát nhấn mạnh vai trò của qHBsAg sau 1 năm chuyển đảo huyết thanhHBe trong tiên lượng mất HBsAg Trong thời gian theo dõi trung bình là 7,4 năm, 18bệnh nhân đã loại bỏ HBsAg, với tỷ lệ hàng năm là 0,6% So với nồng độ HBV DNA,qHBsAg được thấy như là một yếu tố dự báo tốt hơn về mất HBsAg Ngay cả ở nhữngbệnh nhân có mức HBV DNA <200 IU / mL sau 1 năm chuyển đổi huyết thanh sauHBeAg, nồng độ HBsAg <100 IU / mL vẫn là một yếu tố dự báo độc lập về mấtHBsAg Một nghiên cứu khác (ERADICATE-B) trên 2688 bệnh nhân CHB Đài Loantrong thời gian theo dõi trung bình 11,6 năm, 130 bệnh nhân đã loại bỏ HBsAg, với tỷ

lệ hàng năm là 1,6% So với HBV-DNA, nhóm tác giả nhận thấy qHBsAg đóng vai trò

là yếu tố dự báo tốt hơn mất HBsAg Ngoài ra, tỷ lệ thanh thải hàng năm của HBsAgđạt 7% ở những bệnh nhân có mức HBsAg <10 IU / mL HR là 13,2 (95% CI 8.1 -21.5) khi so sánh với mức HBsAg ≥ 1000 IU / mL Trong nghiên cứu này tác giả cũngnhận thấy có mối tương quan giữa qHBsAg, HBV-DNA và sự phát triển HCC Khi haidấu ấn sinh học này được so sánh trong việc dự đoán HCC, mức độ HBV DNA đóngvai trò là yếu tố dự báo tốt hơn trong đoàn hệ tổng thể Tuy nhiên, khi dân số nghiêncứu chỉ giới hạn ở 1068 bệnh nhân HBeAg âm tính với mức độ HBV DNA <2000 IU /

mL, trong đó mức độ HBV DNA có ít tác động trong việc dự đoán HCC, mức độHBsAg vẫn là yếu tố rủi ro virus duy nhất Cụ thể hơn, ở những bệnh nhân HBeAg (-)với mức độ HBV DNA <2000 IU / mL, có nguy cơ HCC tăng đối với mức HBsAg

≥1000 so với <1000 IU / mL với HR là 5,4

HBcrAg

Virus viêm gan B xâm nhập vào tế bào gan bằng cách liên kết với polypeptideđồng vận chuyển natri taurocholate (NTCP) và các đồng thụ thể đặc hiệu tế bào gantrên bề mặt tế bào Sau khi HBV xâm nhập vào tế bào và hình thành cácminichromosome cccDNA ổn định trong nhân, bước đầu tiên của sự sao chép HBVbắt đầu với phiên mã HBV Các mRNA sinh ra mã hóa cho các protein cấu trúc và phicấu trúc khác nhau RNA tiền gen đóng vai trò là tiền thân để tổng hợp bộ gen DNAcủa virus bằng cách sao chép ngược Bộ gen virus mới sinh được bao bọc bởi proteinlõi (HBcAg), sau đó được đóng gói bởi các protein bề mặt (HBs) trong lưới nội

chất Các virion trưởng thành sau đó được tiết vào dòng máu, làm phát sinh một sốlượng lớn virion con cháu Do đó, việc đo DNA HBV huyết thanh có thể cung cấp ướctính về hoạt động sao chép của virut và được sử dụng rộng rãi như một dấu hiệu củahiệu quả chống virut Tuy nhiên, các chất tương tự nucleos(t)ide (NA) chỉ hoạt độngtrên các bước giới hạn của chu kỳ sao chép của virus và việc sản xuất protein trunggian của virus có thể không bị ảnh hưởng đáng kể Do đó, việc đo lường protein virus

có thể hữu ích trong việc theo dõi các hoạt động của HBV, đặc biệt ở những bệnh nhânnhận NA khi nồng độ DNA HBV không thể phát hiện được Một ứng viên như vậy làHBcrAg, bao gồm 3 protein liên quan có chung chuỗi axit amin: HBcAg, HBeAg, vàmột tiền protein 22 kDa bị cắt ngắn (p22Cr) HBcAg là thành phần cấu trúc của cácvirus, có thể được tìm thấy trong virion trưởng thành HBeAg, một protein HBVkhông cấu trúc, là sản phẩm được xử lý cuối cùng của protein precore Giống nhưHBeAg, p22Cr cũng là một sản phẩm của protein precore, nhưng với quá trình xử lýprotein ở cả hai đầu N và C (hình 2) Bằng xét nghiệm huyết thanh học cả 3 protein:HBcAg, HBeAg, p22Cr đều có thể đo được bởi HBcrAg

HBcrAg trong các giai đoạn của CHB mạn tính

Trong lịch sử tự nhiên của nhiễm trùng CHB, nồng độ HBcrAg thay đổi đáng kểtrong 4 giai đoạn nhiễm CHB 2 nghiên cứu bước ngoặt được thực hiện trong theo dõibệnh nhân CHB chưa điều trị ở châu Á (N = 404) và châu Âu (N = 249) trên các kiểugen A và D Trong cả hai nghiên cứu, nồng độ HBcrAg khác nhau đáng kể giữa bệnhnhân có HBeAg(+) và HBeAg(-) Nhìn chung, bệnh nhân HBeAg (+) có mức độHBcrAg cao hơn so với bệnh nhân HBeAg (-) Điều này có liên quan đến việc sản xuấtHBeAg giảm dần sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg Điều này gợi ý rằng ở nhữngbệnh nhân HBeAg (+) với nồng độ HBcrAg thấp hơn có nhiều khả năng nằm dưới sựkiểm soát miễn dịch mạnh hơn Đối với bệnh nhân HBeAg (-), nồng độ HBcrAg thấphơn đáng kể ở bệnh nhân nhiễm trùng mạn tính HBeAg(-) (còn được gọi là bệnh nhânmang mầm bệnh không hoạt động) so với bệnh nhân viêm gan mạn tính HBeAg (-) (giaiđoạn hoạt động miễn dịch HBeAg(-)) Điều này có liên quan với mức độ viêm hoại tử

và xơ hóa đáng kể hơn Không giống như ở giai HBeAg (+), nếu bệnh nhân âm tính vớiHBeAg (mặc dù có nồng độ HBcrAg thấp hơn so với bệnh nhân dương tính với

HBeAg) vẫn có nồng độ HBcrAg tương đối cao sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg,điều này cho thấy các hoạt động của bệnh thực tế vẫn đang tiến triển.

Ngoài ra, HBcrAg có thể hữu ích trong việc dự đoán các mốc quan trọng tronglịch sử tự nhiên của nhiễm trùng CHB như chuyển đảo huyết thanh HBeAg Gần đây 2nghiên cứu của các tác giả Nhật Bản và Trung Quốc đã cho thấy HBcrAg có thể dựđoán chuyển đảo HBe tại thời điểm 7 tháng và 12 tháng Liệu mức độ HBcrAg có thể

dự đoán được thanh thải huyết thanh HBsAg tự phát hay không vẫn còn đang đượcnghiên cứu

HBcrAg là một yếu tố dự báo xuất hiện HCC

Trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn, HBcrAg vượt trội so với HBV DNA về khảnăng dự đoán cho sự phát triển HCC ở bệnh nhân CHB chưa điều trị Trong thời giantheo dõi (trung bình 10,7 năm), 78 trong số 1031 (7,6%) bệnh nhân CHB không đượcđiều trị NA trước đó phát triển HCC Sử dụng nồng độ HBcrAg, nồng độ HBV DNA,tình trạng HBeAg, các biến số của kiểu gen HBV và đột biến BCP, mô hình nguy cơtheo tỷ lệ Cox cho thấy HBcrAg> 2.9 log U / mL và đột biến BCP có liên quan độc lậpvới HCC Trong khi đó, Tseng et al mô tả rằng mức độ HBcrAg là một yếu tố nguy cơđộc lập của HCC ở bệnh nhân CHB có tải lượng virus trung gian (HBV DNA từ 2000đến 19.999 IU / mL) Mức HBcrAg> 4.0 U / mL xác định bệnh nhân có tải lượng virustrung gian có nguy cơ mắc HCC cao

Đối với bệnh nhân điều trị NA, nguy cơ là giảm nhưng không thể loại trừ xảy raHCC Trong một nghiên cứu đánh giá 109 bệnh nhân CHB được điều trị NA trong ítnhất hai năm, HBcrAg là yếu tố nguy cơ độc lập đối với sự phát triển HCC (HR,3.53) Trong 76 bệnh nhân CHB được điều trị NA, HBV DNA huyết thanh không pháthiện được, nồng độ HBcrAg ở mức cơ bản (trước điều trị) cũng cao hơn đáng kể ởnhững bệnh nhân phát triển HCC (5,45 log U / mL) so với nhóm bệnh nhân đối chứng(4,55 log U / ml) (p = 0,005)

HBcrAg trong dự đoán tái phát HCC

Mặc dù được điều trị bằng các biện phát cắt u hoặc đốt sóng cao tần, tỷ lệ tái phátHCC sau phẫu thuật vẫn cao bất kể điều trị NA Trong một báo cáo gần đây, tỷ lệ táiphát HCC lên tới 41,8% trong hai năm Ngoài kích thước khối u, số lượng khối u, xâmlược mạch máu lớn, và xơ gan, một nồng độ qHBsAg > 1000 IU / mL trước khi phẫu,

HBeAg dương tính, và NAs không phải entecavir hay tenofovir có liên quan đến HCCtái phát cao hơn Một nghiên cứu hiện tại cũng xác nhận rằng HBcrAg cho thấy giá trịtiên đoán cho tái phát HCC sau khi phẫu thuật Trong một nghiên cứu trên 55 bệnhnhân CHB được phẫu thuật, nồng độ HBcrAg huyết thanh> 4,8 log U / mL tại thờiđiểm chẩn đoán HCC cho kết quả HR cao (8,96) cho tái phát HCC trong vòng hainăm Do đó nồng độ HBcrAg huyết thanh trước khi phẫu thuật có thể là một chỉ số đểphân tầng các chiến lược quan sát sau phẫu thuật và tìm ra bệnh nhân CHB có nguy cơtái phát HCC cao.

2 Chẩn đoán và điều trị CHB

2.1 Chẩn đoán

Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virus B của BYT ngày 29 tháng

7 năm 2019, chẩn đoán bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính khi:

HBsAg và hoặc HBV-DNA (+) liên tiếp > 6 tháng, hoặc

Người sống cùng hoặc có quan hệ tình dục với người HBsAg(+)

Người đã từng dùng thuốc đường tiêm

Người có hệ tình dục với nhiều người; đồng tính nam

Người có ALT và AST tăng cao mạn tính

Người nhiễm HIV và HCV

Bệnh nhân lọc máu chu kỳ

Phụ nữ có thai

Bệnh nhân đang dùng liệu pháp ức chế miễn dịch hoặc hóa trị liệu

Bệnh nhân dương tính trong thế hệ đầu tiên, thế hệ sau cần được làm xét nghiệm

2.2 Điều trị bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính

 Mục tiêu điều trị:

Ức chế lâu dài sự sao chép HBV

Cải thiện chất lượng cuộc sống, ngăn ngừa các biến chứng xơ gan, HCC

Dự phòng lây truyền HBV cho cộng đồng bao gồm lây truyền mẹ con

Dự phòng đợt bùng phát CHB

Chỉ định điều trị

Cho đến nay đã có nhiều hướng dẫn của các hiệp hội gan mật lớn trên thế giới vềđiều trị viêm gan virus B mạn tính Các hướng dẫn đều dựa trên 3 thông số cơ bản:Nồng độ HBVDNA, ALT huyết thanh và mức độ tổn thương mô học gan Bảng dướiđây tóm tắt về chỉ định điều trị CHB của hội gan mật Châu Âu, hội gan mật Hoa Kỳ,hội gan mật Châu Á – Thái Bình Dương và Tổ chức y tế Thế giới (WHO)

Bảng 3: Hướng dẫn điều trị viêm gan virus B mạn tính theo AASLD, APASL,

ALT bình thường kéo

dài với HBVDNA

>106 UI/ml kèm sinh

thiết gan có viêm hoại

tử hoặc xơ hóa đáng kể

- HBVDNA

>2x104 kèmALT >2ULNdai dẳng hoặcviêm xơ hóađáng kể (B1)

- ALT 2ULN: sinhthiết gan cóthể được cânnhắc nếu cóbằng chứngcho thấy xơhóa đáng kể,tuổi >35,ALT tăng kéo

1HBVDNA>2000UI/l, ALT >ULN vàviêm hoại tử hoặc

-xơ hóa từ mức độtrung bình (bằngchứng mức độ I,khuyến cáo mức độ1)

- Người >30T,ALT bình thường

và HBVDNA cao

có thể được điều trịbất chấp mức độtổn thương gan( mức độ bằng

Người lớnCHB

không cóbằng chứnglâm sàng

xơ gan(hoặcAPRI<2),

>30T, ALTbất thườngkéo dài vàHBVDNAcao >2x104UI/ml bất

kể tìnhtrạng

dài, gia đình

có người bị

xơ gan, HCC

Điều trị nếuviêm trungbình-nặnghoặc xơ hóađáng kể (B1)

chứng III, mứckhuyến cáo 2)

HBeAg(khuyếncáo mạnh,mức độbằng chứngvừa phải)

CHB

HBeA

g (-)

 HBVDNA>2000UI/

ml ALT >2ULN hoặc

tổn thương mô học gan

 - ALT 2ULN: sinhthiết gan đượcxem xét nếutest xâm nhậpcho thấy xơhóa đáng kểtuổi >35,ALT tăng kéodài, gia đình

1-có người bị

xơ gan, HCC

Điều trị nếuviêm trungbình-nặnghoặc xơ hóađáng kể (B1)

 HBVDNA

>2000UI/ml, ALT>

ULN và viêm hoại

tử hoặc xơ hóa gan

từ mức độ trungbình (bằng chứngmức độ I, khuyếncáo mức độ 1)

- - Tất cả bệnhnhân xơ gan còn bù

 - Tất cảngười lớn,