CD 03 khangsinh DAICUONG compatibility mode

ĐẠI CƯƠNG Định nghĩa • Kháng sinh là những hợp chất có nguồn gốc: – vi sinh vật, – bán tổng hợp hoặc tổng hợp, • có tác động chính trong sự chuyển hóa của: – vi khuẩn kháng sinh khán

21-Sep-12 2

I ĐỊNH NGHĨA

Định nghĩa theo nguồn gốc:

“Kháng sinh là chất hóa học nguồn gốc vi sinh thể (nấm hoặc vi khuẩn), có khả năng ức chế, thậm chí tiêu diệt

một số vi khuẩn hay vi sinh thể khác Các chất này được điều chế bằng cách chiết xuất hay bán tổng hợp”

(Waksman)

Định nghĩa theo tác dụng điều trị:

“Kháng sinh là tất cả các chất tự nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp, có tác dụng kháng khuẩn”

I ĐẠI CƯƠNG

Định nghĩa

• Kháng sinh là những hợp chất có nguồn gốc:

– vi sinh vật,

– bán tổng hợp hoặc tổng hợp,

• có tác động chính trong sự chuyển hóa của:

– vi khuẩn (kháng sinh kháng khuẩn),

– vi nấm (kháng sinh kháng nấm)

– trên tế bào (kháng sinh chống ung thư)

I ĐẠI CƯƠNG

Phân loại kháng sinh

• Căn cứ vào tác dụng trị bệnh có thể chia

kháng sinh thành 3 loại chính :

– Kháng sinh kháng khuẩn

– Kháng sinh trị nấm

– Kháng sinh chống ung thư

• Trong 3 loại kháng sinh trên, kháng sinh

kháng khuẩn là loại được sử dụng rộng rãi

21-Sep-12 5

II PHÂN LOẠI

A Phân loại theo cấu trúc hóa học:

Sắp xếp theo nhóm có cấu trúc hóa học gần nhau

21-Sep-12 6

II PHÂN LOẠI

A Phân loại theo cấu trúc hóa học:

21-Sep-12 7

II PHÂN LOẠI

N O

N S

COOH H

4 5 6

7

Penicillin

Azetidin = β-lactamin

N NH

O O

R 1

1

3 4 5

6 7

R 1

H R 2

1

6 7

SO 3 H

R 3

M onobactam

21-Sep-12 8

II PHÂN LOẠI

2-Deoxystreptamine

Gentamicin A, R=H Gentamicin C2, R=CH3Neomycin B

Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2

6 7

8 9

4a

12a 5a 11a

R3 R4

R5OH

OH

O

Cl Cl

O O

6 7

8

9 10 11 12 13 14

21-Sep-12 11

II PHÂN LOẠI

L - Leu

N S

21-Sep-12 12

II PHÂN LOẠI

B Phân loại theo cách tác dụng của thuốc:

Căn cứ vào các phương thức tác dụng :

1 Tác dụng vào vỏ tế bào vi khuẩn:

Beta-lactamin (PBP), Cycloserin, Vancomyxin, Bacitraxin,

2 Tác dụng vào màng vi khuẩn: Polymixin, Colistin,

Nystatin, Amphoterixin

3 Cản trở sinh tổng hợp protein: Aminosid, Macrolid,

Tetracyclin, Phenicol, lincosamid

4 Tác dụng ức chế trao đổi acid nucleotid: Grisefulvin

21-Sep-12 13

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH:

1 14

1 15

1 16

1 Chỉ dùng kháng sinh với bệnh nhiễm khuẩn

2 Phải chọn đúng thuốc kháng sinh (kháng sinh đồ)

3 Phải dùng kháng sinh thật sớm

4 Dùng ngay liều cĩ hiệu lực cao, để tránh hiện tượng

quen thuốc, kháng thuốc Tránh dùng liều thấp rồi mới tăng dần

5 Phải dùng kháng sinh liên tục cho đến khi hết sốt, trừ khi cĩ tai biến do thuốc gây nên

Nguyên tắc chung là sử dụng kháng sinh đến khi hết vi khuẩn trong cơ thể (hoặc hết sốt và giảm các triệu chứng bệnh) + 2 -

3 ngày ở người bình thường, 5 – 7 ngày ở người suy giảm miễn dịch

6 Trong khi giảm bệnh, khơng nên giảm liều dần dần

III NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC KHÁNG SINH:

21-Sep-12 17

1 Chẩn đoán sai

2 Liều lượng hoặc thời gian điều trị không đủ

3 Không theo dõi điều trị tốt

4 Nôn sau khi uống thuốc

5 Tương tác thuốc làm giảm hấp thu thuốc

6 Kháng sinh không vào được ổ nhiễm khuẩn

7 Trộn nhiều loại thuốc cùng với kháng sinh

8 Bảo quản không tốt làm thuốc biến chất

9 Vi khuẩn kháng thuốc

III NGUYÊN NHÂN THẤT BẠI TRONG DÙNG

KHÁNG SINH:

21-Sep-12 18

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH:

21-Sep-12 19

1 Tác động lên thành tế bào vi khuẩn:

Thành tế bào của vi khuẩn được cấu tạo bởi nhiều lớp Peptidoglycan (= Mucopeptid = Murein)

• Mỗi lớp peptidoglycan được cấu tạo bởi các mạch dọc pol ysaccharid và các mạch ngang polypeptid

• Mạch dọc polysaccharid: gồm nhiều phân tử đường

mang amin như: glucosamin và muramic acid (chỉ có ở vi khuẩn)

N-acetyl-• Mạch ngang polypeptid: là các đoạn pentapeptides

được nối ngang Mạch ngang polypeptid thay đổi tùy chủng vi khuẩn

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG THUỐC KHÁNG SINH:

1 20

1 21

Vi khuẩn gram +

• Màng tế bào gồm 2 lớp

• 90% peptidoglycan

• Thành tế bào chứa lipid tỉ lệ thấp

• Có sự hiện diện của acid Teichoic

1 22

1 24

21-Sep-12 25

1 Tác động lên thành tế bào vi khuẩn:

• Giai đoạn đầu:

Tạo D-Alanin – D-Alanin

• Giai đoạn tiếp theo là:

Thành lập Peptidoglycan

• Giai đoạn cuối cùng

Hình thành mạch ngang giữa các mạch dọc Peptidoglycan

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG KHÁNG SINH:

Beta-lactamin tác động trên thành tế bào vi khuẩn (PBP)Bacitracin

21-Sep-12 26

2 Kháng sinh tác động lên màng tế bào :

Màng tế bào có tính thấm chọn lọc, điều hòa sự trao đổi với môi trường bên ngoài

Màng tế bào động vật và vi khuẩn khác nhau ở cấu trúc

lipid: vi khuẩn là phospholipid còn của nấm mốc là sterol

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH:

Kháng sinh polypepetid (Colistin, Polymycin) và Kháng nấm Polyens (Nystatin) tác dụng lên màng tế bào

 Các chất trong bào tương như Mg2+, K+, Ca2+ thoát

ra ngoài (tác động như một chất tẩy loại Cation)

21-Sep-12 27

3 Kháng sinh tác động lên sự tổng hợp acid nucleic:

Sự nhân đôi DNA:

• Tách 2 chuỗi DNA

• Gắn các Nucleotid thích hợp theo nguyên tắc bổ sung

DNA polymerase: liên kết giữa các nucleotid;

DNA gyrase: tổ hợp và tạo thành các vòng xoắn.

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH:

21-Sep-12 28

3 Kháng sinh tác động lên sự tổng hợp acid nucleic:

theo nguyên tắc bổ sung nhờ enzyme RNA polymerase và ion Mg2+

acid folic rồi thành purin nhờ vào một số enzyme:

Dihydroteroat synthetase, dihydrofolat reductase, …

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH:

21-Sep-12 29

3 Kháng sinh tác động lên sự tổng hợp acid nucleic:

trong giai đoạn nhân đôi do ức chế DNA gyrase

polymerase

để tổng hợp acid folic

trình chuyển hóa dihydrofolat thành tetrahydrofolat (dạng hoạt động của acid folic)

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH:

21-Sep-12 30

4 Kháng sinh tác động quá trình tổng hợp protein

tRNA Sau đó gắn với 50S hình thành nên Ribosom 70S t.RNA từ vị trí A (amino acyl) dịch chuyển sang vị trí P (peptidyl) giải phóng vị trí A cho tRNA kế tiếp

đọc hết đoạn di truyền và protein được hình thành

nhau ra, tham gia vào tập hợp những tiểu đơn vị tự do

trước khi tái kết hợp với một đoạn gen mới

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH:

21-Sep-12 31

4 Kháng sinh tác động đến quá trình tổng hợp protein

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH:

21-Sep-12 32

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH:

21-Sep-12 33

4 Kháng sinh tác động đến quá trình tổng hợp protein

của phức hợp khởi đầu, can thiệp tiếp cận tRNA, làm cho đoạn gen đó hình thành các protein không chức năng

của tRNA với mRNA

transferase ngăn amino acid gắn vào chuỗi polypeptid

(50 S) và ngăn cản vị trí dịch chuyển các acid amin

V CƠ CHẾ TÁC DỤNG THUỐC KHÁNG SINH:

21-Sep-12 34

nhạy cảm với thuốc kháng sinh

chủng vi khuẩn trước đây nhạy cảm nay trở thành lờn

thuốc

Có hai loại lờn thuốc: do đột biến và do plasmid

do đột biến phát triển chậm nhưng bền

qua trung gian thực khuẩn Sự đề kháng bằng plasmid có thể tạo những vi khuẩn lờn với nhiều kháng sinh

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

21-Sep-12 35

1 Tiết enzym phân hủy thuốc

Một số vi khuẩn tiết ra acetylase, adenlase, phosphorylase

để phân hủy chloramphenicol, aminosid cổ điển, khả năng này do plasmid chủ trương

Ngày càng có nhiều vi khuẩn tiết ra enzym -lactamase

để phân hủy các kháng sinh -lactamin

Có một vài kháng sinh lại có tính kích thích các vi khuẩn tiết ra -lactamase Các cefalosporin thế hệ thứ hai và

imipenem kích thích các vi khuẩn tiết ra enzym này

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

21-Sep-12 36

2 Giảm hấp thu kháng sinh:

Do tính thích ứng với môi trường, một số chủng vi khuẩn chống lại bằng cách giảm hấp thu kháng sinh

Màng tế bào vi khuẩn giảm hay thay đổi tính hấp thu

chọn lọc khiến kháng sinh khó thấm vào trong tế bào

Cơ chế kháng khuẩn này đặc biệt quan trọng với các

kháng sinh chỉ có tác dụng khi vào bên trong tế bào như fosfomycin, ethambutol

Các vi khuẩn kháng tetracylin và aminosid là do plasmid chủ trương ngăn cản thuốc ngấm qua vách tế bào

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

21-Sep-12 37

2 Giảm hấp thu kháng sinh:

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

21-Sep-12 38

3 Thay đổi điểm tác dụng:

Nếu những điểm để kháng sinh kết dính vào các receptor chuyên biệt thay đổi, kháng sinh trở thành vô hiệu không còn khả năng làm hại vi khuẩn

Do đột biến, không có receptor P10 trên tiểu đơn vị 30S của ribosom làm cho các aminosid không hiệu lực

PBP trên vỏ tế bào, các betalactamin giảm tác dụng

Cũng do đột biến tiểu đơn vị  của ARN polymyraza,

rifampin mất điểm tác dụng nên các chủng vi khuẩn này

đề kháng rifampin

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

21-Sep-12 39

3 Thay đổi điểm tác dụng:

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

2 Các vi khuẩn lờn sulfamid đã dùng một cách khác để

có acid folic mà không cần qua PABa (như tràng cầu)

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

21-Sep-12 41

5 Sản xuất cạnh tranh với kháng sinh:

Chúng ta biết rằng hoạt tính của sulfamid còn tùy thuộc nồng độ PABA trong môi trường, vì APAB là chất kháng sulfamid Có những khuẩn kháng sulfamid bằng cách sản xuất nhiều PABA

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

21-Sep-12 42

6 Đề kháng chéo:

Cơ chế đề kháng chéo có thể do:

a) Công thức hóa học giống nhau:

Penicillin và cefalosporin

b) Cơ chế tác dụng giống nhau:

Penicillin và cefalosporin: quá trình tổng hợp peptidoglycan Erythromycin và spiramycin vì chúng cùng kết dính với

receptor chuyên biệt trên tiểu đơn vị 50S của ribosom

c) Tính chất giống nhau:

Capreomycin và streptomycin tuy khác nhau nhưng có

những tính chất giống nhau nên có đề kháng chéo

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

21-Sep-12 43

7 Đề kháng một chiều:

Có đề kháng chéo khi vi khuẩn lờn thuốc với chất thứ nhất cũng lờn với chất thứ hai, nhưng nếu khuẩn lờn với chất thứ hai lại không lờn với chất thứ nhất thì gọi là đề kháng chéo một chiều Thí dụ:

Erythromycin  oleandomycin  lincomycinStreptomycin  kanamycin  viomycin

Streptomycin  kanamycin  gentamycinLincomycin  aminosid

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

21-Sep-12 44

8 Mất tính đề kháng:

tỷ lệ 10%

ngấm vào tế bào, tiết enzym phân hủy thuốc Qua một số thế hệ, plasmid này có thể biến mất kéo theo sự mất đề

kháng (90%)

Trong trường hợp co-trimoxazol (sulfamid + trimethoprim),

đề kháng sulfamid do plasmid, còn đề kháng trimethoprim

do nhiễm thể.

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

VI CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN:

21-Sep-12 46

VI PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Chỉ phối hợp KS khi thật cần thiết

Mục đích của việc phối hợp kháng sinh:

1 Mở rộng phổ kháng khuẩn

2 Tăng hiệu lực điều trị

3 Giảm tính đề kháng thuốc của vi khuẩn

4 Để điều trị các bệnh nặng đe dọa tính mạng mà nguyên nhân chưa được biết (viêm màng não do nhiễm khuẩn)

21-Sep-12 47

VI PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Bất lợi khi phối hợp kháng sinh :

• Người thầy thuốc khi phối hợp kháng sinh có

tâm lý an tâm không còn tích cực tìm kiếm tác

nhân gây bệnh

• Tăng tác dụng phụ của kháng sinh

• Tăng chi phí điều trị

• Tốt nhất là tìm ra tác nhân gây bệnh để chỉ sử

dụng một kháng sinh mạnh nhất và hiệu quả

nhất

21-Sep-12 48

VI PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Một số nguyên tắc chung phối hợp kháng sinh

KS Diệt khuẩn + KS Diệt khuẩn: thường cho hiệp

21-Sep-12 49

21-Sep-12 51

1 Kết hợp tăng hoạt tính:

1.1 Làm mạnh tác dụng kháng khuẩn:

bào khuẩn nhưng ở hai vị trí khác nhau

Fosfomycin ức chế ở giai đoạn đầu của sự tổng hợppeptido-glycan ở vỏ tế bào vi khuẩn, ở “thượng nguồn”

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

21-Sep-12 53

1 Kết hợp tăng hoạt tính:

1.2 Mở rộng hoạt phổ:

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

UNASYN = Ampicillin + sulbactam

AUGMENTIN = Amoxicillin + clavulanat,

Ticarcillin + clavulanat làm

Ức chế -lactamase và

mở rộng phổ các vi khuẩn lờn với -lactam

21-Sep-12 54

1 Kết hợp tăng hoạt tính

1.3 Giảm nguy cơ lờn thuốc

Đối với những kháng sinh dễ tạo chủng vi khuẩn lờn thuốc, người ta không dùng một mình nó mà thường kết hợp với các kháng sinh khác

21-Sep-12 55

1 Kết hợp tăng hoạt tính:

1.3 Giảm nguy cơ lờn thuốc:

Isoniazid và rifampin đều tạo chủng lờn thuốc trong vài tuần lễ Kết hợp rifampin với isoniazid làm tăng khả năng chống lao và làm chậm sự lờn thuốc

Tỷ lệ trực khuẩn Koch lờn streptomycin là 10-10, với isoniazid là 10-6 Kết hợp hai chất tỷ lệ này còn 10-16

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

phát đồ điều trị: Streptomycin, rifampicin, INH,

PAS uống làm giảm độ hấp thu rifampicin

Neomycin uống làm giảm độ giảm hấp thụ penicillin

Aminosid uống làm giảm độ giảm hấp thụ penicillin

Ketoconazol làm giảm hấp thu rifampicin

21-Sep-12 57

2 Kết hợp làm giảm hoạt tính

2.2 Làm tăng chuyển hóa:

Rifampin có tính kích thích hoạt động của vi tiểu thể gan, làm tăng chuyển hóa của một số chất nghĩa là làm giảm hiệu lực thuốc

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

Rifampicin làm tăng chuyển hóa chloramphenicol

Kết hợp rifampicin + ketoconazol làm giảm hiệu lực

cả hai chất Ketoconazol làm giảm hấp thu rifampin

21-Sep-12 58

2 Kết hợp làm giảm hoạt tính:

2.3 Tác dụng đối kháng:

Khi kết hợp hai chất mà hoạt tính kháng sinh giảm,

người ta bảo rằng hai chất đó có tác dụng đối kháng

Cơ chế đối kháng chưa được biết rõ hết, chưa được

các nhà khoa học nhất trí

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

Đó là dùng chung kháng sinh diệt khuẩn với kháng

sinh tĩnh khuẩn và kết hợp penicillin với aminosid

21-Sep-12 59

2 Kết hợp làm giảm hoạt tính:

2.4 Các ví dụ về kết hợp làm giảm hiệu lực thuốc:

VII KẾT HỢP KHÁNG SINH:

KS làm giảm hiệu lực penicillin: quinolon, tetracyclin,

chloramphenicol, lincosamid, rifampicin, neomycin

Penicillin + chloramphenicol: giảm hiệu lực penicillin nhưng làm tăng tác dụng của chloramphenicol

Quinolon đối kháng với chloramphenicol, tetracyclin, nitrofuratoin

Erythromycin đối kháng với lincosamid

Amphotericin B đối kháng với ketoconazol

Amphotericin B có độc tính cao nhưng ít độc gan

Ngược lại, rifampicin có rất độc với gan Kết hợp

amphotericin B + rifampin làm tăng khả năng chống nấm đồng thời giảm độc tính.