Bài giảng Kháng sinh macrolid

Nội dung bài viết trình bày định nghĩa, cách pha chế macrolid như macrolid tổng hợp và macrolid thiên nhiên, dược động học, phổ tác dụng. Mời các bạn tham khảo!

PGS. TS. TR N THÀNH Đ O Ầ Ạ

• Macrolid có c u trúc vòng lacton l n (12­17 nguyên t ) ấ ớ ử

mang nhi u phân t  đề ử ường deoxy: desosamin và cladinos

• Các kháng sinh macrolid s  d ng có hi u qu  tr  nhi m ử ụ ệ ả ị ễkhu n gram dẩ ương. 

• Ph  kháng khu n r ng h n so v i PNC và đ c ch  đ nh ổ ẩ ộ ơ ớ ượ ỉ ịthay th  cho PNC khi c n thi t.ế ầ ế  

• Đây là nhóm KS quan tr ng trong đi u tr  nhi m khu nọ ề ị ễ ẩ

KS MACROLID

Đ nh nghĩa ị

Đ nh nghĩa ị

1 Phương pháp vi sinh: từ Streptomyces khác nhau

2 Phương pháp bán tổng hợp:

2 Phương pháp bán tổng hợp:

KS MACROLID

Đi u ch ề ế

O

N N

• Deoxyaminose: mycaminose; 4­desoxy­mycaminose

• Desoxyose: L­cladinose, L­oleandrose, L­mycarose

Phân t  đử ường g n trên vòn lacton l n macrolidắ ớ

KS MACROLID

Đ nh nghĩa ị

1950 1952 1955 1960

Lakacidin

1953 1955 1967 1969 1961 1960

OCH 3

OH H

CH3

H

N OH

H H3C

O

O CH3H

OCH3OH H

CH3

H

N OH

H CH3

CH3

H3C

CH3N

H3C HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

• D ng base ít tan, d ng mu i tan nhi u trong n c.ạ ạ ố ề ướ

• Ph  h p thu UV c a m t vài macrolid cho h p thu y u   ổ ấ ủ ộ ấ ế ở

bước sóng kho ng 280 nm (nhóm keton).ả

• Ph n  ng màu v i xanthydrol, anisaldehyd, ả ứ ớ p­dimethyl­

amino­benzaldehyd, acid HCl ho c acid Hặ 2SO4. 

• Ph n  ng v i xanthydrol và HCl ho c Hả ứ ớ ặ 2SO4 x y ra do ả

ph n đầ ường 2­desoxy

KS MACROLID Tính ch t lý hóa ấ

KS TETRACYCLINES Tính ch t lý hóa ấ

Tính b n trong môi trề ường acid: t o hemicetalạ

Ph n  ng hemicetal erythromycin trong  ả ứ môi tr ườ ng  acid

• Ph n  ng hemicetalả ứ

• Ph n  ng th y phân lactonả ứ ủ

Tính b n trong môi trề ường ki m: ề m  vòng lactonở

• H p thuấ : khá t t qua h  tiêu hóa (ru t non). ố ệ ộ

– Th c ăn  nh h ng s  h p thu thu c ( ứ ả ưở ự ấ ố tr  macrolid m i ừ ớ ).

– T  l  k t h p v i huy t t ng kho ng 70 % ỉ ệ ế ợ ớ ế ươ ả

• Phân ph iố : r ng rãi   các c  quan… không qua hàng rào ộ ở ơmáu não và d ch não t y. ị ủ

– N ng đ  thu c t p trung cao t i ph i và tai mũi h ng.  ồ ộ ố ậ ạ ổ ọ

– Thu c đ c tái h p thu theo chu trình gan ru t ố ượ ấ ộ

• Chuy n hóaể : ở gan dướ ại d ng demethyl m t tác d ng.ấ ụ

• Th i trả ừ: ch  y u qua ủ ế phân, ph n nh  qua đầ ỏ ường ti uể

KS MACROLID

D ượ c đ ng h c ộ ọ

• Ph  h p, ch  y u trên nhi u VK gram d ngổ ẹ ủ ế ề ươ

• Kìm khu n   n ng đ  th p, di t khu n   n ng đ  cao.ẩ ở ồ ộ ấ ệ ẩ ở ồ ộ

• Kh  năng k t h p v i ribosom c a vi khu n gram d ng ả ế ợ ớ ủ ẩ ươ

và gram âm   m c tở ứ ương đương, 

• Tác đ ng m nh h n trên gram d ng do tính th m qua ộ ạ ơ ươ ấmàng t  bào gram dế ương t t h n. ố ơ

• Không k t h p v i các ribosom c a đ ng v t có vú.ế ợ ớ ủ ộ ậ

KS MACROLID

Ph  tác d ng ổ ụ

• Tác d ng t t v i c u khu n gram d ng ái khí và y m khí (ngo i tr   ụ ố ớ ầ ẩ ươ ế ạ ừ enterococci, MRSA, m t s   ộ ố  Streptococcus pneumoniae và S. 

C  ch  tác d ng ơ ế ụ

Macrolid  c ch  quá trình t ng h p ứ ế ổ ợ protein   vi khu n:  ở ẩ

 C n tr  s  d ch chuy n P ả ở ự ị ể eptidyl tRNA t   ừ A  P trên Ribosom 

 Ngăn c n ho t đ ng  ả ạ ộ Peptidyl Transferase t o liên k t peptid ạ ế

 Ngăn ch n s  quá trình l p ráp  ặ ự ắ Ribosom

C  ch  khác nhau đ i ơ ế ố macrolid ph  thu c vào kích thụ ộ ước c a ủvòng lacton và các phân t  đử ường

Tính thân d u tăng ầ  TD kháng khu n tăngẩ

Nhóm N(CH3)2 /osamin: c n thi t ầ ế  g nắ  thu c vào ố ribosom. 

Nhóm C=O/C10, không th  thi uể ế  (thay oxim ho c amin) ặ  

Phân t  đử ường: c t ph n đắ ầ ường gi m tác d ngả ụ

Glucosyl hóa ở C2 có th  làm m t ho t tính kháng khu n.ể ấ ạ ẩ

Vòng lacton không được mở

KS MACROLID

Liên quan c u trúc – tác d ngấ ụ

• KS l a ch n đi u tr  nhi m liên c u nhóm A, ph  c u khi ự ọ ề ị ễ ầ ế ầpenicillin không được ch  đ nhỉ ị  

• B nh nhi m khu n nh  viêm ph  qu n, viêm ru t do ệ ễ ẩ ư ế ả ộ

Campylobacter, b ch h u, viêm ph i, các nhi m khu n do ạ ầ ổ ễ ẩLegionella, viêm k t m c tr  s  sinh và viêm k t m c do ế ạ ẻ ơ ế ạChlamydia, viêm ph i (do Mycoplasma, Chlamydia, các lo i ổ ạviêm ph i không đi n hình và c  do Streptococcus), viêm ổ ể ảxoang

• Clarithromycin ch  đ nh viêm loét d  dày nhi m ỉ ị ạ ễ H. pylori

• Không đ c ch  đ nh viêm màng nãoượ ỉ ị

KS MACROLID

Ch  đ nh ỉ ị

(1) Thay đ i v  trí g n k t KS trên ribosom ổ ị ắ ế

(2) B m đ y kháng sinh ra kh i t  bào VKơ ẩ ỏ ế

(3) Làm m t tác d ng c a KS b ng enzym esteraseấ ụ ủ ằ

• Có s  đ  kháng chéo x y ra gi a các kháng sinh trong ự ề ả ữcùng nhóm, nh t là các macrolids th  h  cũ. ấ ế ệ

• Tiêu hóa: gây khó ch u   tiêu hóa (thị ở ường v i erythromycin)ớ

• Trên tim m chạ : kho ng QT kéo dài thả ường do erythromycin (h i ch ng xo n đ nh) nh ng hi m g pộ ứ ắ ỉ ư ế ặ

• Trên gan: gây viêm gan   m t nh t là erythromycin ho c ứ ậ ấ ặtroleandomycin, erythromycin estolat

KS MACROLID Tác d ng ph ụ ụ

• Tăng n ng đ  trong huy t t ng c a m t s  thu c: ồ ộ ế ươ ủ ộ ố ố

Ch ng ch  đ nhố ỉ ị

•Ng i b nh quá m n v i erythromycin, ườ ệ ẫ ớ

•Ng i có l ch s  dùng erythromycin có r i lo n v  ganườ ị ử ố ạ ề

•Ng i có r i lo n chuy n hóa porphyrin c pườ ố ạ ể ấ

MỘT SỐ KHÁNG SINH TIÊU

BIỂU

cladinose desosamin

      D ượ c đ ng h c ộ ọ

•H p thu t t qua đ ng tiêu hóa, đ c bi t   ph n trên c a ấ ố ườ ặ ệ ở ầ ủ

ru t nonộ

•Th c ăn làm gi m s  h p thu c a thu c. ứ ả ự ấ ủ ố

•D ng base không h p thu   d  dày, d  b  phân h y b i ạ ấ ở ạ ễ ị ủ ỡacid d ch v  nên c n bào ch  dị ị ầ ế ướ ại d ng viên bao phim tan trong ru t. ộ

•Các d n ch t mu i và ester t ng đ i b n v i acid, h p ẫ ấ ố ươ ố ề ớ ấthu khá t t. ố

•D n ch t estolat h p thu t t nh t qua đ ng u ng nh ng ẫ ấ ấ ố ấ ườ ố ư

có tác d ng ph  gây suy gi m ch c năng gan.ụ ụ ả ứ

ERYTHROMYCIN

Ch  đ nh ỉ ị

• Viêm hô h p, tai mũi h ng, răng hàm m tấ ọ ặ  do nhi m VK:ễ

Clamydia trachomatis, Corynerbacterium diphtheriae Haemophylus  ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma  pneumoniae và Ureoplasma ureolyticum

• Các nhi m trùng  t i ch  còn nh y c m v i thu c: ch c ễ ạ ỗ ạ ả ớ ố ố

      Ch  đ nh ỉ ị

• Nhi m VK gram (+):ễ

Nhi m trùng tai, mũi, h ng, ph  qu n, ph i, nhi m trùng da, sinh  ễ ọ ế ả ổ ễ

d c (đ c bi t tuy n ti n li t), x ụ ặ ệ ế ề ệ ươ ng

• Nhi m VK k  khí:ễ ỵ

Ph i h p v i metronidazol đ  đi u tr  nhi m trùng   khoang mi ng  ố ợ ớ ể ề ị ễ ở ệ

do tác đ ng t t trên ch ng y m khí ộ ố ủ ế

• Dùng phòng ng a viêm màng não do meningococcusừ

• Ng a tái phát th p tim d ng c p (thay PNC)ừ ấ ạ ấ

• Tr  nhi m Toxoplasma   ph  n  mang thaiị ễ ở ụ ữ

• Kháng sinh dùng an toàn cho ph  n  mang thai. ụ ữ

• Thu c qua đ c s a m  không dùng khi cho con búố ượ ữ ẹ

SPIRAMYCIN

• D n ch t alkyl oxim ẫ ấ  không t o hemicetal ạ

• Tăng b n v ng trong môi trề ữ ường H+

• Tăng h p thu qua ru tấ ộ

• Tăng hi u qu  in vivoệ ả

ROXITHROMYCIN

Ph n  ng bán t ng h pả ứ ổ ợ

       D ượ c đ ng h c ộ ọ

•H p thu ấ nhanh b ng đằ ường u ng,  n đ nh trong môi ố ổ ị

trường acid d ch v  Do th i gian bán th i dài (10­12 gi ) ị ị ờ ả ờnên dùng thu c m i 12 gi ố ỗ ờ

•Phân ph i ố t t   ph i, amidan, ti n li t tuy n. ít qua s a. ố ở ổ ề ệ ế ữ

•Chuy n hóa ể ch  y u   gan (N­demethyl) ủ ế ở

•Đào th i ả qua phân, r t  ít qua th n do v y không c n ấ ậ ậ ầ

gi m li u   b nh nhân suy th nả ề ở ệ ậ

ROXITHROMYCIN

• D n ch t C­6­O­methyl không còn t o hemicetal ẫ ấ ạ  b n Hề +

• Sinh kh  d ng t t h n Erythromycinả ụ ố ơ

• Tăng ho t tính trên gram dạ ương và gram âm

• Chuy n hóa t o C­14­OH clarythromycin có ho t tínhể ạ ạ

CLARITHROMYCIN

D ượ c đ ng h c ộ ọ

•H p thuấ : h p thu t t qua ru t, không làm m t ho t tính ấ ố ộ ấ ạtrong môi trường acid, không làm  nh hả ưởng đ n t p ế ạkhu n ru t.ẩ ộ

•Phân bố: t p trung   ph i, tai, mũi, h ng, trong d ch ậ ở ổ ọ ịđàm, nước b t, nọ ước mũi  Th i gian bán th i dài.ờ ả

•Chuy n hóaể :   gan (N­demethyl m t tác d ng)ở ấ ụ

•Đào th iả : qua phân

CLARITHROMYCIN

   Ch  đ nh ỉ ị

•Tr  các b nh do nhi m khu n: ph i, tai, mũi, h ng, răng ị ệ ễ ẩ ổ ọ

mi ng và đệ ường ti u, sinh d c, các nhi m trùng  ngoài da.  ể ụ ễ

•Đ c bi t đ c dùng tr  loét d  dày do ặ ệ ượ ị ạ H. pylori.

•Kháng sinh này cùng azithromycin đ c dùng đê tr  các ượ ịnhi m trùng c  h i và khó tr    b nh nhân b  AIDS (nh  ễ ơ ộ ị ở ệ ị ư

nhi m ễ Mycobacterium avium n i bào)ộ

CLARITHROMYCIN

• Dẫn chất Methylated Oxime

• Vòng lacton 15 nguyên tử có N trong vòng (azalid),

• Không còn nhóm keto C9 tránh tạo hemicetal trong ruột

• Mở rộng sang gram âm

• Nồng độ cao trong mô (kết hợp thấp với protein)

AZITHROMYCIN

      Ph  kháng khu n  ổ ẩ

•Ph  kháng khu n t ng t  erythromycin nh ng m  r ng ổ ẩ ươ ự ư ở ộsang các vi khu n gram âm nh  enterobacterie. ẩ ư

•B n trong môi tr ng acid nên s  d ng t t h n Ery.ề ườ ử ụ ố ơ

•Azithromycin kháng l i c u khu n gram d ng kém so v i ạ ầ ẩ ươ ớerythromcin, nh ng m nh h n đ i v i ư ạ ơ ố ớ H. Influenza và các 

vi khu n gram âm khác.ẩ

AZITHROMYCIN

     D ượ c đ ng h c ộ ọ

•H p thu t t qua đ ng tiêu hóa, h p thu gi m do th c ấ ố ườ ấ ả ứ

ăn, nên u ng xa b a ăn.ố ữ

•B n trong môi tr ng acid d ch v ,ề ườ ị ị

•Phân b  trong mô nhi u h n trong huy t t ng, t p trung ố ề ơ ế ươ ậ tai, mũi, h ng, răng mi ng

•Đào th i qua gan. Tả 1/2 t  12 ­ 14 hừ

AZITHROMYCIN

• Ch  đ nh Viêm ph i m c ph i ngoài c ng đ ng ỉ ị ổ ắ ả ộ ồ

• Viêm ph  qu n mãn tính tr m tr ng ế ả ầ ọ

• Viêm xương hàm trên c p tính ấ

• Viêm h u, h ng / viêm amidan ầ ọ

• Thay th  trong viêm ph i cho Penicillin và ế ổ

Erythromycin đã b  đ  kháng b i ị ề ỡ S. pneumoniae, H.  influenzae, M. catarrhalis 

• Các trường h p nhi m vi khu n ợ ễ ẩ M. pneumoniae, L.  pneumophilia, S. aureus 

Ch  đ nh ỉ ị

Tài li u ti ng Vi t ệ ế ệ

•Đ i h c Y D c TPHCM, B  môn Hóa D c, Hóa D c 1 (2009), nhà xu t  ạ ọ ượ ộ ượ ượ ấ

b n Giáo d c ả ụ

•Đ i H c D c Hà n i,  Hóa D c (1998), nhà xu t b n Y H c ạ ọ ượ ộ ượ ấ ả ọ

Tài li u ti ng n ệ ế ướ c ngoài