ĐẠI CƯƠNG KHÁNG SINH

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH: Kháng sinh polypepetid Colistin, Polymycin và Kháng  Các chất trong bào tương như Mg2+, K+, Ca2+ thoát ra ngoài tác động như một chất tẩy loại Cation...

10/4/19 1

KHÁNG SINH

Chương

10/4/19 2

I ĐỊNH NGHĨA

Định nghĩa theo nguồn gốc:

“Kháng sinh là chất hóa học nguồn gốc vi sinh thể (nấm

hoặc vi khuẩn), có khả năng ức chế, thậm chí tiêu diệt

một số vi khuẩn hay vi sinh thể khác Các chất này được

điều chế bằng cách chiết xuất hay bán tổng hợp”

(Waksman)

Định nghĩa theo tác dụng điều trị:

“Kháng sinh là tất cả các chất tự nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp, có tác dụng kháng khuẩn”

I ĐẠI CƯƠNG Định nghĩa

• Kháng sinh là những hợp chất có

nguồn gốc:

• có tác động chính trong sự chuyển

hóa của :

thư)

I ĐẠI CƯƠNG

Phân loại kháng sinh

bệnh có thể chia kháng sinh thành 3 loại chính :

loại được sử dụng rộng rãi

10/4/19 5

II PHÂN LOẠI

A Phân loại theo cấu trúc hóa học:

Sắp xếp theo nhóm có cấu trúc hóa học gần nhau

1 Nhóm -lactamin: Penicicllin, Cephalosporin

2 Nhóm Aminosid: Streptomycin, gentamycin, …

3 Nhóm Polypeptid: Colistin, bacitracin, polymycin, …

4 Nhóm Tetracyclin: Tetracyclin, Doxycyclin

5 Nhóm Phenicol: Chloramphenicol, thiamphenicol

6 Nhóm Macrolid: Erythromycin, spiramycin, tylosin, …

10/4/19 6

II PHÂN LOẠI

A Phân loại theo cấu trúc hóa học:

7 Nhóm tương đồng macrolid: lincomycin, Virginiamycin,…

8 Nhóm Sulfamid: sulfaguanidin, sulfamethoxazol, …

9 Nhóm Diaminopyrimidin: trimethoprim, diaveridin, …

10.Nhóm Quinolon: a nalidixic, norfloxacin, ciprofloxacin

11.Nhóm Nitrofuran: nitrofurazol, furazolidon, furaltadon,…12.Nhóm khác: Glycopeptid, Pleuromutilin,

10/4/19 7

II PHÂN LOẠI

N O

N S

COOH H

4 5 6

7

Penicillin

Azetidin = β-lactamin

N NH

O O

R 1

H H

1

3 4

5 6

O O

R 1

H R 2

1

6 7

SO 3 H

R 3

M onobactam

10/4/19 8

II PHÂN LOẠI

2-Deoxystreptamine

Gentamicin A, R=H Gentamicin C2, R=CH3Neomycin B

Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2

Streptomycin

Hygromycin B

Apramycin

Aminosid

6 7

8 9

4a

12a 5a 11a

R3 R4

R5OH

OH

O

Cl Cl

O O

6 7

8

9 10 11 12 13 14

10/4/19 11

II PHÂN LOẠI

L - Leu

N S

10/4/19 12

II PHÂN LOẠI

B Phân loại theo cách tác dụng của thuốc:

Căn cứ vào các phương thức tác dụng :

1 Tác dụng vào vỏ tế bào vi khuẩn:

Beta-lactamin (PBP), Cycloserin, Vancomyxin, Bacitraxin,

2 Tác dụng vào màng vi khuẩn: Polymixin, Colistin,

Nystatin, Amphoterixin

3 Cản trở sinh tổng hợp protein: Aminosid, Macrolid,

Tetracyclin, Phenicol, lincosamid

4 Tác dụng ức chế trao đổi acid nucleotid: Griseofulvin

5 Tác dụng trong trao đổi chất: Sulfamid, INH, PAS

6 Tác dụng ức chế nhân đôi ADN: Quinolon, Rifampicin

1 13

1 Chỉ dùng kháng sinh với bệnh nhiễm khuẩn

2 Phải chọn đúng thuốc kháng sinh (kháng sinh đồ)

3 Phải dùng kháng sinh thật sớm

4 Dùng ngay liều có hiệu lực cao, để tránh hiện tượng quen thuốc, kháng thuốc Tránh dùng liều thấp rồi mới tăng dần

5 Phải dùng kháng sinh liên tục cho đến khi hết sốt, trừ khi có tai biến do thuốc gây nên

6 Trong khi giảm bệnh, không nên giảm liều dần dần

III NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC KHÁNG SINH:

10/4/19 14

1 Chẩn đoán sai

2 Liều lượng hoặc thời gian điều trị không đủ

3 Không theo dõi điều trị tốt

4 Nôn sau khi uống thuốc

5 Tương tác thuốc làm giảm hấp thu thuốc

6 Kháng sinh không vào được ổ nhiễm khuẩn

7 Trộn nhiều loại thuốc cùng với kháng sinh

8 Bảo quản không tốt làm thuốc biến chất

9 Vi khuẩn kháng thuốc

IV NGUYÊN NHÂN THẤT BẠI TRONG DÙNG

KHÁNG SINH:

10/4/19 15

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH:

1 16

hiển vi.

CẦU KHUẨN

Là những vi khuẩn

hình cầu: phế cầu

khuẩn, liên cầu

khuẩn.

TRỰC KHUẨN

Là những vi khuẩn hình que: bệnh than, uốn

ván…

XOẮN KHUẨN

Là những vi khuẩn hình xoắn: giang mai, tả…

1 19

10/4/19 20

1 Tác động lên thành tế bào vi khuẩn:

Thành tế bào của vi khuẩn được cấu tạo bởi nhiều lớp

Peptidoglycan (= Mucopeptid = Murein)

• Mỗi lớp peptidoglycan được cấu tạo bởi các mạch dọc polysaccharid và các mạch ngang polypeptid

mang amin như: N-acetyl-glucosamin và N-acetyl- muramic acid (chỉ có ở vi khuẩn)

được nối ngang Mạch ngang polypeptid thay đổi tùy chủng vi khuẩn

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG THUỐC KHÁNG SINH:

PHƯƠNG PHÁP NHUỘM GRAM

1 22

1 23

Vi khuẩn gram +

1 24

1 26

10/4/19 28

2 Kháng sinh tác động lên màng tế bào :

Màng tế bào có tính thấm chọn lọc, điều hòa sự trao đổi với môi trường bên ngoài

Màng tế bào động vật và vi khuẩn khác nhau ở cấu trúc

lipid: vi khuẩn là phospholipid còn của nấm mốc là sterol

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH:

Kháng sinh polypepetid (Colistin, Polymycin) và Kháng

 Các chất trong bào tương như Mg2+, K+, Ca2+ thoát ra ngoài (tác động như một chất tẩy loại Cation)

10/4/19 29

3 Kháng sinh tác động lên sự tổng hợp acid nucleic:

Sự nhân đôi DNA:

• Tách 2 chuỗi DNA

• Gắn các Nucleotid thích hợp theo nguyên tắc bổ sung

DNA polymerase: liên kết giữa các nucleotid;

DNA gyrase: tổ hợp và tạo thành các vòng xoắn.

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH:

10/4/19 30

3 Kháng sinh tác động lên sự tổng hợp acid nucleic:

theo nguyên tắc bổ sung nhờ enzyme RNA polymerase

và ion Mg2+

acid folic rồi thành purin nhờ vào một số enzyme:

Dihydroteroat synthetase, dihydrofolat reductase, …

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH:

10/4/19 31

3 Kháng sinh tác động lên sự tổng hợp acid nucleic:

trong giai đoạn nhân đôi do ức chế DNA gyrase.

polymerase.

chất để tổng hợp acid folic

trình chuyển hóa dihydrofolat thành tetrahydrofolat (dạng hoạt động của acid folic)

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH:

10/4/19 32

4 Kháng sinh tác động quá trình tổng hợp protein

tRNA Sau đó gắn với 50S hình thành nên Ribosom 70S t.RNA từ vị trí A (amino acyl) dịch chuyển sang vị trí P (peptidyl) giải phóng vị trí A cho tRNA kế tiếp

đọc hết đoạn di truyền và protein được hình thành

nhau ra, tham gia vào tập hợp những tiểu đơn vị tự do

trước khi tái kết hợp với một đoạn gen mới

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH:

10/4/19 33

4 Kháng sinh tác động đến quá trình tổng hợp protein

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH:

10/4/19 34

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH:

10/4/19 35

4 Kháng sinh tác động đến quá trình tổng hợp protein

của phức hợp khởi đầu, can thiệp tiếp cận tRNA, làm cho đoạn gen đó hình thành các protein không chức năng

của tRNA với mRNA

transferase ngăn amino acid gắn vào chuỗi polypeptid.

(50 S) và ngăn cản vị trí dịch chuyển các acid amin

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG THUỐC KHÁNG SINH:

10/4/19 36

nhạy cảm với thuốc kháng sinh

chủng vi khuẩn trước đây nhạy cảm nay trở thành lờn

thuốc

Có hai loại lờn thuốc: do đột biến và do plasmid

do đột biến phát triển chậm nhưng bền.

qua trung gian thực khuẩn Sự đề kháng bằng plasmid có thể tạo những vi khuẩn lờn với nhiều kháng sinh

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 37

1 Tiết enzym phân hủy thuốc

Một số vi khuẩn tiết ra acetylase, adenlase, phosphorylase

để phân hủy chloramphenicol, aminosid cổ điển, khả

năng này do plasmid chủ trương

Ngày càng có nhiều vi khuẩn tiết ra enzym -lactamase

để phân hủy các kháng sinh -lactamin.

Có một vài kháng sinh lại có tính kích thích các vi khuẩn tiết ra -lactamase Các cefalosporin thế hệ thứ hai và

imipenem kích thích các vi khuẩn tiết ra enzym này

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 38

2 Giảm hấp thu kháng sinh:

Do tính thích ứng với môi trường, một số chủng vi khuẩn chống lại bằng cách giảm hấp thu kháng sinh

Màng tế bào vi khuẩn giảm hay thay đổi tính hấp thu

chọn lọc khiến kháng sinh khó thấm vào trong tế bào

Cơ chế kháng khuẩn này đặc biệt quan trọng với các

kháng sinh chỉ có tác dụng khi vào bên trong tế bào như fosfomycin, ethambutol

Các vi khuẩn kháng tetracylin và aminosid là do plasmid chủ trương ngăn cản thuốc ngấm qua vách tế bào

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 39

2 Giảm hấp thu kháng sinh:

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 40

3 Thay đổi điểm tác dụng:

Nếu những điểm để kháng sinh kết dính vào các receptor chuyên biệt thay đổi, kháng sinh trở thành vô hiệu không còn khả năng làm hại vi khuẩn

Do đột biến, không có receptor P10 trên tiểu đơn vị 30S của ribosom làm cho các aminosid không hiệu lực

PBP trên vỏ tế bào, các betalactamin giảm tác dụng

Cũng do đột biến tiểu đơn vị  của ARN polymerase,

rifampin mất điểm tác dụng nên các chủng vi khuẩn này

đề kháng rifampin

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 41

3 Thay đổi điểm tác dụng:

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 42

4 Đổi quy trình tổng hợp:

Một số vi khuẩn đã thay đổi cơ chế tổng hợp vỏ tế bào,

penicillin không còn hiệu lực

1 Nitrofurantoin ức chế acetyl-coenzym A, cản trở chu trình chuyển hóa glucid Các vi khuẩn đã có những

biện pháp thay thế chức năng của acetyl-coenzym A hoặc dùng các phản ứng hóa học khác không cần tới acetyl-coenzym A

10/4/19 43

5 Sản xuất cạnh tranh với kháng sinh:

Chúng ta biết rằng hoạt tính của sulfamid còn tùy thuộc nồng độ PABA trong môi trường, vì APAB là chất kháng

sulfamid Có những khuẩn kháng sulfamid bằng cách sản

xuất nhiều PABA

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 44

6 Đề kháng chéo:

Cơ chế đề kháng chéo có thể do:

a) Công thức hóa học giống nhau:

Penicillin và cefalosporin

b) Cơ chế tác dụng giống nhau:

Penicillin và cefalosporin: quá trình tổng hợp peptidoglycan Erythromycin và spiramycin vì chúng cùng kết dính với

receptor chuyên biệt trên tiểu đơn vị 50S của ribosom

c) Tính chất giống nhau:

Capreomycin và streptomycin tuy khác nhau nhưng có

những tính chất giống nhau nên có đề kháng chéo

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 45

7 Đề kháng một chiều:

Có đề kháng chéo khi vi khuẩn lờn thuốc với chất thứ nhất cũng lờn với chất thứ hai, nhưng nếu khuẩn lờn với chất thứ hai lại không lờn với chất thứ nhất thì gọi là đề kháng chéo một chiều Thí dụ:

Erythromycin  oleandomycin  lincomycin

Streptomycin  kanamycin  viomycin

Streptomycin  kanamycin  gentamycin

Lincomycin  aminosid

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 46

8 Mất tính đề kháng:

tỷ lệ 10%

ngấm vào tế bào, tiết enzym phân hủy thuốc Qua một số

thế hệ, plasmid này có thể biến mất kéo theo sự mất đề

kháng (90%)

Trong trường hợp co-trimoxazol (sulfamid + trimethoprim),

đề kháng sulfamid do plasmid, còn đề kháng trimethoprim

do nhiễm thể.

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 47

8 Mất tính đề kháng:

c) Dạng kháng thuốc “chai lì” yếu kém nhất Do thích ứng

chọn lọc, các khuẩn này chịu đựng được tác dụng của

kháng sinh mà không chết Chúng sống trong tình trạng trì trệ Một khi môi trường trở lại thuận lợi, khuẩn lại tiếp tục phát triển, các thế hệ sau vẫn nhạy cảm với thuốc

Liều khởi đầu thấp rồi tăng dần có nguy cơ tạo cho vi

khuẩn thích ứng với thuốc, tồn tại dưới dạng “chai lì” Vì thế nên khởi đầu điều trị với liều khá cao đủ đạt nhanh nồng độ hữu hiệu, gọi là liều tấn công

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

10/4/19 48

VI PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Chỉ phối hợp KS khi thật cần thiết

Mục đích của việc phối hợp kháng

sinh:

1 Mở rộng phổ kháng khuẩn

2 Tăng hiệu lực điều trị

3 Giảm tính đề kháng thuốc của vi khuẩn

4 Để điều trị các bệnh nặng đe dọa

được biết (viêm màng não do nhiễm khuẩn)

10/4/19 49

VI PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Bất lợi khi phối hợp kháng sinh :

kháng sinh có tâm lý an tâm

không còn tích cực tìm kiếm tác

nhân gây bệnh

sinh mạnh nhất và hiệu quả nhất

10/4/19 50

VI PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Một số nguyên tắc chung phối hợp kháng sinh

đồng thường

Không nên phối hợp kháng sinh:

Cùng nhóm, cùng cơ chế tác dụng, cùng độc tính

10/4/19 51

10/4/19 53

1 Kết hợp tăng hoạt tính:

1.1 Làm mạnh tác dụng kháng khuẩn:

Fosfomycin và penicillin đều có tác dụng lên vỏ tế

bào vi khuẩn nhưng ở hai vị trí khác nhau

Fosfomycin ức chế ở giai đoạn đầu của sự tổng hợp peptido-glycan ở vỏ tế bào vi khuẩn, ở “thượng nguồn” vị trí tác dụng của các penicillin

10/4/19 54

1 Kết hợp tăng hoạt tính:

1.2 Mở rộng hoạt phổ:

Trong trường hợp chưa xác định được vi khuẩn gây

bệnh, cần dùng các kháng sinh có hoạt phổ rộng hoặc kết hợp các kháng sinh để mở rộng hoạt phổ

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

Aztreonam (phổ rộng, không td vi khuẩn kỵ khí) +

Moxalactam (trị được các vi khuẩn kỵ khí):  mở rộng phổ cả khuẩn hiếu khí lẫn kỵ khí

10/4/19 55

1 Kết hợp tăng hoạt tính:

1.2 Mở rộng hoạt phổ:

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

UNASYN = Ampicillin + sulbactam

AUGMENTIN = Amoxicillin + clavulanat,

Ticarcillin + clavulanat

Ức chế -lactamase và

mở rộng phổ các vi khuẩn lờn với -lactam

10/4/19 56

1 Kết hợp tăng hoạt tính

1.3 Giảm nguy cơ lờn thuốc

Đối với những kháng sinh dễ tạo chủng vi khuẩn lờn thuốc, người ta không dùng một mình nó mà thường kết hợp với các kháng sinh khác

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

Fucidin hay acid fusidic kết hợp với penicillin,

với các kháng sinh khác penicillin, cefalosposin,

10/4/19 57

1 Kết hợp tăng hoạt tính:

1.3 Giảm nguy cơ lờn thuốc:

Isoniazid và rifampin đều tạo chủng lờn thuốc trong

vài tuần lễ Kết hợp rifampin với isoniazid làm tăng khả năng chống lao và làm chậm sự lờn thuốc

Tỷ lệ trực khuẩn Koch lờn streptomycin là 10-10, với isoniazid là 10-6 Kết hợp hai chất tỷ lệ này còn 10-16

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

phát đồ điều trị: Streptomycin, rifampicin, INH,

PAS uống làm giảm độ hấp thu rifampicin

Aminosid uống làm giảm độ giảm hấp thụ penicillin

10/4/19 59

2 Kết hợp làm giảm hoạt tính

2.2 Làm tăng chuyển hóa:

Rifampin có tính kích thích hoạt động của vi tiểu thể gan, làm tăng chuyển hóa của một số chất nghĩa là

làm giảm hiệu lực thuốc

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

Kết hợp rifampicin + ketoconazol làm giảm hiệu lực

cả hai chất Ketoconazol làm giảm hấp thu rifampin

10/4/19 60

2 Kết hợp làm giảm hoạt tính:

2.3 Tác dụng đối kháng:

Khi kết hợp hai chất mà hoạt tính kháng sinh giảm,

người ta bảo rằng hai chất đó có tác dụng đối kháng

Cơ chế đối kháng chưa được biết rõ hết, chưa được

các nhà khoa học nhất trí

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

Đó là dùng chung kháng sinh diệt khuẩn với kháng

sinh tĩnh khuẩn và kết hợp penicillin với aminosid

10/4/19 61

2 Kết hợp làm giảm hoạt tính:

2.4 Các ví dụ về kết hợp làm giảm hiệu lực thuốc:

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

KS làm giảm hiệu lực penicillin: quinolon, tetracyclin,

chloramphenicol, lincosamid, rifampicin, neomycin

Penicillin + chloramphenicol: giảm hiệu lực penicillin nhưng làm tăng tác dụng của chloramphenicol

nitrofuratoin

10/4/19 62

3 Kết hợp làm tăng độc tính:

3.1 Kết hợp làm tăng độc tính với thận:

lincosamid, colistin, polymicin, vancomycin

- Cefalosporin + colistin: tăng độc tính thận, có hiện

Amphotericin B có độc tính cao nhưng ít độc gan

Ngược lại, rifampicin có rất độc với gan Kết hợp

amphotericin B + rifampin làm tăng khả năng chống nấm đồng thời giảm độc tính.