Bài giảng Kháng sinh cấu trúc peptid

Mục tiêu của bài giảng trình bày được cấu trúc căn bản, danh pháp, phân loại; trình bày được sự liên quan giữa cấu trúc và tác động; trình bày được những kiến thức căn bản về điều chế, tính chất lý hóa, dược lý và vận dụng được những kiến thức về phổ tác dụng, tác dụng phụ và độc tính của các kháng sinh cấu trúc polypeptid và Kháng sinh cấu trúc trong thực hành sử dụng thuốc. Mời cấc bạn tham khảo!

PGS. TS. TR N THÀNH Đ O Ầ Ạ

M c tiêu ụ

­Nh n di n đ c c u trúc căn b n,  ậ ệ ượ ấ ả danh pháp, phân lo i ạ

­Trình bày đ c s ượ ự  liên quan gi a c u trúc và tác đ ng  ữ ấ ộ

­Trình bày đ c nh ng ki n th c căn b n v  đi u ch ,  ượ ữ ế ứ ả ề ề ế tính 

• G m nhi u h p ch t peptid tác d ng kháng vi khu n ồ ề ợ ấ ụ ẩtheo nhi u c  ch  khác nhau. ề ơ ế

• M t s  ộ ố ch  ỉtác đ ng trên ộ VK gram dương, s  khác ố ch  ỉtác đ ng ộ trên VK gram âm

• Các phân t  peptid luôn ử có ph n ph  là acid béo. ầ ụ

• Các peptid khó b  chuy n hóa nên ít b  đ  khángị ể ị ề

• V  phân lo i: chia thành 2 nhóm ch  y u, đó là nhóm ề ạ ủ ếpolypeptid và nhóm glycopeptid

KHÁNG SINH C U TRÚC PEPTID Ấ

•là nhóm l n các ch t có ngu n g c t  nhiên. ớ ấ ồ ố ự

•M t s  ch t đ c c u t o ch  g m các aminoacid qua c u ộ ố ấ ượ ấ ạ ỉ ồ ầ

n i amid truy n th ngố ề ố

•M t s  ch t khác đ c c u t o t  các acid có nhóm amin, ộ ố ấ ượ ấ ạ ừ

n i v i nhau theo cách không qua c u n i peptid truy n ố ớ ầ ố ề

th ng. ố

•Chu i peptid có th  th ng, vòng ho c c  th ng và vòng.ổ ể ẳ ặ ả ẳ

•Bacitracin và các polymycin là nh ng kháng sinh tiêu bi uữ ể

KHÁNG SINH C U TRÚC PEPTID Ấ

•Bao g m các kháng sinh có c u trúc đa vòng (polycyclic)ồ ấ

•C u t o t  các aminoacid qua liên k t peptid. ấ ạ ừ ế

•Các amino acid này h u h t có nhân th m, lo i không ph  ầ ế ơ ạ ổ

bi n và c u hình D. ế ấ

•C u trúc c a polycyclic đấ ủ ược glycosylat hóa b ng phân t  ằ ử

đường amino hay trung tính. 

•Glycopeptid thân nước, acid hay ki m và h u nh  không ề ầ ư

h p thu qua đấ ường u ng. ố

•Vancomycin và Teicoplanin là hai kháng sinh đ u tiênầ

KHÁNG SINH C U TRÚC PEPTID Ấ

CH3

S N

H2N H

CH3R H

L -Leu- D -Glu-Y- L -Lys- D -Orm-X- D -Phe O

L -Asn- D -Asp- L- His

C u trúc hexapeptid có m t nhóm thiazolidin, thu đ ấ ộ ượ ừ ự c t  s  lên men c a  ủ

Bacillus licheniformis ho cặ  B. subtilis. 

Thành ph n: h n h p bacitracin A, B1, B2 và B3, trong đó lo i A ~ 40 % ầ ỗ ợ ạ

Phản ứng amino acid với ninhydrin

Hoạt tính kháng khuẩn đôi khi tính bằng đơn

vị quốc tế (1 IU = 18,2 mg chế phẩm chuẩn)

D ượ c đ ng h c ộ ọ

H p thu kém qua da, ru t, màng ph i và bao ho t d ch, ấ ộ ổ ạ ịkhông h p thu qua đấ ường u ng.ố

Th i gian bán h y là 1,5 gi  ờ ủ ờ

Bài xu t qua th n, kho ng 30 % d ng t  do còn ho t tính.ấ ậ ả ạ ự ạ

Đ c tính cao trên th n và th n kinh nên ch  dùng t i ch ộ ậ ầ ỉ ạ ỗ

Thu c m  và thu c m  tra m t ch a 400­500 IU/gố ỡ ố ỡ ắ ứ

Dung d ch 100­200 IU/ml pha trong dd NaCl đ  b m vào ị ể ơ

kh p, v t thớ ế ương, khoang ph i.ổ

VANCOMYCIN

Liên quan c u trúc – tác đ ng ấ ộ

•M t heptapeptid ộ th ngẳ  g m 5 acid amin   v  trí 2, 4, 5. 6, 7 ồ ở ịmang vòng th m; ơ 2 acid amin   vi trí ở 1 và 3 là acid amin béo: N­methyl leucin và acid amino aspartic; 

•M t disaccarid ộ ở ị v  trí 4 đượ ạc t o thành t  m t phân t  ừ ộ ử

glucose và m t phân t  vancosamin.ộ ử

•Ho t tính ch  y u   ph n ạ ủ ế ở ầ aglycol peptid c a phân t  ủ ử

•Đường vancosamin có vai trò k t h p thu c v i receptor. ế ợ ố ớ

C  ch  tác đ ng ơ ế ộ

Vancomycin cĩ 3 c  ch  tác đ ng riêng bi t, đi u này làm ơ ế ộ ệ ềcho thu c cĩ kh  năng ch ng s  đ  kháng VK.ố ả ố ự ề

•  c ch  s  t ng h p thành vi khu n gram dứ ế ự ổ ợ ẩ ương 

• gia tăng tính th m c a màng t  bào ấ ủ ế

•  c ch  s  t ng h p c a acid ribonucleic. ứ ế ự ổ ợ ủ

Vancomycin cĩ tác đ ng di t khu nộ ệ ẩ

Vancomycin kết hợp rất chặt với phân tử acyl-D-alanyl-D-alanin, trạm cuối của đơn vị cấu tạo nên thành tế bào vi khuẩn, do đó làm cho tế bào bị ly giải.

Ph  kh ổ áng khu n ẩ

Ph  khổ áng khu n h p, gi i h n   vi khu n Gram (+)ẩ ẹ ớ ạ ở ẩ :  

•T  c uụ ầ : S. aureus, Staphylococcus coagulase negative

•Liên c u: ầ Strep. pyrogenes, pneumoniae, viridans, bovis

•C u khu n đầ ẩ ường ru t: ộ Enterococcus faecalis, E. faecium

•Corynebacterie gây b nh: ệ C. diphtheriae

•Clostridium: C. difficile, C. perfringens 

•VK k  khí gram (+) khác: Peptococcus, Peptostreptococcus.ỵ

D ượ c đ ng h c ộ ọ

•Vancomycin th c t  không h p thu qua đự ế ấ ường u ngố

•Dùng u ng trong đi u tr  viêm ru t màng gi  do ố ề ị ộ ả Clostridium  difficile, viêm ru t do t  c uộ ụ ầ  S. aureus.

•Phân ph i t t vào ho t d ch, d ch màng ph i, d ch màng ố ố ạ ị ị ổ ị

trong tim và d ch c  trị ổ ướng. 

•Th m qua d ch màng não tùy m c đ  viêm và tu i tác ấ ị ứ ộ ổ

•Phân b  vào mô xố ương kém khi không có viêm và trung bình trong trường h p có s  hi n di n c a s  viêm.ợ ự ệ ệ ủ ự

Tác d ng ph ụ ụ

•Tác d ng ph  thụ ụ ường g p nh t là viêm tĩnh m ch (13%). ặ ấ ạ

•Đ c tính trên tai hi m, thộ ế ường g p   b nh nhân b  suy th n ặ ở ệ ị ậ

ho c đi u tr  song song v i m t thu c gây đ c   tai khác.ặ ề ị ớ ộ ố ộ ở

•Đ c tính trên th n gây ra do vancomycin thì r t hi m, nh ng ộ ậ ấ ế ưgia tăng đáng k  khi dùng k t h p v i aminosid.ể ế ợ ớ

•Nhi m trùng nh ng m m gram d ng đa đ  kháng khác ễ ữ ầ ươ ề

•Viêm ru t do ộ Clostridium difficile

•D  phòng viêm màng trong tim do vi khu n   nh ng b nh ự ẩ ở ữ ệnhân d   ng v i beta lactamin ho c ngăn ng a nhi m trùng   ị ứ ớ ặ ừ ễ ở

b nh nhân b  ung th ệ ị ư

C u trúc ấ

Ph c h p c a nhi u phân t   ứ ợ ủ ề ử lipoglycopeptid  g m 5 phân t  chính.  ồ ử

Có m t c u trúc chung heptapeptid,  ộ ấ k t n i v i 3 đ ế ố ớ ườ ng

Nhánh th  R ế  c a glucosamin là m t acid béo c u t o t  9­11 C.  ủ ộ ấ ạ ừ

O

NHR

H2C HOHO OH

H

H

O

O­C

HO

OH O

OH

O O

NH

N N N N N O

Cl O Cl

CH2OH

O HO

HO

NHCOCH3O

O HO

H H

H

H H

Ph  kháng khu n tổ ẩ ương t  vancomycin.ự

Di t khu n đ i v i đa s  VK gram dệ ẩ ố ớ ố ương Staphylococcus 

Tr  khu n đ i v i Enterococcus, và các Listeria.ụ ẩ ố ớ

Dùng trong nh ng trữ ường h p nhi m trùng mãn tính xợ ễ ương và 

mô m m, nhi m trùng do th m phân màng b ng. ề ễ ẩ ụ

D  phòng, đ c bi t trự ặ ệ ước khi ph u thu t tim hay ch nh hình, ẫ ậ ỉphòng ng a nhi m trùng do viêm màng trong timừ ễ

• Decapeptid ch a t  5 ­ 6 acid  ứ ừ ­diamino butyric (Dab).

• Vòng heptapeptid đ c g n k t b i nh ng  ượ ắ ế ở ữ ­amino và carboxylic 

c a acid  ủ ­diaminobutyric trên chu i acid béo.  ỗ

•8 Polymixin A, B1, B2, D1, E1, E2, S, T1  Có tác d ng.ụ

•Ch  s  d ng trong đi u tr  Polymixin B (B1 và B2), và ỉ ử ụ ề ị

polymycin E2 (Colistin)

Polymycin B sulfat

Colistin

Tính ch t lý hóa ấ

• Các polymixin sulfat (B và E) là nh ng mu i do proton hóa 5 ữ ốnhóm amin L­Dab  ch t t y r a cation ấ ẩ ử  đ c tính caoộ

• Ioon hóa tr  2ị , acid và base m nh b t ho t sulfat polymixin B.ạ ấ ạ

• Colistin b n trong dung d ch có pH t  5,5­8 và polymixin B ề ị ừ

C  ch  tác đ ng ơ ế ộ

• Các polymyxin k t h p v i l p phospholipid màng bào ế ợ ớ ớ

tương c a vi khu n làm r i lo n s  s p x p l p ủ ẩ ố ạ ự ắ ế ớ

lipoprotein c a màng bào tủ ương: 

– thay đ i tính th m ch n l c qua màngổ ấ ọ ọ

– các thành ph n t  bào thoát ra ngoài và ầ ế VK b  tiêu di t.ị ệ

• Các polymycin là nh ng ch t di t khu n.ữ ấ ệ ẩ

POLYMYXIN

D ượ c đ ng h c ộ ọ

• Không h p thu qua ru t. ấ ộ

• Thu c có th  xâm nh p vào m t s  mô c a c  th : ố ể ậ ộ ố ủ ơ ể

th n, tim, não, gan và c , nh ng không vào đậ ơ ư ược d ch ịnão t y.ủ

• Th i gian bán th i kho ng 6 gi , ờ ả ả ờ

• Th i tr  qua th n d i d ng có ho t tính. Kho ng 60 % ả ừ ậ ướ ạ ạ ả

li u u ng có th  tìm th y trong nề ố ể ấ ước ti u. ể

• Khi suy th n nên gi m li u dùng.ậ ả ề

POLYMYXIN

– Nhi m trùng đ ng ti u n ng do  ễ ườ ể ặ P. aeruginosa 

• Phòng và tr  nhi m trùng m t do nhi m ị ễ ắ ễ P. aeruginosa, 

trong các nhi m trùng t i ch  (k t h p v i neomycin, ễ ạ ỗ ế ợ ớ

gramicidin và bacitracin)

• Colistin u ng  trong đi u tr  nhi m trùng đ ng ru t.ố ề ị ễ ườ ộ

• Polymycin B có đ c tính cao h n colistin nên dùng t i chộ ơ ạ ỗ

POLYMYXIN

Tác d ng ph ụ ụ

• Th ng g p là viêm th n  ng ­ mô k  (ti u albumin, h ng ườ ặ ậ ố ẽ ể ồ

c u, b ch c u), ng ng thu c k p th i s  h i ph c.ầ ạ ầ ừ ố ị ờ ẽ ồ ụ

• Các tai bi n th n kinh khi dùng thu c quá li u ho c   ế ầ ố ề ặ ở

người suy th n do s  tích t  thu c. ậ ự ụ ố

• Các tri u ch ng th ng g p nh  tê đ u chi, tê vùng ệ ứ ườ ặ ư ầ

quanh mi ng, chóng m t, bu n nôn, r i lo n tri giác, ệ ặ ồ ố ạ

nhược c  toàn thân kèm theo m t ph n x  gân xơ ấ ả ạ ương, 

n ng có th  ng ng hô h p.ặ ể ư ấ

POLYMYXIN

Tài li u ti ng Vi t ệ ế ệ

•Đ i h c Y D c TPHCM, B  môn Hóa D c, Hóa D c 1 (2009), nhà xu t  ạ ọ ượ ộ ượ ượ ấ

b n Giáo d c ả ụ

•Đ i H c D c Hà n i,  Hóa D c (1998), nhà xu t b n Y H c ạ ọ ượ ộ ượ ấ ả ọ