TIẾP cận CHẨN đoán và điều TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN DO nấm 15 SEP 2019

• Tử vong tăng có ý nghĩa Điều trị trễ = yếu tố nguy cơ tử vong Chẩn đoán muộn, điều trị trễ tăng tỉ lệ TV • Rx có thể khó khăn Điều trị theo kinh nghiệm thường cần thiết • Rx với thuốc

TIẾP CẬN THỰC HÀNH LÂM SÀNG:

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN DO NẤM

TS.BS Cao Xuân Thục Khoa Hô Hấp – Bệnh viện Chợ Rẫy

NỘI DUNG

1 TÌNH HÌNH NHIỄM NẤM

ĐẠI CƯƠNG

là một gánh nặng y tế.

• IFIs vẫn đang gây ra một số lượng đáng kể bệnh tật và tử

vong ở những BN có nguy cơ cao, với tỷ lệ tử vong trên 50%

ở một số BN (tùy thuộc vào mầm bệnh và bệnh cơ bản)

• Tăng IFIs → tăng đáng kể thời gian nằm viện và chi phí

chăm sóc sức khoẻ

ĐỊNH NGHĨA

• Nhiễm nấm xâm lấn: hiện diện của nấm (nấm men, nấm

mốc hay nấm lưỡng hình) tại các mô sâu của cơ thể được khẳng định bằng mô bệnh học, nuôi cấy.

niêm mạc, nội tạng, màng não…), thường gặp ở những người suy giảm miễn dịch và gây tử vong với tỷ lệ cao

Giống/ họ Loại / thành viên Giống/ họ Loại / thành viên

Phialophora sp.

Phổ của các nấm cơ hội gây bệnh ở người

CÁC NẤM XÂM LẤN

Candida 70–90%

Aspergillus 10–20%

All others ~ 5%

BN này qua BN khác bằng tay

DỊCH TỂ CANDIDA BSI

Wisplinghoff H et al Nosocomial bloodstream infection in US hospitals Analysis of 24,179 cases

From a prospective nationwide surveillance study Clin Infect Dis 2004; 39: 309-317.

• Nguyên nhân thường gặp thứ 4 gây nhiễm trùng huyết bệnh viện (BSI), nguyên nhân thứ 3rd of ICU BSI

• 8-11% tất cả BSI

• Tử vong CAO + tử vong 15-25% đối với candidaemia

• Non-albicans ngày càng tăng, đặc biệt ở bn ung thư

• Nguyên nhân thường gặp thứ 4 gây nhiễm trùng huyết bệnh viện (BSI), nguyên nhân thứ 3rd of ICU BSI

• 8-11% tất cả BSI

• Tử vong CAO + tử vong 15-25% đối với candidaemia

• Non-albicans ngày càng tăng, đặc biệt ở bn ung thư

Kết quả cấy & phân lập nấm tại BV Chợ Rẫy

Loại nấm 2008

(n=116) 2009 (n-197) 2010 (n=214) 2012 (n=588) 2013- 2014

(n=812)

2015 (n=1270) 8/2016- 4/2017

• Tử vong tăng có ý nghĩa

Điều trị trễ = yếu tố nguy cơ tử vong Chẩn đoán muộn, điều trị trễ tăng tỉ lệ TV

• Rx có thể khó khăn

Điều trị theo kinh nghiệm thường cần thiết

• Rx với thuốc nào & khi nào bắt đầu Rx vẫn là những vấn đề

cần đặt ra

• Thuật ngữ IFI: Invasive fungal infection

IFD: Invasive fungal disease

(EORTC /MSG 2008)

NHỮNG THÁCH THỨC CỦA NHIỄM NẤM XÂM LẤN

2 TẦM QUAN TRỌNG CỦA ĐIỀU TRỊ SỚM

Tỉ lệ tử vong do NNXL thay đổi tùy tác nhân

44 91

1 Cornely OA Infection 2008;36:296–313.

Tỉ lệ tử vong do nhiễm Candida xâm lấn

1 Weinberger M et al J Hosp Infect 2005;61:146–1 54

n=94

n=10

n=13

n=8 n=63

Ảnh hưởng của NNXL lên tỉ lệ tử vong là

aP ≤ 0.006.

IFI = invasive fungal infection.

1 Tong KB et al Int J Infect Dis 2009;13:24–36.

dom

ycosis

Blastomyc

Điều trị muộn thuốc kháng nấm tăng tỉ lệ tử vong

Chậm trễ điều trị NNXL sẽ dẫn đến

Tăng thêm số ngày nằm viện sau

khi được chẩn đoán nhiễm

candida máu (ngày) a

7.7 0.6–13.5 0.015 Tăng thêm chi phí điều trị, $ b $13,398 $1,060–$26,736 0.033

APACHE = acute physiology and chronic health evaluation; CBSI = Candida bloodstream infection;

CI = confidence interval; LOS = length of stay.

1 Zilberberg M et al BMC Infect Dis 2010;10:150.

Điều trị NNXL không thích hợp được định nghĩa: chậm khởi đầu điều trị ≥24 giờ sau khi đã chẩn đoán nhiễm nấm candida máu hoặc liều thuốc kháng nấm không đủ làm tăng tỉ lệ tử vong, tăng số ngày nằm viện và tăng chi phí điều trị chung

Aspergillosis và Candidiasis

So sánh với nhóm BN không NNXL (p<0.001)

Aspergillosis Invasive Candidiasis

Chi phí điều trị (Cost, mean

difference (SE))

Chi phí tăng thêm

$25,128 ($1,720)

Chi phí tăng thêm

$45,616 ($1,859)

Thời gian nằm viện, ngày

(SE)

Thời gian tăng thêm

8.4 ngày (0.5)

Thời gian tăng thêm

17.2 ngày (0.6)

Tử vong (tỉ lệ so với BN

không NNXL)

Tăng 3.4 lần (17% vs 5%)

Tăng 3.3 lần (20% vs 6%)

aP < 0.001 for all comparisons.

IFI, invasive fungal infection; SE, standard error.

1 Menzin J et al Amer J Health-Sys Pharm 2009;66:1711–1717.

Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):1739—46

Septic Shock Attributed to Candida Infection:

Importance of Empiric Therapy and Source Control

Marin Kollef,1 Scott Micek,2 Nicholas Hampton,3 Joshua A Doherty,3 and Anand Kumar4

'Pulmonary and Critica* Care Division, Washington University School of Medicine, z Pharmacy Department, Barnes-Newish Hospital,

3 Hospital hformatics Group, BJC Healthcare, St Louis, Missouri; and 'Sections of Critical Care Medicine and Infectious Diseases, University of Manitoba, Winnipeg, CanadaĐiều trị kháng nấm trong vòng 24 giờ*

Điều trị kháng nấm sớm và thích hợp: làm giảm 50% tử vong

Điều trị kháng nấm thích hợp & Kiểm soát nguồn lây Giảm 50% tử vong

3 TIẾP CẬN BN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ

NHIỄM CANDIDA XÂM LẤN

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

NHIỄM NẤM CANDIDA XÂM LẤN

Eggimann et al Annals of Intensive Care 2011, 1:37

Cư trú trên nhiều vùng cơ

thể

Phẫu thuật đường tiểu có hiện diện Candida niệu

Tuổi quá già hoặc quá nhỏ

Giảm bạch cầu trung tính Lọc thận nhân tạo Ống thông đường tiểu

Bỏng (> 50% diện tích da) APACHE II > 20 Ống thông mạch máu

Tổn thương lớp hàng rào

sinh lý của đường tiêu hóa

Ống thông tĩnh mạch trung tâm

Nằm ICU dài ngày (> 7 ngày)

YẾU TỐ NGUY CƠ ĐỘC LẬP NHIỄM CANDIDA BSI

Schelenz S Management of candidiasis in the intensive care unit J Antimicrob Chemother 2008; 61 Suppl 1: i31-i34.

Blumberg HM et al Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the

NEMIS prospective multicenter study Clin Infect Dis 2001; 33: 177-86.

Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn một số cơ quan

Theo định nghĩa đồng thuận của EORTC/MSG thì tùy theo yếu tố cơ địa, lâm sàng

Điều trị Kinh nghiệm

Điều trị Mục tiêu

Có yếu tố cơ địa Tiêu chuẩn LS

Có yếu tố cơ địa Tiêu chuẩn lâm sàng Có một tiêu chuẩn: GM, 1,3- beta Dglucan, hoặc PCR-

Unlikely Possible Probable Proven Không Có thể Nhiều khả năng Chắc chắn

Yếu tố nguy cơ

Bằng chứng nấm trong

mô bệnh học hoặc nhuộm soi thấy nấm

• Galactomannan – chỉ xác định aspergillus, dương giả với

beta-lactam antibiotics, nhạy thấp ở bệnh nhân ghép tạng đặc, không có ngưỡng xác định

CHẨN ĐOÁN

CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN NHANH:

C Albicans germ tube antibody IFA IgG 84.4 94.7

Guery BP et al Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care

unit patients: Part I Epidemiology and diagnosis Intensive Care Med 2008 DOI 10.1007/s00134-008-1338-7

Khó khăn trong Rx

CHẨN ĐOÁN:

• Cấy máu đặc hiệu nhưng trễ Cấy máu (+) < 50% Sens 50%, spec 100%

• Khó thực hiện lấy mẫu không tạp nhiễm

• 1-3 Beta D glucan nhạy cảm nhưng không đặc hiệu, có thể dương giả

• Mannan và anti-mannan đặc hiệu cho Candida nhưng kết quả muộn

Galactomannan đặc hiệu cho Aspergillus và nấm mốc khác, đặc hiệu nhưng

độ nhạy tương đối

• PCR hoặc sinh học phân tử có nhiều hứa hẹn nhưng chưa thường qui

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

NHIỄM NÂM CANDIDA XÂM LẤN

Leon C et al Crit Care Med 2006, 34: 730-737 Eggimann et al Annals of Intensive Care 2011, 1:37

CHỈ SỐ KHÚM NẤM

COLONIZATION INDEX

THANG ĐIỂM CANDIDA

CANDIDA SCORE

• Phẫu thuật lúc nhập Hồi sức (1đ)

• Dinh dưỡng toàn phần đường TM (1đ)

• Dinh dưỡng toàn phần đường

TM (N1-3)

• Viêm tụy (trong vòng 7 ngày)

• Ức chế miễn dịch/steroid ( trong vòng 7 ngày)

BẮT ĐẦU ĐIỀU TRỊ KHÁNG NẤM THEO KINH NGHỆM

• Số vùng cơ thế (+) / số vùng được tầm soát > 0.5

CS ≥ 3 nguy cơ cao nhiễm

nấm candida (RR=7.75)

CI ≥ 0.5 hoặc corrected

CI ≥ 0.4

“Non culture based Rx”

- Bệnh cảnh lâm sàng phù hợp với một quá trình bệnh nhiễm trùng

- Cấy máu mọc nấm mốc hoặc nấm men

Nhiễm nấm xâm lấn cơ

- Kết hợp với bằng chứng lâm sàng của tổn thương mô liên quan

4 KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ KHÁNG NẤM

THEO KINH NGHIỆM

Tại sao cần điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm?

• Tỉ lệ bệnh mới và tử vong cao với nhiễm nấm xâm lấn

• Chẩn đoán không đầy đủ

• Những phương pháp dựa trên kết quả cấy

• Chỉ có ích với Candida, nhưng có đến >10% âm tính giả

• Hầu như chưa bao giờ chẩn đoán được nấm xâm lấn Aspergillus

• Những phương pháp không dựa trên kết quả cấy (GM, PCR)

• Vẫn có tỉ lệ âm tính giả cao

• Nhiều trường hợp nhiễm nấm xâm lấn được chẩn đoán quá trễ hoặc chỉ

sau khi autopsy

• Điều trị trễ giảm tỉ lệ thành công rõ

Nguyên tắc điều trị thuốc kháng nấm

 Trước khi điều trị

• Cấy máu > 2 vị trí khác nhau, nên cấy 3 lọ (hiếu khí/ yếm khí với

resins đặc hiệu, 10 ml máu mỗi lọ)

• Các biomarker và sinh học phân tử có thể giúp ngưng Rx sớm khi (-)

• Những vị trí nghi ngờ nhiễm khuẩn: Lấy mẫu trực tiếp/ phòng mổ

• Các vị trí khuẩn lạc

 Chẩn đoán phân biệt:

• Kiểm tra nguồn NK khác: khám lâm sàng, hình ảnh học …

• Tầm soát những nguyên nhân gây sốt do VK, virus, nấm khác và

nguyên nhân không do NK …

ĐIỀU TRỊ SỚM VÀ ĐỦ LIỀU

BN nào cần Rx kháng nấm

• Sốt kéo dài trên BN giảm bạch cầu hạt (< 500 /ml ).

• Sốt hoặc NK huyết ở BN phẫu thuật bụng có rò miệng nối hoặc viêm tụy hoại tử có nguy cơ cao nhiễm nấm candida xâm lấn (>25%)

• NK huyết mới không rõ nguồn trên BN ung thư.

• NK huyết trên BN Rx tại ICU có thông khí cơ học 1,2-4

ĐIỀU TRỊ :

ĐIỀU TRỊ NẤM XÂM LẤN

NHIỄM NẤM CANDIDA

Thang điểm nguy cơ nhiễm Candida

Lưu ý: Nhiễm nấm Candida phổi (ít gặp)

nguy cơ cao, điều trị sớm

Phân lập được Candida từ nhiều

vị trí

1

Điều trị ban đầu Điều trị thay thế

Echinocandin:

Caspofungin với liều tải 70mg,

sau đó duy trì 50mg hàng ngày

Hoặc Anidulafungin với liều tải 200

mg, sau đó duy trì 100mg hàng ngày

Hoặc Micafungin 100mg hàng ngày

Fluconazole liều tải 800mg

(12mg/kg)

Sau đó duy trì 400mg (6mg/kg) hàng ngày

Hoặc dẫn xuất lipid của

Amphotericin B 3 – 5

mg/kg/ngày

NHIỄM NẤM CANDIDA

Thời gian điều trị 2 tuần Dừng điều trị nếu không đáp ứng lâm sàng

sau 4 – 5 ngày, hoặc không tìm thấy bằng chứng nhiễm nấm Candida.

NHIỄM NẤM CANDIDA MÁU

Đối với bệnh nhân không giảm bạch cầu

NHIỄM NẤM CANDIDA MÁU

 Thay thế Amphotericin B bằng fluconazole sau 5 – 7 ngày ở BN

nhạy với fluconazole, LS ổn định, nuôi cấy nấm âm tính

 BN không dung nạp hoặc kháng với các thuốc kháng nấm khác:

nhóm dẫn xuất lipid của Amphotericin B (3 – 5 mg/kg/ngày)

 BN gợi ý nhiễm Candida kháng azole và echinocandin nên dùng

dẫn xuất lipid của Amphotericin B (3 – 5 mg/kg/ngày)

 Thời gian điều trị nhiễm nấm Candida máu không có biến chứng

di bệnh rõ: 2 tuần sau khi cấy máu lại tìm nấm âm tính và lâm sàng cải thiện

NHIỄM NẤM CANDIDA MÁU

Đối với bệnh nhân giảm bạch cầu

Echinocandin:

• Caspofungin: liều tải 70mg,

duy trì 50mg hàng ngày

• Hoặc Anidulafungin với liều

tải 200mg, sau đó duy trì

NHIỄM NẤM CANDIDA MÁU

• Điều trị xuống thang: Fluconazole, voriconazole khi lâm sàng ổn định,

cấy máu âm tính

• Nhiễm nấm C krusei: điều trị bằng echinocandin, dẫn xuất lipid của

amphotericin B hoặc voriconazole

• Thời gian ĐT tối thiểu nhiễm nấm Candida máu không có biến chứng :

2 tuần sau khi cấy máu lại tìm nấm âm tính, lâm sàng cải thiện

• Thuốc kích bạch cầu có thể xem xét ở BN nhiễm nấm máu candida

• Khám mắt: nhiễm nấm hắc mạc và thủy tinh thể ngay khi giảm BC

NHIỄM NẤM ASPERGILLUS

Nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn phổi

 Khởi đầu điều trị sớm ở BN nghi ngờ nhiễm nấm phổi Aspergillus

 Điều trị duy trì tối thiểu 6-12 tuần, hoặc dài hơn phụ thuộc mức độ

và thời gian ức chế miễn dịch, cơ quan bị bệnh, và bằng chứng cải thiện bệnh

 Không có CCĐ tuyệt đối khi điều trị hóa chất hoặc ghép tế bào gốc

tạo máu ở BN nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn

• Lựa chọn ưu tiên: Voriconazole 6mg/kg mỗi 12h truyền TM trong

ngày 1, sau đó 4mg/kg truyền TM mỗi 12h trong các ngày tiếp theo

Itraconazole

*Lưu ý: Bình thường hiếm khi phân lập được nấm Aspergillus trong máu.

NHIỄM NẤM ASPERGILLUS

 Các biện pháp bổ trợ và miễn dịch

• Giảm liều hoặc loại bỏ hoàn toàn thuốc ức chế miễn dịch nếu có thể

• Ở BN giảm BCTT có thể xem xét dùng các yếu tố kích thích quần

thể đơn dòng bạch cầu

 Đánh giá đáp ứng điều trị

• Theo dõi GM huyết thanh ở BN bệnh gan ác tính hoặc ghép tế bào

gốc tạo máu có nền GM tăng cao để đánh giá tiến triển, đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh

NHIỄM NẤM ASPERGILLUS

5 DỰ PHÒNG NHIỄM NẤM XÂM LẤN

DỰ PHÒNG KHÔNG DÙNG THUỐC

dụng dụng cụ bảo hộ

ĐIỀU TRỊ THUỐC DỰ PHÒNG CHỐNG NẤM

Lựa chọn thuốc điều trị dự phòng phụ thuộc:

điều trị sớm

như huyết học, ung bướu…

ĐIỀU TRỊ THUỐC DỰ PHÒNG CHỐNG NẤM

Dự phòng nhiễm Aspergillus

điều trị chống thải ghép kéo dài >2 tuần

itraconazole hoặc chế phẩm AmB dạng khí dung trong 3 – 4 tháng sau ghép phổi

ĐIỀU TRỊ THUỐC DỰ PHÒNG CHỐNG NẤM

Lựa chọn hàng đầu:

sau đó 300mg/ngày.

Lựa chọn thay thế:

ĐIỀU TRỊ THUỐC DỰ PHÒNG CHỐNG NẤM

Nhiễm Candida: ĐT dự phòng theo kinh nghiệm

ĐIỀU TRỊ THUỐC DỰ PHÒNG CHỐNG NẤM

phát hiện Candida kháng azole trong bệnh phẩm phân lập

thuốc chống nấm khác

ĐIỀU TRỊ THUỐC DỰ PHÒNG CHỐNG NẤM

nghờ nhiễm Candida nếu có cải thiện

thấy bằng chứng của nhiễm nấm Candida.

Tiếp tục điều trị ít nhất 14 ngày (cân nhắc xuống thang

Fluconazole uống/TM sau 7 - 10 ngày nếu lâm sàng ổn định,

kết quả kháng nấm đồ nhạy Fluconazole)

Tiếp tục điều trị ít nhất 14 ngày (cân nhắc xuống thang

Fluconazole uống/TM sau 7 - 10 ngày nếu lâm sàng ổn định,

kết quả kháng nấm đồ nhạy Fluconazole)

Lâm sàng nghi ngờ nhiễm nấm xâm lấn (Không đáp ứng kháng sinh phổ rộng)

Lâm sàng nghi ngờ nhiễm nấm xâm lấn (Không đáp ứng kháng sinh phổ rộng)

Đánh giá các yếu tố nguy cơ, nếu BN thỏa một trong các tiêu chuẩn

1 Candida score ≥ 3 (1)

2 CI ≥ 0.5 (2)

3 Đáp ứng theo Quy tắc dự đoán (3)

Đánh giá các yếu tố nguy cơ, nếu BN thỏa một trong các tiêu chuẩn

1 Candida score ≥ 3 (1)

2 CI ≥ 0.5 (2)

3 Đáp ứng theo Quy tắc dự đoán (3)

Khởi động điều trị với echinocandin (cân nhắc Fluconzole nếu bệnh nhân ổn định và dữ liệu tại chỗ cho thấy không đề kháng Fluconazole)

Khởi động điều trị với echinocandin (cân nhắc Fluconzole nếu bệnh nhân ổn định và dữ liệu tại chỗ cho thấy không đề kháng Fluconazole)

Chờ kết quả cấy máu và XN β-D-Glucan sau 2 – 5 ngày

Không điều trị kháng nấm

Gởi mẫu máu cấy

XN huyết thanh chẩn đoán (β-D-Glucan)

Gởi mẫu máu cấy

XN huyết thanh chẩn đoán (β-D-Glucan)

Tiếp tục/ khởi động điều trị với echinocandin (cân nhắc

Fluconzole nếu bệnh nhân ổn định và kết quả kháng nấm đồ

nhạy Fluconazole hoặc có nhiễm nấm nội nhãn)

Tiếp tục/ khởi động điều trị với echinocandin (cân nhắc

Fluconzole nếu bệnh nhân ổn định và kết quả kháng nấm đồ

nhạy Fluconazole hoặc có nhiễm nấm nội nhãn)

Ngưng điều trị (nếu lâm sàng không cải thiện, có yếu tố giải thích sốt) hoặc không khởi động điều trị

Ngưng điều trị (nếu lâm sàng không cải thiện, có yếu tố giải thích sốt) hoặc không khởi động điều trị

DƯƠNG TÍNH

KẾT LUẬN