NHẬN xét đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và một số yếu tố ẢNH HƯỞNG đến TÌNH TRẠNG KINH NGUYỆT BỆNH NHÂN UNG THƯ vú điều TRỊ PHÁC đồ AC t

Tại Việt Nam, hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC-4T hiện được sử dụng rộngrãi, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về tình trạng mấtkinh của phác đồ này.Vì vậy, chúng tôi thực hiện

NGUYỄN VĂN HẢI

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Tiến Quang

HÀ NỘI - 2018LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy :

- TS Nguyễn Tiến Quang - Trưởng Khoa Điều trị A - Người thầy trực

luận văn.

- PGS.TS Lê Văn Quảng - Chủ nhiệm Bộ môn Ung thư trường Đại

học Y Hà Nội- Phó Giám đốc Bệnh viện K- Người thầy luôn quan tâm giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

- PGS TS Vũ Hồng Thăng - Phó chủ nhiệm Bộ môn Ung thư Trường

Đại học Y Hà Nội – Phó Trưởng khoa Nội 4 - Bệnh viện K và các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình dạy dỗ truyền thụ kiến thức cho tôi trong những năm học

- PGS.TS Nguyễn Quốc Tuấn –Trường Đại học Y Hà Nội, TS Lê

Hồng Quang – Trưởng khoa Ngoại Vú - Bệnh viện K – TS Phạm Hồng Khoa – Trưởng khoa Khám bệnh – Bệnh viện K những người thầy đã cho tôi

rất nhiều ý kiến quý báu trong bản luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

- Đảng uỷ, Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Ban chủ nhiệm

và các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư Trường đại hoc Y Hà Nội.

- Đảng uỷ, Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Điều trị A, Bệnh viện K.

Tôi vô cùng biết ơn cha, mẹ, vợ, các em, bạn bè và đồng nghiệp, những người luôn động viên, khích lệ giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Cuối cùng một lần nữa cho tôi được bày tỏ lòng cảm thông sâu sắc, chia sẻ, tiếc thương tới các bệnh nhân còn sống hoặc đã mất cùng gia đình người bệnh.

Hà nội, ngày 15 tháng 08 năm 2018

Học viên

Nguyễn Văn Hải

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Văn Hải, Học viên Cao học khóa 25, Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 15 tháng 8 năm 2018

Người viết cam đoan

Nguyễn Văn Hải

AJCC (American Joint Committee

BMI (Body mass index) Chỉ số cơ thể

ER (Estrogen Receptor) Thụ thể estrogen

FSH (Follicle Stimulating Hormon) Hormon kích thích nang trứng

LH (Luteinizing Hormone) Hormon kích thích thể vàngMRI (Magnetic Resonance Imaging) Chụp cộng hưởng từ

PR (Progesteronl Receptor) Thụ thể progesteron

DNA (Deoxyribonucleic acid) Nguyên liệu di truyền

WHO (World Health Organization) Tổ chức y tế thế giới

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về ung thư vú 3

1.1.1 Giải phẫu và sinh lý tuyến vú 3

1.1.2 Dịch tễ học bệnh ung thư vú 6

1.2 Chẩn đoán ung thư vú 7

1.2.1 Sàng lọc và phát hiện sớm 7

1.2.2 Chẩn đoán 9

1.2.3 Chẩn đoán TNM và giai đoạn trong ung thư vú 10

1.2.4 Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch 12

1.3 Điều trị ung thư vú 15

1.3.1 Phẫu thuật 16

1.3.2 Xạ trị 16

1.3.3 Hoá trị 17

1.3.4 Điều trị nội tiết 22

1.3.5 Điều trị đích 23

1.4 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu 23

1.4.1 Doxorubicin 23

1.4.2 Cyclophosphamide 25

1.4.3 Paclitaxel 28

1.5 Kinh nguyệt 30

1.5.1 Đại cương về kinh nguyệt 30

1.5.2 Mãn kinh – Tiền mãn kinh 30

1.5.3 Ảnh hưởng của mất kinh 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.2 Phương pháp nghiên cứu 36

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 36

2.2.3 Địa điểm nghiên cứu 36

2.2.4 Thời gian nghiên cứu 36

2.2.5 Quy trình nghiên cứu 36

2.3 Tiến hành nghiên cứu 37

2.3.1 Các thông tin thu thập theo mẫu 37

2.3.2 Các thông tin về đặc điểm lâm sàng 37

2.3.3 Các thông tin điều trị hóa chất 38

2.3.4 Ghi nhận các thông tin điều trị sau hoá chất, tia xạ 40

2.3.5 Theo dõi sau điều trị 40

2.4 Phân tích và xử lý số liệu 40

2.5 Đạo đức nghiên cứu 41

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 43

3.1.1 Đặc điểm nghề nghiệp và địa chỉ 43

3.1.2 Đặc điểm phân bố tuổi 44

3.1.3 Đặc điểm BMI 44

3.1.4 Tuổi có kinh lần đầu 45

3.1.5 Tiền sử sản khoa 45

3.1.6 Tiền sử bản thân và gia đình 46

3.1.7 Đặc điểm vị trí ung thư 46

3.1.8 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng trước vào viện 47

3.1.9 Đặc điểm hạch sờ thấy trên lâm sàng 48

3.1.12 Đặc điểm mô bệnh học và tình trạng di căn 49

3.1.13 Đặc điểm giải phẫu bệnh sau phẫu thuật 50

3.1.14 Đặc điểm thụ thể nội tiết và Her -2 50

3.1.15 Thời điểm mất kinh theo chu kỳ hóa trị 51

3.1.16 Thời điểm mất kinh sau khi kết thúc hóa trị 51

3.1.17 Thời điểm có kinh lại sau hóa trị 52

3.1.18 Những biến đổi kèm theo mất kinh 52

3.2 Một số yếu tố liên quan đến tình trạng kinh nguyệt của đối tượng nghiên cứu 53

3.2.1 Liên quan tình trạng mất kinh và nhóm tuổi 53

3.2.2 Liên quan tình trạng có kinh lại theo thời gian và tuổi 53

3.2.3 Liên quan tình trạng mất kinh và thụ thể nội tiết 54

3.2.4 Liên quan tình trạng mất kinh và BMI 54

3.2.5 Liên quan tình trạng mất kinh và tuổi lần đầu có kinh 54

3.2.6 Liên quan tình trạng mất kinh và số ngày chu kỳ kinh 55

3.2.7 Liên quan tình trạng mất kinh và thụ thể nội tiết, Her 55

3.2.8 Liên quan tình trạng mất kinh và giai đoạn bệnh 56

3.2.9 Liên quan tình trạng mất kinh và độ mô học 56

3.2.10 Liên quan tình trạng mất kinh và tiền sử sản khoa 57

3.2.11 Liên quan tình trạng mất kinh và kích thước khối u 57

3.2.12 Liên quan tình trạng mất kinh và di căn hạch 58

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 59

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 59

4.1.1 Đặc điểm về nghề nghiệp của mẫu bệnh nhân 59

4.1.2 Tuổi và nhóm tuổi 59

4.1.3 BMI 61

4.1.6 Đặc điểm về hạch 63

4.1.7 Giai đoạn bệnh 64

4.1.8 Một số đặc điểm mô bệnh học và hoá mô miễn dịch 64

4.1.9 Thụ thể nội tiết và yếu tố phát triển biểu mô 66

4.2 Đặc điểm tình trạng mất kinh do hoá trị 68

4.2.1 Đặc điểm tình trạng mất kinh 68

4.2.2 Ảnh hưởng của tình trạng mất kinh 70

4.2.3 Một số yếu tố liên quan đến tình trạng kinh nguyệt của đối tượng nghiên cứu 71

KẾT LUẬN 73

KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại UTV theo phân nhóm sinh học 14

Bảng 3.1 Phân bố nghề nghiệp và địa chỉ 43

Bảng 3.2 Phân bố tuổi bệnh nhân 44

Bảng 3.3 Tuổi lần đầu có kinh của bệnh nhân 45

Bảng 3.4 Tiền sử sản khoa của đối tượng nghiên cứu 45

Bảng 3.5 Tiền sử bản thân và gia đình 46

Bảng 3.6 Đặc điểm vị trí u nguyên phát 47

Bảng 3.7 Đặc điểm hạch trên lâm sàng 48

Bảng 3.8 Chẩn đoán xác định T, N sau phẫu thuật 48

Bảng 3.9 Giai đoạn bệnh TNM 49

Bảng 3.10 Đặc điểm mô bệnh học và tình trạng di căn 49

Bảng 3.11 Giải phẫu bệnh lý 50

Bảng 3.12 Phân bố tỷ lệ dương tính ER, PR và mức độ bộc lộ Her-2/neu 50

Bảng 3.13 Thời điểm mất kinh 51

Bảng 3.14 Những biến đổi kèm theo mất kinh 52

Bảng 3.15 Liên quan tình trạng mất kinh và nhóm tuổi 53

Bảng 3.16 Liên quan có kinh trở lại và tuổi 53

Bảng 3.17 Liên quan tình trạng mất kinh và thụ thể nội tiết 54

Bảng 3.18 Liên quan tình trạng mất kinh và BMI 54

Bảng 3.19 Liên quan tình trạng mất kinh và tuổi lần đầu có kinh 54

Bảng 3.20 Liên quan tình trạng mất kinh và số ngày chu kì kinh 55

Bảng 3.23 Liên quan tỷ lệ mất kinh và độ mô học 56

Bảng 3.24 Liên quan tỷ lệ mất kinh với tiền sử sản khoa 57

Bảng 3.25 Liên quan tỷ lệ mất kinh và kích thước khối u 57

Bảng 3.26 Liên quan tỷ lệ mất kinh với di căn hạch 58

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú (tính trên 100.000 phụ nữ) tại

các khu vực trên thế giới 7

Biểu đồ 3.1 Phân bố địa chỉ của đối tượng tham gia nghiên cứu 43

Biểu đồ 3.2 Chỉ số BMI 44

Biểu đồ 3.3 Vị trí ung thư vú 46

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ mất kinh sau khi kết thúc hóa trị 51

Biểu đồ 3.5 Tỉ lệ có kinh lại sau kết thúc hoá trị 51

Hình 1.1 Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản 4

Hình 1.2 Công thức hóa học của Doxorubicin: C27H29NO11 23

Hình 1.3 Công thức hóa học của Cyclophosphamid 25

Hình 1.4 Công thức hóa học của Paclitaxel: C47H51NO14 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh

đẻ [1] Theo số liệu của Globocan 2012, UTV là bệnh phổ biến đứng hàng thứnhất trên toàn thế giới và ước tính khoảng 1.671.149 ca mới mắc, số ca tửvong là 521.907 Ở Mỹ 25% trường hợp UTV mới chẩn đoán hàng năm chưamãn kinh và 15% trường hợp được chẩn đoán ở nhóm tuổi sinh đẻ (độ tuổi từ

45 tuổi trở xuống) [2] Tại Việt Nam UTV đứng hàng số 1 ở nữ, số ca mắcmới là 11.087, số ca tử vong là 4.671 [3] Theo ghi nhận UT tại Việt Nam,năm 2010 nữ giới có tỷ lệ mắc ung thư chung là 134,9/100.000 dân, tăng hơn

so với năm 2000 có 101,6/100.000 dân, tỷ lệ UTV là 29,9/100.000 dân tănghơn so với năm 2000 có 17,4/100.000 dân [4]

Điều trị UTV là sự kết hợp chặt chẽ giữa các phương pháp tại chỗ bằngphẫu thuật, tại vùng bằng xạ trị và toàn thân bằng hóa chất, nội tiết và sinhhọc Điều trị hóa chất bổ trợ có nhiều thay đổi trong hai thập kỷ qua Phác đồ

bổ trợ 4AC – 4T được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị bổ trợ UTV, đượcchứng minh hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm, nhưng có thể gây ra các tácdụng phụ sớm và kéo dài như mất kinh dẫn đến các triệu chứng thời kỳ mãnkinh như bốc hoả, rối loạn chức năng sinh dục, căng thẳng tâm lý và thậm chíbao gồm cả bệnh loãng xương [5] Một số nghiên cứu cho thấy mãn kinh sớmsau hoá trị liên quan đến tiên lượng tốt hơn Nguy cơ mất kinh do hóa trị phác

đồ kết hợp dao động khoảng từ 21% đến 71% tuỳ thuộc vào các nghiêncứu Ở phụ nữ tuổi trên 40 tuổi, phạm vi tỷ lệ này là từ 49% đến 100%.Khoảng dao động rất lớn này phản ánh tỉ lệ mất kinh do hoá trị phụ thuộcvào rất nhiều yếu tố, như tuổi, đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm điều trị, thậmchí cả định nghĩa mất kinh do hoá trị Yếu tố rõ ràng nhất là phụ nữ tuổitrên 40 tuổi có nguy cơ mất kinh do hoá trị cao hơn những phụ nữ dưới 40

tuổi Tại Việt Nam, hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC-4T hiện được sử dụng rộngrãi, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về tình trạng mấtkinh của phác đồ này.

Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu: “Nhận xét đặc điểm

lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng kinh nguyệt bệnh nhân ung thư vú hóa trị bổ trợ phác đồ AC-T” với 02 mục

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về ung thư vú

1.1.1 Giải phẫu và sinh lý tuyến vú

1.1.1.1 Giải phẫu tuyến vú

Tuyến vú nữ giới khi phát triển thuộc loại đơn chế tiết, nằm trong tổchức mỡ và tổ chức liên kết trên cơ ngực lớn và trải từ xương sườn II đến sụnsườn VI, giới hạn hai bên từ bờ xương ức tới đường nách giữa, kích thước từ

10 cm -12 cm, dày 5-7 cm Mặt sau tuyến vú có lớp mỡ làm nó trượt dễ dàngtrên bề mặt cân cơ ngực lớn, phía trước tuyến vú có cân xơ ngay sát dưới dagọi là dây chằng Cooper Tuyến vú bao gồm từ 15-20 thùy không đều, khôngđộc lập với nhau tạo thành Giữa các thùy được ngăn cách bởi các vách liênkết, mỗi thùy chia ra nhiều tiểu thùy được tạo nên từ nhiều nang tuyến trònhoặc dài, đứng thành đám hoặc riêng rẽ Cấu trúc 2-3 nang tuyến đổ chungvào các nhánh cuối cùng của ống bài xuất trong tiểu thùy Các ống này đổ vàocác nhánh gian tiểu thùy và tập hợp lại thành các ống lớn hơn Cuối cùng cácống của mọi tiểu thùy đều đổ vào núm vú qua ống dẫn sữa (Hình 1.1) Các lỗtiết sữa có thể thấy rõ ở núm vú Một phần mô tuyến vú kéo dài tới tận vùngnách trước, có khi vào tận trong nách gọi là phần đuôi nách tuyến vú

Tuyến vú được nuôi bởi 2 nguồn chính: (a) Động mạch vú ngoài hayđộng mạch ngực dưới: tách từ động mạch nách, đi từ trên xuống dưới sát bờtrong của hõm nách đến cơ răng to cho các nhánh nuôi dưỡng mặt ngoài vú,phần ngoài cơ ngực và nhánh tiếp nối với động mạch vú trong (b) Độngmạch vú trong: tách từ động mạch dưới đòn, nuôi dưỡng phần còn lại của vú;động mạch vú trong tách ra từ động mạch liên sườn, cho các nhánh đi xuyênqua cơ ngực cấp máu cho mặt sau tuyến vú

Tĩnh mạch thường đi kèm động mạch, đổ vào tĩnh mạch nách, tĩnhmạch vú trong và tĩnh mạch dưới đòn Tĩnh mạch nách ở nông tạo thànhmạng tĩnh mạch Haller Mạng tĩnh mạch nông này chảy vào tĩnh mạch sâu,rồi đổ vào tĩnh mạch vú trong, tĩnh mạch vú ngoài, tĩnh mạch cùng - vai.

Thần kinh: Nhánh thần kinh bì cánh tay trong của đám rối cổ nông chiphối phần nửa ngoài của vú Các nhánh nhỏ từ thần kinh liên sườn II, III, IV,

V, VI chi phối nửa trong của vú

Đường bạch mạch của vú đổ vào 3 nhóm hạch gồm hạch nách, hạch vútrong, hạch trên đòn [6]

1: Thành ngực 2: Cơ liên sườn 3: Tiểu thùy4: Núm vú5: Quầng vú6: Ống tuyến sữa 7: Tổ chức mỡ 8: Da

Hình 1.1 Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản

(Nguồn: Jatoi, Kaufmann, Petit – 2006 [6])

ti trong các tế bào nang và sự tiết trong lòng ống.

Những thay đổi biểu mô vú do các hormon điều chỉnh qua các thụ thểsteroid trong tế bào hoặc các thụ thể peptid gắn với màng tế bào Người ta đãtìm thấy các thụ thể của estrogen và progestrogen trong dịch bào tương củabiểu mô vú bình thường Thông qua sự gắn các hormon này với các thụ thểđặc hiệu, sẽ có sự thay đổi phân tử, dẫn đến những thay đổi về hình thái cũngnhư về sinh lý Tương tự, các thụ thể màng cũng có thể điều chỉnh tác dụngcủa prolactin Nồng độ estrogen nội sinh tăng có thể có tác dụng giốnghistamin trên vi tuần hoàn vú, hậu quả làm tăng tối đa dòng máu từ 3-4 ngàytrước khi có kinh, với sự tăng trung bình thể tích vú 15-30 cm3 Cảm giác đầytức trước khi có kinh là do tăng phù khoảng giữa các thùy và tăng sinh cácống tận nang tuyến dưới tác dụng của estrogen và progesteron Khi có kinh,

có sự giảm đột ngột nồng độ hormon sinh dục lưu thông và hoạt động chế tiết

của biểu mô cũng giảm xuống Sau khi hết kinh, phù nhu mô giảm xuống, sựxẹp biểu mô ngừng lại và bắt đầu 1 chu kỳ mới với sự tăng nồng độ estrogen.

Thể tích vú nhỏ nhất vào ngày thứ 5-7 sau khi hết kinh Những thay đổitốc độ phát triển mô vú có tính chất chu kỳ và liên quan đến sự thay đổihormon trong pha nang và liên quan đến sự thay đổi của hormon trong phanang và pha hoàng thể [7]

1.1.2 Dịch tễ học bệnh ung thư vú

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư (UT) thường thấy nhất ở phụ nữ,chiếm 25% tỉ lệ chết do UT ở nữ tại các nước phát triển Tỉ lệ mắc UTV có xuhướng tăng đều đặn trong các thập kỉ qua Ở Mỹ từ 80/100.000 (1975) tới105/100.000 (1985) và 178/100.000 (2012) Ở Pháp, tỉ lệ mắc UTV chuẩntheo tuổi là 77,4/100.000 dân, mỗi năm có thêm 20.000 trường hợp mới pháthiện [8],[9]

Nhìn chung trên thế giới, UTV có tỉ lệ mắc cao nhất ở các nước Châu

Âu, Châu Phi, Châu Á có tỉ lệ mắc thấp nhất Theo báo cáo những năm gầnđây tỉ lệ mắc UTV ở một số nước châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt ởNhật Bản và Singapore, nơi có lối sống đang được phương Tây hóa, điều nàygợi ý các yếu tố môi trường, lối sống và đặc biệt là chế độ ăn đóng vai tròquan trọng trong phát triển UTV Tỉ lệ mắc UTV tăng theo tuổi ở các nước

Âu Mỹ tăng vọt ở tuổi mãn kinh, đỉnh cao của tỉ lệ mắc tập trung vào lứa tuổi40-60 Tính riêng tại Mỹ tỉ lệ mắc UTV tăng từ 30/100.000 ở nhóm dưới 35tuổi đến 150/100.000 dân ở nhóm trên 55 tuổi [10] Ở Việt Nam, theo ghinhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 1988-2007, tỉ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là26,5/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở nữ Tại Thành phố Hồ ChíMinh, thống kê cuối những năm 1990 tỉ lệ này là 17,1/100.000 dân đứng hàngthứ hai sau UT cổ tử cung [11] Năm 2000 tỷ lệ mắc ung thư nói chung ở nữ giới

là 101,6/100.000 dân, tỷ lệ UTV là 17,4/100.000 dân Năm 2010, tỷ lệ mắc ung

thư nói chung là 134,9/100.000 dân, tỷ lệ UTV là 29,9/100.000 dân, tỷ lệ ungthư ở nữ nói chung cũng như tỷ lệ UTV tăng hơn so với năm 2000 [2].

So với các nước phương Tây, tuổi mắc UTV trung bình ở phụ nữ ViệtNam trẻ hơn, tập trung chính ở độ tuổi từ 41-50 chiếm 42,4%, hiếm gặp hơntrước tuổi 30 và sau 60 tuổi

11.4 13.1 12 6.3 9.6 13.4 18.9 14.3 17.8 19.3 12.5 14.2 13.2 16.9 15.3 14.8 17.8 15.4 17.5

19.3 21.3 24 25.3 26 31 31.8 32.5 32.7 38.1 39 39.1 44.3 45.3

68.9 76.6 84 85.5 89.9

Đông Phi Trung Phi Trung - Nam Á Đông Á Trung M ỹ Đông - Nam Á Tây Phi Tây Á Bắc Phi Nam Phi Toàn thế giới Khu vực Ca ri bê Nam M ỹ Trung và Đông Âu

Nam Âu Bắc M ỹ Bắc Âu

Úc và New Zealand

Tây Âu

Tỷ lệ mắc

Tỷ lệ chết

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú (tính trên 100.000 phụ nữ)

tại các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)[12]

1.2 Chẩn đoán ung thư vú

1.2.1 Sàng lọc và phát hiện sớm

Ba phương pháp chính để sàng lọc và phát hiện sớm UTV bao gồm [13]:

- Tự khám vú

- Khám lâm sàng

- Chụp X-quang tuyến vú

1.2.1.1 Tự khám vú

Tuyên truyền giáo dục cho phụ nữ biết cách tự khám vú, đặc biệt phụ

nữ sau tuổi 35 nên được tiến hành đều đặn mỗi tháng 1 lần, khám ngay saukhi hết chu kỳ kinh nguyệt

1.2.1.2 Khám lâm sàng tuyến vú

Phụ nữ trên 35 tuổi nên được khám lâm sàng ít nhất mỗi năm 1 lần,khám tốt nhất vào ngày 7-10 của chu kỳ kinh nguyệt, đây là khoảng thời gian

vú mềm nhất dễ cho phát hiện các khối u

Một số dấu hiệu của UTV:

- Một khối u, cục thường là đơn độc nhưng cũng có khi phát hiện thấy

2 hoặc 3 u, rắn ranh giới không nhẵn, không rõ ràng phân biệt với tổ chứctuyến lành xung quanh, thường không gây đau, một số người chỉ cảm giácnhói ở một bên vú khi thăm khám kỹ mới phát hiện ra tổn thương u

- Tụt núm vú trên một tuyến vú bình thường trước đây

- Da lồi lên, biến dạng, có thể thấy sần như vỏ cam ở một phần của datuyến vú

- Da vú cũng có thể lõm xuống ở một vùng nào đó của tuyến vú khinhìn trực diện hoặc nhìn qua gương khi tự thăm khám

- Các tĩnh mạch ở bề mặt da vú nổi rõ hơn hẳn so với bên kia

- Một số bệnh nhân có thể thấy chảy dịch máu tại đầu vú

Ở giai đoạn muộn hơn thấy hạch nách to lên, có thể thấy cả hạchthượng đòn Ở một số ít bệnh nhân xuất hiện hạch nách lớn không tương xứngvới u tại vú hoặc thậm chí không tìm thấy nguyên nhân của vú bằng thămkhám lâm sàng Ở giai đoạn muộn hơn nữa đôi khi u tại vú vỡ loét, tiết dịchhôi hoặc thậm chí chảy máu [14]

1.2.1.3 Chụp X-quang tuyến vú

Phụ nữ tuổi từ trên 35 nên được chụp X-quang tuyến vú hàng năm, việctiến hành sàng lọc UTV bằng chụp vú giảm được 50% tỉ lệ chết do bệnh này.Chụp vú có thể phát hiện được UTV thể ống tại chỗ bởi sự xuất hiện các hạtcanxi nhỏ trên phim [11]

* Hệ thống đánh giá BIRADS (Breast Imaging Reporting and DataSystem) [11]

BIRADS 0: đánh giá chưa hoàn thiện

BIRADS 1: âm tính, hình ảnh âm tính hoàn toàn

Ngoài ra siêu âm và chụp cộng hưởng từ vú đánh giá tổn thương một ổhay nhiều ổ.

1.2.2.2 Chẩn đoán giải phẫu bệnh

Ung thư biểu mô tại chỗ: là sự tăng sinh các tế bào bất thường trong

lòng ống tuyến và không có bằng chứng xâm nhập ra mô xung quanh [16]

Ung thư biểu mô xâm nhập:

- Ung thư biểu mô thể ống xâm nhập là loại phổ biến nhất trong UTV,chiếm tỷ lệ 70 - 80%

- Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập là phân loại phổ biến đứnghàng thứ hai sau ung thư biểu mô thể ống xâm nhập, chiếm tỷ lệ 5 - 10%

So với ung thư biểu mô thể ống xâm nhập, ung thư biểu mô tiểu thùyxâm nhập có xu hướng đa ổ, 2 bên vú, biệt hóa hơn, có tỷ lệ thụ thể nội tiếtdương tính cao, xuất hiện nhiều ở phụ nữ lớn tuổi, di căn muộn, hay di cănđến các vị trí bất thường: màng não, màng bụng, đường tiêu hóa [17]

Các thể giải phẫu bệnh ít gặp khác: Ung thư biểu mô thể ống, ung thư

biểu mô thể nhày, ung thư biểu mô thể tủy [18]

1.2.3 Chẩn đoán TNM và giai đoạn trong ung thư vú

Phân loại giai đoạn TNM [19]:

T (U nguyên phát)

Tx : không xác định được u nguyên phát

T0 : không có dấu hiệu u nguyên phát

Tis: UTBM tại chỗ

T1 : u có đường kính ≤ 2 cm

T2: 2 cm < u có đường kính ≤ 5 cm

T3 : u có đường kính > 5 cm

T4 : u với mọi kích thước nhưng xấm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc

da (thành ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trướckhông tính cơ ngực lớn)

N (Hạch vùng theo lâm sàng)

Nx : không xác định được hạch vùng

N0 : không di căn hạch vùng

N1 : di căn hạch nách cùng bên di động

N2 : di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính nhau hoặc dính vào

mô xung quanh hoặc lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bênnhưng không có di căn hạch nách

N3 : di căn hạch hạ đòn hoặc di căn hạch nách cùng với hạch vú trongcùng bên hoặc di căn hạch thượng đòn

pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ)

pNx : không xác định được di căn hạch vùng

pN0 : không có di căn hạch vùng

pN1 : di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên hoặc vi di căn vào hạch nách,hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa(không có biểu hiện lâm sàng)

pN2: di căn tới 4-9 hạch nách hoặc hạch vú trong được biểu hiện rõtrên lâm sàng nhưng không có hạch nách

pN3 : di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên, hoặc di căn hạch hạ đòn,hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách,hoặc di căn trên 3 hạch nách và hạch vú trong cùng bên phát hiệntrên sinh thiết hạch cửa nhưng không có biểu hiện lâm sàng, hoặc dicăn hạch thượng đòn cùng bên

M (di căn xa)

Mx : không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán

M0 : không di căn xa

M1: di căn xa

Lưu ý: Phân loại này dựa trên phẫu tích hạch nách, có hay không sinh

thiết hạch cửa Nếu phân loại chỉ dựa vào phẫu tích hạch cửa mà không cóphẫu tích hạch nách phải ghi rõ.

Nhóm giai đoạn

 Giai đoạn 0 : Tis N0 M0

 Giai đoạn I : T1 N0 M0 ; T0,1 N1mi M0

 Giai đoạn IIA : T0,1 N1 M0 ; T2 N0 M0

 Giai đoạn IIB : T2 N1 M0 ; T3 N0 M0

 Giai đoạn IIIA : T0,1,2 N2 M0 ; T3 N1,2 M0

 Giai đoạn IIIB : T4 N0,1,2 M0

 Giai đoạn IIIC : mọi T N3 M0

 Giai đoạn IV : T bất kỳ, N bất kỳ, M1

1.2.4 Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch

1.2.4.1 Phân loại mô học

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 1982 [20]:

Không xâm nhập:

Ung thư biểu mô ống tại chỗ

Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ

Xâm nhập:

Ung thư biểu mô ống xâm nhập

Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

Ung thư biểu mô thể nhầy

Ung thư biểu mô thể tủy

Ung thư biểu mổ thể nhú

Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

Ung thư biểu mô chế tiết

Ung thư biểu mô bán hủy

Ung thư biểu mô dị sản

Độ mô học

Phân loại theo độ mô học [23]:

Độ 1: biệt hóa cao

Độ 2: biệt hóa vừa

Độ 3: biệt hóa thấp

Vai trò tiên lượng của độ mô học với bệnh nhân UTV đã được chứngminh rất rõ ràng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, độ mô học cao có tỷ lệ dicăn xa nhiều hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm có độ mô họcthấp Nghiên cứu của Nguyễn Đăng Đức cũng đã nêu mối liên quan có ýnghĩa giữa độ mô học với thời gian sống thêm có tái phát và di căn Kết quảcho thấy nhóm có tái phát có độ II và III cao hơn nhóm không tái phát Nhómkhông tái phát có độ I cao hơn nhóm có tái phát [21]

1.2.4.2 Hóa mô miễn dịch

Ngoài các yếu tố tiên lượng kinh điển như kích thước u, loại mô bệnhhọc, độ mô học, tình trạng di căn hạch nách hiện nay đánh giá các yếu tốsinh học cũng góp phần tiên lượng bệnh, lựa chọn phương pháp điều trị phùhợp cho bệnh nhân Bằng phương pháp nhuộm HMMD có thể xác định tình

trạng thụ thể nội tiết, sự bộc lộ HER2…và nhiều yếu tố mới như Ki67, p53 cóvai trò trong phát triển của bệnh [24].

1.2.4.3 Quan điểm hiện đại về các phân nhóm của UTV

Hội nghị đồng thuận quốc tế St Gallen 2013 đã đưa ra phân loại mớitrong ung thư vú dựa vào đặc điểm sinh học phân tử của ung thư biểu mô vúxâm nhập Phân loại Luminal có giá trị trong việc phân nhóm bệnh nhân và đưa rachỉ dẫn điều trị cụ thể với từng trường hợp[24]

Bảng 1.1 Phân loại UTV theo phân nhóm sinh học

BN trẻ, độ ác tính cao)

Luminal B

Her2 (-)

 ER (+)

 Her2/neu (-)

 Và ít nhất có: Ki67 cao hoặc PR (-) hoặc PR (+) <

20% hoặc yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét nghiệm

sự bộc lộ gene

Điều trị nội tiết +Hóa trị

Her2 (+)

 ER và/hoặc PR(+)

 Her2/neu bộc lộ quá mức

 Ki67 bất kỳ

Hóa trị + Khángthê dơn dòng +Điều trị nội tiết

Theo phân loại trên, Luminal A và Luminal B là nhóm có thụ thể nộitiết dương tính, tiên lượng tương đối tốt Với Luminal A có thể chỉ cần điềutrị nội tiết đơn thuần, không đòi hỏi hóa trị bổ trợ ở những trường hợp nguy

cơ thấp như không di căn hạch vùng, kích thước u < 1cm Trường hợp bệnhnhân có nguy cơ thấp thì chỉ định hóa trị bổ trợ phác đồ AC 4, TC 4 hay CMF

6 là đủ Luminal B Her2/neu (-), điều trị hệ thống bằng hóa chất bổ trợ kếthợp liệu pháp nội tiết Trong trường hợp này, việc lựa chọn phác đồ hóa trịphụ thuộc vào tình trạng thụ thể nội tiết dương tính mạnh hay yếu, các yếu tốnguy cơ và sự ưa thích của bệnh nhân, tuy nhiên các phác đồ có chứa cả taxan

và anthracyclin thường được ưu tiên sử dụng hơn CMF và thời gian hóa trịnên kéo dài trong ít nhất 6 chu kỳ Luminal B Her2/neu (+) điều trị hệ thốngbằng hóa chất bổ trợ kết hợp điều trị đích bằng kháng thể đơn dòngtrastuzumab và liệu pháp nội tiết, tuy nhiên không có khuyến cáo nào về việclựa chọn phác đồ hóa trị trong nhóm này

Nhóm bộc lộ quá mức Her2/neu (không thuộc luminal) điều trị với hóachất bổ trợ kết hợp liệu pháp kháng Her2/neu và với những bệnh nhân có rất

ít nguy cơ có thể theo dõi không cần điều trị bổ trợ

Nhóm basal-like có tiên lượng xấu, nên điều trị bổ trợ bằng hóa chấtphác đồ có anthracyclin kết hợp taxan Hệ thống phân loại UTV theo StGallen 2013 cũng đề cập tới một số thể mô bệnh học ít gặp khác là UTBM thểtủy và UTBM tuyến tiết rụng đầu có thể không cần điều trị hóa chất bổ trợnếu không có di căn hạch

1.3 Điều trị ung thư vú

Bệnh UTV nếu được phát hiện sớm và điều trị sẽ ngăn chặn bệnh diễn tiếnnặng hơn, làm tăng thời gian tỉ lệ sống còn toàn bộ và cuộc sống không bệnh

Điều trị UTV là sự kết hợp chặt chẽ giữa các phương pháp tại chỗ, tạivùng bằng phẫu thuật và xạ trị, toàn thân bằng hóa chất, nội tiết và sinh học.

Nguyên tắc điều trị: phối hợp 4 phương thức: hóa trị, xạ trị, phẫu thuật

Phẫu thuật tạo hình thẩm mỹ tuyến vú ngay sau cắt bỏ: Kỹ thuật này đemlại cho bệnh nhân UTV chất lượng sống tốt hơn cả về thể chất lẫn tinh thần

1.3.2 Xạ trị

Fisher (1928) và F.Keynes (1938) là những người đầu tiên đề xuất xạtrị trong UTV [22] Đây là phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng đóng vai tròquan trọng trong việc phòng ngừa tái phát tại chỗ

Chỉ định xạ trị trong UTV [7]:

- Sau phẫu thuật bảo tồn

- Diện cắt sau mổ dương tính

- Khối u từ giai đoạn T3 trở lên

- Từ 3 hạch di căn trở lên hoặc hạch có hiện tượng phá vỡ vỏ

- Xạ trị triệu chứng: chống đau, chống chảy máu

1.3.3 Hoá trị

1.3.3.1 Lịch sử điều trị hóa chất bổ trợ

Hoá chất có thể được dùng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc nội tiếthoặc kháng thể đơn dòng trong nhiều thử nghiệm lâm sàng Hoá chất tân bổtrợ ban đầu được áp dụng cho những khối u vú ở giai đoạn lan tràn tại chỗkhông phẫu thuật được, sau điều trị hoá chất tân bổ trợ có thể biến đổi cáckhối u này sang giai đoạn mổ được và cải thiện đáng kể thời gian sống thêm,những năm gần đây chỉ định của hoá chất tân bổ trợ cũng rộng rãi hơn, ápdụng cho những bệnh nhân ở giai đoạn sớm hơn với mục tiêu làm hạ thấp giaiđoạn, tăng tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn

Vai trò của hoá chất trong điều trị bổ trợ UTV vẫn là đáng kể nhất và cónhiều tiến bộ nhất trong những năm qua Với hiểu biết UTV không phải làbệnh tại chỗ mà là bệnh toàn thân ngay từ khi bệnh còn ở giai đoạn rất sớm docác tế bào ung thư có thể di căn đến các tổ chức khác trong cơ thể ngay cả khikhối u nguyên phát còn rất nhỏ nên chỉ định điều trị hoá chất bổ trợ ngày càngrộng rãi và theo hướng dẫn của hiệp hội ung thư Hoa Kỳ năm 2007 thì hoáchất bổ trợ được chỉ định điều trị cho các khối UTV xâm nhập có đường kính

từ 1 cm trở lên không kể đến tình trạng nội tiết hay một số yếu tố nguy cơkhác như độ mô học, tình trạng thụ thể yếu tố phát triển biểu mô

Phương pháp hóa trị (điều trị bổ trợ) cho những bệnh nhân có di căn hạchnách hoặc có các yếu tố nguy cơ cao Điều trị hệ thống bổ trợ sau mổ nhằmmục đích giảm tỷ lệ tử vong do UTV, kết quả đã được chứng minh ở các nướcphương tây Đối với bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính hay âm tính thìphác đồ hóa chất bổ trợ là giống nhau, bệnh nhân có bộc lộ quá mức yếu tốphát triển biểu mô HER2 có chỉ định dùng thuốc kháng yếu tố tăng trưởngbiểu bì [25]

1.3.3.2 Phác đồ hóa trị bổ trợ UTV

Cùng với các tiến bộ trong mở rộng các chỉ định điều trị hoá chất thì vớicác thành tựu đạt được trong ngành hoá dược đã có nhiều hoá chất mới ra đờithực sự đem lại hiệu quả cao trong điều trị UTV, với các phác đồ điều trị đadạng và có hiệu quả qua nhiều thử nghiệm lâm sàng Hiện nay, phác đồ hóatrị bổ trợ tập trung vào các phác đồ có anthracyclin như AC, EC, FAC, FEC;các phác đồ có taxan như T/cyclophosphamide, T/carboplatin hay phối hợpanthracyclin và taxan như TA, TAC, 4AC-4T [26], [27], [28], [29]

Theo NCCN, các phác đồ hóa trị bổ trợ UTV được phân chia thành 2nhóm dựa vào tình trạng Her2/neu như sau:

- HER2-âm tính

 Các phác đồ ưu tiên

 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) 4P (paclitaxel) liều dày(chu kỳ 2 tuần) Kèm theo thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt(G-CSF) dựphòng nguyên phát

 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) liều dày paclitaxel hàngtuần x 12 tuần Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát khi dùng AC liềudày

 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) 4P (paclitaxel), chu kỳ 3 tuần

 TC (docetaxel/cyclophosphamide) Kèm theo G-CSF dự phòngnguyên phát

Các phác đồ dùng trong trường hợp đặc biệt

 AC (doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ 2 tuần Kèm theo CSF dự phòng nguyên phát

G- AC (doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ 3 tuần

 CMF (cyclophosphamide/methotrexate/5FU)

 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)chu kỳ 3 tuần paclitaxelhàng tuần x 12 tuần

 Các phác đồ khác được khuyến cáo

 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)4D (docetaxel), chu kỳ 3tuần, kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát khi bắt đầu docetaxel

 EC (epirubicin/cyclophosphamide)

 TAC (docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide) Kèm G-CSF dựphòng nguyên phát

 FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)

 4FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)  4P (paclitaxel).

 FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide)

 3FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide) 3D (docetaxel) Kèm

theo G-CSF dự phòng nguyên phát khi bắt đầu docetaxel

 4FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide) paclitaxel tuần x 8 tuần

 TCH (docetaxel/carboplatin/trastuzumab) + pertuzumab Kèm theoG-CSF dự phòng nguyên phát

 Phác đồ dùng trong trường hợp đặc biệt

 Docetaxel +cyclophosphamide + trastuzumab Kèm theo G-CSF dự

phòng nguyên phát.

 Paclitaxel + trastuzumab

 Các phác đồ khác được khuyến cáo

 AC(doxorubicin/cyclophosphamide) docetaxel + trastuzumab.Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát khi bắt đầu dùng docetaxel

 AC (doxorubicin/cyclophosphamide) docetaxel + trastuzumab +pertuzumab Kèm theo GCSF dự phòng nguyên phát từ khi bắt đầu dùngdocetaxel

 4FAC  4P + trastuzumab

 3FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide)3D + trastuzumab

 Có thể sử dụng các phác đồ như trong mục 1 HER2 âm tính nếu

bệnh nhân không có điều kiện hoặc chống chỉ định sử dụng các thuốc đíchkháng HER2

- Khối u xâm lấn tủy xương

- Phẫu thuật hoặc bị vết thương hở gần đây

- Chức năng gan giảm (bilirubin >2,0)

- Chức năng thận giảm (độ thanh thải creatinine <50)

- Tuổi >65 dùng đủ liều hóa chất

1.3.3.3 Một số nghiên cứu trong hóa trị bổ trợ UTV

Các nhà nghiên cứu thuộc trung tâm MD Anderson, Texas, Hoa Kỳ đã

so sánh ngẫu nhiên 4 đợt hóa chất paclitaxel đơn thuần với 4 đợt FAC trước

mổ trên 174 bệnh nhân UTV mổ được (mỗi nhóm 87 bệnh nhân) Tỷ lệ đáp

ứng hoàn toàn ở nhóm paclitaxel là 27% so với nhóm FAC là 24% và tỷ lệđáp ứng toàn bộ ở hai nhóm tương ứng là 80% và 79% với sự khác biệt không

có ý nghĩa thống kê Với trung vị thời gian theo dõi 23 tháng, tái phát ở nhómFAC là 10 trường hợp trong khi ở nhóm paclitaxel là 7 trường hợp Tái pháttại chỗ, tại vùng ở nhóm FAC là 4 bệnh nhân và nhóm paclitaxel không cóbệnh nhân nào Ước tính tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm ở nhóm FAC là89% và nhóm paclitaxel là 94% (p= 0,44) Nhóm paclitaxel có tỷ lệ cao hơn

về giảm bạch cầu hạt (53% so với 21%) và tê bì (46% so với 8%) NhómFAC có tỷ lệ cao hơn về viêm miệng (16,9% so với 13%), nôn (7% so với2%), buồn nôn (21% so với 10%), ỉa chảy (16% so với 3%) [30]

Thử nghiệm lâm sàng pha III NSABP B-27 so sánh nhóm bệnh nhânUTV sử dụng hóa chất bổ trợ trước phác đồ 4AC sau đó 4T so sánh với 4ACcũng cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học đạt 26% so với 13%(p < 0,0001) [31] Qua các nghiên cứu có thể thấy hóa chất bổ trợ trước có cảanthracyclin và taxan cho tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng và mô bệnh học caohơn các phác đồ hóa chất khác không có đầy đủ cả hai thuốc

Năm 2014, tác giả Lê Thanh Đức đã tiến hành nghiên cứu hóa trị bổtrợ trước phẫu thuật phác đồ AP trên 137 bệnh nhân UTV giai đoạn III không

mổ được [32] Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng 31,4%,đáp ứng một phần 60,6%, đáp ứng toàn bộ 92% Có 16,8% bệnh nhân đápứng hoàn toàn trên mô bệnh học, tỷ lệ chuyển từ không mổ được sang mổđược 94,2% Các độc tính trong nghiên cứu chủ yếu độ 1 và độ 2, có thể kiểmsoát được Tuy nhiên, bệnh nhân điều trị phác đồ này thường dung nạp kém,mệt nhiều Phác đồ hóa chất 4AC- 4T là sự phối hợp 3 thuốc, ngoài hai thuốcnền tảng trong điều trị UTV là taxan và anthracyclin còn có thêm thuốccyclophosphamid, hiện nay là phác đồ chuẩn trong điều trị bổ trợ trước và sau

phẫu thuật UTV, hơn nữa bệnh nhân có thể dễ dàng dung nạp hóa chất hơn.Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu lớn phác đồ hóa chất 4AC-4T trongđiều trị bổ trợ trước phẫu thuật UTV cho tỷ lệ đáp ứng cao, đa phần cácnghiên cứu đều ở giai đoạn UTV có thể mổ được Kết quả nổi bật của nhữngnghiên cứu nói trên là cơ sở để chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu này.

1.3.4 Điều trị nội tiết

Điều trị nội tiết chỉ định khi có ER hoặc PR dương tính Tamoxifen vẫn

là thuốc căn bản nhất dùng trong điều trị nội tiết các UTV vì rẻ tiền và dễ sửdụng, thời gian 5 năm Các thuốc ức chế aromatase như anastrozol, letrozol,exemestan ngày càng phổ biến [33]

Các trường hợp có thụ thể nội tiết dương tính trên phụ nữ đã mãn kinh

có thể dùng nội tiết ngay từ đầu bằng các thuốc chặn men aromatase

 Hoặc ức chế aromatase 2-3 năm  tamoxifen cho tới khi đủ 5 năm

 Hoặc tamoxifen 2-3 năm  ức chế aromatase cho tới khi đủ 5 nămhoặc dùng thêm 5 năm aromatase

 Hoặc tamoxifen 4,5-6 năm  ức chế aromatase 5 năm, hoặc cân nhắckéo dài tamoxifen cho tới khi đủ 10 năm



 Phụ nữ có chống chỉ định với thuốc ức chế aromatase, không dungnạp, từ chối hoặc không có điều kiện dùng thuốc ức chế aromatase dùngtamoxifen 5-10 năm.

1.3.5 Điều trị đích

Các nghiên cứu chứng minh điều trị bổ trợ bằng trastuzumab trong 1năm ở các người bệnh có bộc lộ quá mức HER2 đã cải thiện đáng kể thời giansống không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ Một số nước có sử dụngpertuzumab kết hợp trastuzumab và hóa trị trong điều trị bổ trợ

HER2 dương tính

- Hoặc hóa trị, điều trị đích kháng HER2

- Hoặc điều trị nội tiết + kháng HER2

- Hoặc điều trị nội tiết đơn thuần (không kết hợp thuốc đích) như đối vớiHER2 âm tính

1.4 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

1.4.1 Doxorubicin

Là một kháng sinh chống u thuộc nhóm Anthracyclin

Tên khác: Adriblastin, Adriamycin

1.4.1.1 Công thức hóa học

Hình 1.2 Công thức hóa học của Doxorubicin: C 27 H 29 NO 11 [34]

Doxorubicin là một kháng sinh thuộc nhóm anthracyclin gây độc tế bàođược phân lập từ môi trường nuôi cấy streptomycin peuceius var.caecius

mô tuyến giáp [35], [36].

- Chống chỉ định: Có biểu hiện suy giảm chức năng tủy xương rõ, suytim, người bệnh đã điều trị bằng Doxorubicin hoặc Daunorubicin đủ liều tíchlũy hoặc quá mẫn với Doxorubicin

1.4.1.3 Tác dụng không mong muốn

- Điều trị bằng Doxorubicin thường có nhiều tác dụng không mongmuốn Một vấn đề cần lưu ý là sự tích lũy thuốc gây độc cho tim, tổng liều tối

đa không nên vượt quá giới hạn 550/m2 da [37]

- Thường gặp, ADR (tai biến về dược) > 1/100

- Toàn thân: Chán ăn, sốt, chóng mặt

- Hệ tạo máu: Suy giảm chức năng tủy xương, giảm bạch cầu

- Tuần hoàn: Bệnh cơ tim (2%), thay đổi điện tâm đồ trong thời gian ngắn

- Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc dạ dày, ỉa chảy, chán ăn

- Da: rụng tóc, ban đỏ dọc theo tĩnh mạch tiêm thuốc, sẫm màu móngtay, bong móng

- Các loại khác: Phản ứng tại chỗ gây kích ứng bàng quang, đặc biệtngay sau khi bơm thuốc vào bàng quang

- Ít gặp, 1/1000<ADR (tác dụng không mong muốn) <1/100

- Trên da: Phát ban, ban đỏ, mày đay lan rộng

- Tiết niệu- sinh dục: Tăng acid uric máu

- Tiêu hóa: dùng cùng với cytarabin đôi khi gây loét và hoại tử đại tràng

1.4.2 Cyclophosphamide

Cyclophophamide là tác nhân alkyl hoá chống ung thư, thuốc giảmmiễn dịch

1.4.2.1 Công thức hóa học

Hình 1.3 Công thức hóa học của Cyclophosphamid

(RS)-N,N-bis (2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amine 2-oxide [38] 1.4.2.2 Cơ chế tác dụng

Cyclophosphamid là một tác nhân alkyl hóa kìm tế bào, thuộc nhómoxazaphosphorin, một hợp chất tương tự với khí mù-tạt nitơ Bản thâncyclophosphamid không có hoạt tính, vì vậy không có tác dụng tại chỗ, chẳnghạn như không có tác dụng trên da Tuy nhiên trong gan (và trong các môkhác) cyclophosphamid biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hóa ionaziridinium có hoạt tính alkyl hóa Chúng phản ứng và liên kết đồng hóa trịvới những gốc guanin trên DNA tạo thành liên kết chéo giữa hai dải DNA.Nhờ alkyl hóa DNA, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mãDNA Tác dụng mạnh nhất của cyclophosphamid là tác dụng ức chế chu kỳ tếbào trong các giai đoạn G2 và S Cyclophosphamid ức chế chung sự phânchia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây ra những tác dụng khôngmong muốn trên nhiều cơ quan và mô [38]

• Điều trị ức chế miễn dịch trong ghép tạng.

- Chống chỉ định: Cyclophophamid không nên chỉ định trong nhữngtrường hợp bệnh nhân sau:

• Được biết có quá mẫn cảm với cyclophophamide

• Chức năng tuỷ xương bị suy giảm trầm trọng (đặc biệt những bệnhnhân đã được điều trị bằng các thuốc độc tế bào và hoặc xạ trị)

• Viêm bàng quang

• Tắc nghẽn đường dẫn tiểu

• Nhiễm trùng giai đoạn hoạt động

• Có thai và cho con bú

1.4.2.3 Tác dụng phụ

Ức chế tủy xương: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu,thiếu máu có thể liên quan với liều điều trị Suy tủy xương và suy giảm miễndịch nặng có thể dẫn đến nghiêm trọng (và gây tử vong), bao gồm nhiễmtrùng huyết và sốc nhiễm trùng, hoặc có thể phản ứng nhiễm trùng tiềm ẩn

Không dùng thuốc khi bạch cầu trung tính ≤1500 /mm3 và tiểu cầu <50.000 /

mm3 Xem xét sử dụng các yếu tố tăng trưởng (dự phòng nguyên phát hoặcthứ phát) ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng do giảm bạch cầu

Hạ tiểu cầu và bạch cầu trung tính thường xảy ra ở tuần 1 và 2 của điều trị vàphục hồi khoảng sau 20 ngày [39]

Tim: thường là với liều cao kết hợp với phác đồ điều trị ghép tủy, hiếmkhi xảy ra với liều thấp, gồm chứng loạn nhịp tim (nhịp trên thất và thất), suytim sung huyết, block tim, xuất huyết viêm cơ tim, xuất huyết màng ngoài tim(thứ phát xuất huyết hoại tử cơ tim và viêm cơ tim), viêm màng ngoài tim,tràn dịch màng ngoài tim bao gồm chèn ép tim, và nhịp tim nhanh

Ảnh hưởng khả năng sinh sản: Có thể làm giảm khả năng sinh sản, cảntrở sinh noãn và sinh tinh [40]

Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa: Viêm miệng, viêm niêm mạc Buồnnôn và nôn thường xảy ra, nôn vừa đến nôn nặng (tùy thuộc vào liều lượng,phác đồ, hoặc đường truyền), thuốc chống nôn được khuyến cáo để ngăn ngừabuồn nôn và nôn

Nhiễm độc gan: hội chứng tắc nghẽn hình sin (SOS), trước đây đượcgọi là bệnh tắc tĩnh mạch gan (veno-occlusive: VOD), đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân được sử dụng phác đồ hóa trị liệu có chứacyclophosphamid Một yếu tố nguy cơ chính cho SOS là phác đồ điều trị ghéptủy với cyclophosphamid sử dụng kết hợp với xạ trị lên cơ thể hoặc busulfan(hoặc thuốc khác)

Quá mẫn cảm: sốc phản vệ đã được báo cáo Phản ứng chéo với các tácnhân alkyl hóa khác có thể xảy ra

Hạ natri máu: hạ natri máu liên quan với tăng tổng lượng nước cơ thể,nhiễm độc nước cấp tính, và một hội chứng giống SIADH (hội chứng tiếtkhông phù hợp của hormone chống bài niệu) đã được báo cáo, một số người

đã tử vong