NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG và một số yếu tố ẢNH HƯỞNG đến tái PHÁT u NHÚ ĐƯỜNG hô hấp ở TRẺ EM

ĐẶT VẤN ĐỀU nhú đường hô hấp tái phát Recurrent respiratory papilomatosis RRP hay u nhú thanh quản Laryngeal papilomatosis là loại u lành tính,luôn có xu hướng lan rộng, diễn tiến không

ĐẶT VẤN ĐỀ

U nhú đường hô hấp tái phát (Recurrent respiratory papilomatosis RRP) hay u nhú thanh quản (Laryngeal papilomatosis) là loại u lành tính,luôn có xu hướng lan rộng, diễn tiến không theo một nguyên tắc nhất định và

-dễ tái phát sau phẫu thuật Vì vậy, trước đây tài liệu nước ngoài cũng nhưtrong nước gọi là papilome hay u nhú thanh quản do tính chất hay tái phát vàtổn thương có thể lan tràn ở nhiều nơi trên đường hô hấp như thanh quản, khíquản, phế quản và phổi nên hiện nay tên bệnh theo danh pháp quốc tế làrecurrent respiratorypapilomatosis - u nhú đường hô hấp tái phát bao gồm đầy

đủ tính chất bệnh và vị trí tổn thương U nhú đường hô hấp là do sự quá sảncủa các tế bào vảy, hình thành các nhú nhô lên bề mặt biểu mô [1] U nhúđường hô hấp tái phát có thể gặp ở cả người lớn và trẻ em với tỷ lệ 2/3 là trẻ em

Ở trẻ em, u ít khả năng trở thành ác tính nhưng lại phát triển rất nhanhtại vùng TQ dễ gây bít tắc đường thở dẫn tới ngạt thở, ngoài ra u còn có thểlan xuống đường hô hấp dưới như khí quản, phế quản, thậm chí đến tậnnhu mô phổi

Tỷ lệ gặp UNTQ của trẻ em ở Mỹ là 4.3/ 100.000 dân Ở Bệnh viện TaiMũi Họng Trung Ương mỗi năm có khoảng 10 - 15 trẻ mắc mới vào điều trị[2], [3]

Triệu chứng cơ năng chủ yếu của u nhú đường hô hấp là khàn tiếng vàkhó thở Việc chẩn đoán u nhú đường hô hấp dựa vào khám thấy tổn thương ởđường hô hấp, chủ yếu là TQ và kết quả mô bệnh học

Cùng với sự phát triển của ngành sinh học phân tử và hóa mô miễn dịch,bệnh sinh của UNĐHH được cho thấy là do virus HPV (Human PapillomaVirus) đã được xác định, trong đó typ 6 và typ 11 được coi là những typ phổbiến nhất gây bệnh ở trẻ em [4]

UNĐHH ở trẻ em thường đến tuổi dậy thì mức độ tái phát mới chậm dần

và có thể khỏi được, nên bệnh ảnh hưởng nhiều đến sự phát triển về thể chấtcũng như tinh thần của trẻ Cho đến nay chưa có phương pháp điều trị đặchiệu cho u nhú TQ, việc điều trị hiện tại nhằm hạn chế sự tái phát và lan rộngcủa u nhú

Hiện nay phẫu thuật là phương pháp chủ yếu được áp dụng Thôngthường, khoảng từ 1-3 tháng bệnh nhi phải phẫu thuật cắt bỏ u nhú một lần đểđảm bảo thông thoáng đường thở Đây là phẫu thuật tương đối khó, đòi hỏithầy thuốc phải có kinh nghiệm, trang bị kỹ thuật hiện đại, chi phí tốn kém.UNĐHH ở trẻ em có tỷ lệ tái phát rất cao và sự phát triển, xâm lấn haylan tràn của từng trẻ cũng có khác nhau nên việc điều trị cũng gặp rất nhiềukhó khăn

Tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu về u nhú đường hô hấp tái phát ởtrẻ em, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá được cụ thể đặc điểm lâmsàng và kết quả điều trị bệnh này ở trẻ em Do đó chúng tôi tiến hành đề tàinày với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học u nhú đường hô hấp tái phát ở trẻ em.

2 Đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng đến tái phát bệnh.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU

Năm 1923, Uhlman là người đầu tiên nghĩ tới nguyên nhân bệnh là dovirus Ông đã làm một thử nghiệm cấy ghép và đã thành công khi cấy mảnh unhú thanh quản của một bé gái 6 tuổi lên cánh tay của chính em bé đó, rồi lấymảnh ghép đó cấy vào âm đạo chó [6]

Năm 1973, Boyle nhờ có kính hiển vi điện tử đã xác định được HumanPapilloma Virus (HPV) Mounts và Shah KV phân biệt được DNA của HPV

ở TQ nhờ kỹ thuật lai vết DNA vào năm 1982 Tuy nhiên, do kỹ thuật bị hạnchế nên mới nhận ra được typ 6 HPV Từ đó đến nay đã có rất nhiều nghiêncứu nói lên sự có mặt của loại virus này trong tổn thương của u nhú TQ[4],[7], [8]

Hiện nay, đã tìm thấy khoảng 150 typ HPV, trong đó có trên 50 typ gâybệnh (bao gồm 10 typ gây bệnh ở da và trên 40 typ gây bệnh ở niêm mạc) Cáctyp gây bệnh dần dần được xác nhận là có nguy cơ thấp (thường sinh u lành),nguy cơ trung bình (có thể sinh u lành và u áctính) và nguy cơ cao (thường sinhung thư) Nhóm thường sinh u lành có tới 20 typ, trong đó các typ 6, 11 đượcquan tâm hơn cả vì thường gây các u sùi ở vùng hậu môn, dương vật và âm hộ,thanh quản, hạ họng, thực quản HPV - 6 và 11, cùng trong một nhóm, là hai loạivirut chủ yếu gây u nhú ở đường hô hấp HPV - 6 hiện diện ở cả trẻ em và ngườilớn, HPV - 11 gặp nhiều ở trẻ em trong các thể nặng [4], [7], [8].

Năm 1994, Nhan Trừng Sơn tổng kết 10 năm kết quả u nhú thanh quảntại Bệnh viện nhi Đồng I TP Hồ Chí Minh

Năm 2005, Nguyễn Thị Ngọc Dung nghiên cứu về ứng dụng nội soi cắthút trong điều trị u nhú thanh quản và khảo sát sự liên quan giữa mẹ bị nhiễmHPV và con mắc bệnh u nhú thanh quản [10]

Năm 2007, Đoàn Thị Nguyệt Ánh nghiên cứu về ảnh hưởng của mở khíquản tới tiến triển u nhú thanh quản trẻ em, cho thấy mở khí quản có nguy cơ

làn tràn u nhú xuống đường hô hấp dưới nhưng không ảnh hưởng tới tần xuấttái phát u nhú thanh quản [11].

Về mặt điều trị, phương pháp phẫu thuật cắt u nhú vẫn được thực hiện từtrước tới nay nhằm khai thông đường thở và khôi phục khả năng phát âm củabệnh nhân

Tại viện TMH Trung Ương hiện nay áp dụng phương pháp phẫu thuậtbấm u nhúbằng phương pháp nội soi trực tiếp hoặc soi treo quan sát dưới kínhhiển vi kết hợp điều trị nội khoa sau phẫu thuật

1.2 GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN

1.2.1 Giải phẫu [12], [13], [14]

Thanh quản là một thành phần của ngã tư đường ăn và đường thở Thanhquản ở vùng cổ giữa, dưới xương móng và đáy lưỡi, ở ngay dưới trước củahọng Phía trên thông với họng miệng và phía dưới với khí quản Giới hạntrên tương ứng với chỗ giáp đốt sống cổ 5-6, giới hạn dưới ở bờ trên đốt sống

Hình 1.1: Các sụn thanh quản nhìn từ trước và sau [15]

- Sụn giáp:

Là sụn đơn lớn nhất của thanh quản, nằm trên đường giữa, dưới xươngmóng và trước sụn nắp thanh môn Nó gồm hai bản sụn hợp với nhau tạothành một góc mở ra sau gần giống một quyển vở mở ra sau, ở phía trên haimảnh cách xa nhau tạo nên khuyết giáp trên, ở phía dưới có một khuyết nhỏgọi là khuyết giáp dưới Phía sau lồi thanh quản, hai mảnh bên tạo nên mộtgóc nhị diện, gần vuông góc ở nam giới và lớn hơn 1200ở nữ giới chính vìvậy lồi thanh quản của nam rõ hơn nữ, các dây thanh âm dài hơn, tiếng nóitrầm hơn Bờ sau của hai mảnh kéo dài lên trên và xuống dưới tạo nên cácsừng, sừng trên khớp với đỉnh của sừng lớn xương móng, sừng dưới khớpvới sụn nhẫn

- Sụn nhẫn:

Là sụn nền, có hình dạng gần giống chiếc nhẫn với phần rộng ở phía sau(mặt nhẫn), phần hẹp (cung nhẫn) ở phía trước, sụn nhẫn có mặt khớp nhỏ vớisụn phễu ở phía sau và sừng dưới của sụn giáp ở hai bên

- Sụn phễu:

Là sụn đôi, có hình tháp mà đáy tựa trên mảnh sụn nhẫn, đỉnh ở phía trênhơi cong ra sau và vào trong khớp với sụn sừng Đáy sụn phễu có hai mấu:Mấu thanh ở phía trước cho dây thanh âm bám, còn mấu cơ ở phía ngoài lànơi bám của cơ nội thanh quản

1.2.1.2 Các dây chằng và khớp

- Các màng và dây chằng:

+ Màng giáp - móng

+ Màng nhẫn - giáp: dày và chắc, nối giữa sịn giáp và sụn nhẫn, là nơirạch khi mở khí quản trong trường hợp tối cấp.

+ Màng nhẫn - khí quản: nối sụn nhẫn và khí quản, là nơi rạch khi mởkhí quản trong trường hợp mở khí quản cao

+ Dây chằng nhẫn - phễu: nối sụn nhẫn với sụn phễu

- Các khớp: khớp nhẫn - giáp, khớp nhẫn - phễu, khớp hoặc dây chằngnối sụn phễu vào sụn vừng

- Các cơ khép thanh môn: cơ nhẫn phễu bên đi từ vòng nhẫn tới mấu cơsụn phễu Cơ liên phễu nối liền sụn phễu bên phải với sụn phễu bên trái

1.2.1.4 Cấu trúc trong thanh quản

* Niêm mạc thanh quản: Khung sụn TQ, các dây chằng và các cơ bên

trong TQ được phủ bởi một lớp niêm mạc, phủ kín khắp lòng TQ như sau:

- Biểu mô lát tầng bao phủ bề mặt dây thanh và phần trên tiền đình TQ

- Biểu mô trụ có lông chuyển bao phủ phần còn lại của TQ, tức vùngthanh thất Morgani và vùng dưới thanh môn.

- Biểu mô rung động hình trụ không có ở vùng hai dây thanh, dây chằngphễu- nắp TQ, mặt TQ của sụn phễu và khoang liên phễu Ở các vùng này chỉ

có biểu mô phẳng nhiều lớp

- Các tuyến nhày phân bố ở:

+ Băng thanh thất

+ Mặt sau nắp TQ

+ Bờ của nếp phễu - nắp TQ

+ Mặt dưới của dây thanh

Như vậy, trong niêm mạc TQ có tuyến nhầy và nang lympho Lớp dướiniêm mạc lỏng lẻo, trừ ở dây thanh, do đó TQ dễ bị phù nề gây khó thở, đặcbiệt là ở trẻ em

* Thanh quản được chia làm 3 tầng:

- Thượng thanh môn: là tiền đình TQ, giới hạn trước bởi sụn nắp, ở sau

bởi các sụn phễu, hai bên bởi các nếp đi chếch xuống từ sụn nắp tới sụn phễu

TQ loe rộng như một cái phễu thông với hầu

+ Phía dưới tiền đình là băng thanh thất: hai nẹp nhỏ hơn dây thanh, nằmsong song với dây thanh

+ Buồng Morgagni: là khoảng rỗng giữa dây thanh và băng thanh thất

- Tầng thanh môn: gồm hai dây thanh, mấu thanh âm và khe thanh môn.

+ Dây thanh: là một cái nẹp đi từ cực trước (góc sụn giáp) ra cực sau TQ(sụn phễu) Cấu tạo gồm 3 lớp: lớp niêm mạc là lớp tế bào Malpighi mỏngbám sát và dây chằng, không có mạch máu; lớp cân và lớp cơ.

+ Thanh môn: là khoảng cách hình tam giác giữa hai dây thanh Đầutrước của thanh môn gọi là mép trước, đầu sau gọi là mép sau Thanh môn lànơi hẹp nhất của TQ

- Tầng hạ thanh môn: từ phía dưới dây thanh đến hết bờ dưới sụn nhẫn.

Hình 1.2 Thiết đồ đứng ngang và đứng dọc thanh quản

Kích thước thanh môn:

Sơ sinh 5 -6 mm

1.2.1.5 Mạch và thần kinh thanh quản

- Động mạch: có 3 ĐM cho mỗi nửa TQ

+ ĐM thanh quản trên

+ ĐM thanh quản giữa

+ ĐM thanh quản dưới

- Tĩnh mạch: đi theo đường đi của ĐM, quy về TM giáp trạng trên và dưới.

- Bạch mạch: các ống bạch huyết của TQ đổ về dãy hạch cảnh ngang

tầm thân giáp lưỡi mặt và hạch trước TQ

- Thần kinh: TQ được chi phối bởi dây TK X và dây giao cảm.

+ Dây X: tách ra dây TQ trên (phần lớn để cảm giác) và dây TQ dưới(vận động)

+ Dây TQ trên: tách ở cực dưới của hạch gối, khi tới ngang mứcxương móng chia làm hai nhánh: nhánh trên cùng ĐM thanh quản trênxuyên qua màng giáp móng vào TQ; nhánh dưới vận động cho cơ nhẫngiáp và cảm giác ở tầng dưới TQ

+ Dây TK quặt ngược: vận động tất cả các cơ TQ trừ cơ nhẫn giáp

+ TK giao cảm: tách ở hạch giao cảm cổ giữa, hạch này là trung tâm vậnmạch của TQ

Hình 1.3: Mạch và thần kinh thanh quản [16]

* Một số điểm khác biệt giữa TQ trẻ em và TQ người lớn

- Vị trí: TQ trẻ em nằm ở vị trí cao hơn TQ người lớn Ở thai nhi, sụnnhẫn ở gần đốt sống cổ 4 Khi trẻ lớn sụn nhẫn sẽ xuống dần đến đốt sống cổ

6 và dừng lại ở đốt sống cổ 7 khi trưởng thành Màng giáp móng ngắn hơn, do

đó xương móng sẽ nằm phía trước cực trên tuyến giáp Tư thế của xươngmóng che cực trên tuyến giáp là một mốc giải phẫu để mở khí quản [17]

- Kích thước: khi mới sinh kích thước TQ của trẻ em và người lơn có tỷ

lệ 1/3 Hai mấu thanh của sụn phễu chiếm gần nửa thanh môn, ở người lớnchỉ chiếm 1/4-1/7 chiều dài của thanh môn, sụn phễu và mô mềm tạo nên bờsau trong của TQ cũng lớn [18]

- Hình thể: ở trẻ em sụn thanh thiệt hơi chồm ra sau, thường hẹp hơn và

có thể dạng ống hoặc omega Thanh môn có dạng khuôn 5 cạnh khi hít vào vìhai dây thanh hơi ngả sau vào hạ thanh môn, do đó khẩu hình của thanh môn

sẽ thành hình elip với đường kính rộng hơn theo chiều trước sau Ở vị trí sụnnhẫn khẩu hình hình tròn, nếu nhìn thẳng từ trước thì thấy khẩu hình hẹp ởđỉnh và rộng ở đáy giống như hình phễu úp ngược, nếu nhìn ở phía bên thìkhẩu hình của TQ hơi rộng ở phía trên ngang với vùng thanh môn và hẹp hơn

ở phía dưới ngang sụn nhẫn[19], [20]

- Cấu tạo dây thanh: ở trẻ em mô dưới niêm mạc lỏng lẻo và mềm mạihơn, do đó dễ có phản ứng phù nề, làm hẹp khẩu kính đường thở và dễ gâykhàn tiếng, khó thở

1.2.2 Sinh lý thanh quản [13]

Thanh quản có 4 chức năng: thở, bảo vệ đường dưới, phát âm và nuốt

1.2.2.1 Thở

- Khi thở hai dây thanh được kéo xa khỏi đường giữa làm thanh mônđược mở rộng để không khí đi qua, động tác này được thực hiện bởi cơ mở(cơ nhẫn phễu sau) Do đó, mỗi khi liệt cơ mở hoặc co thắt cơ khép, hoặc phù

Thanh quản là một trong những cơ quan giữ phần cơ bản của chức năngnói hay phát âm, gồm 3 phần:

- Thổi: nhờ cử động lồng ngực, tạo nên một luồng không khí đi từ phổi, khí,phế quản lên, tạo ra luồng khí có một áp lực và trong một thời gian nhất định

- Rung (khép và rung động dây thanh):

+ Hai dây thanh được khép lại

+ Niêm mạc dây thanh được rung động nhờ luồng khí thổi tạo áp lựcdưới thanh môn đã gây nên độ căng dây thanh

+ Độ căng dây thanh do các cơ căng dây thanh, chủ yếu là cơ nhẫn giáp.+ Âm thanh trầm hay bổng phụ thuộc độ căng nhiều hay ít của dây thanh

Vì vậy, khi có bất kỳ nguyên nhân nào (phù nề niêm mạc, u ) làm chodây thanh khép không kín sẽ gây nên khàn tiếng

- Cộng hưởng: nhờ các hốc trên thanh môn (TQ, họng, miệng, mũi)

1.2.2.4 Nuốt

Thanh quản bảo vệ không cho thức ăn rơi vào đường hô hấp dưới khichúng ta ăn uống Sự bảo vệ này được thực hiện nhờ các cơ siết họng kéo sụnnhẫn về phía sau trên làm thanh quản nhô lên và nghiêng về phía trước, húcvào thanh thiệt Thanh thiệt vừa bị sụn giáp đẩy lên, vừa bị xương móng giữlại sẽ bẻ gập ở đoạn giữa và cúi xuống che đậy lỗ thanh quản Phản xạ này làmột trong 4 thì của phản xạ nuốt

1.3 BỆNH HỌC U NHÚ ĐƯỜNG HÔ HẤP TÁI PHÁT Ở TRẺ EM

1.3.1 Bệnh sinh

- Cơ chế gây bệnh:

Hiện nay cơ chế gây bệnh u nhú đường hô hấp tái phát vẫn chưa được xácđịnh rõ ràng, tuy nhiên có một số giả thuyết về bệnh sinh của bệnh đã được đưara:

+ Thuyết về kích thích cơ học: Đây là một yếu tố được đề cập đến trongbệnh sinh của u nhú thanh quản Tác giả Mlany có báo cáo đó là kết quả của

sự kích thích kéo dài hoặc động chạm nhiều trên dây thanh, từ đó có thể hìnhthành u nhú thanh quản, tuy nhiên thuyết này có thể giải thích với nhữngtrường hợp u nhú ở người lớn, nó không giải thích được u nhú được hìnhthanh ở trẻ em và trẻ sơ sinh

+ Thuyết về nội tiết: Dựa trên những nhận xét thực tế u nhú thường xảy

ra ở nam giới và thoái triển khi đến tuổi dậy thì, tuy nhiên ngày nay nhiều tácgiả đã chứng minh rằng bệnh ít bị ảnh hưởng bởi yếu tố nội tiết vì có nhiều unhú trẻ em tiếp tục phát triển khi đến tuổi trưởng thành và ngược lại nhiều trẻkhỏi bệnh trước tuổi dậy thì [21]

+ Thuyết về nguồn gốc vi rút: Đây là thuyết được được chú ý nhiều nhất

và có rất nhiều công trình nghiên cứu nhằm mục đích chứng minh nguồn gốc

vi rút của u nhú thanh quản Qua các nghiên cứu đã chứng tỏ rằng trong ADNtrích ra từ tế bào u nhú có sự hiện diện của những hệ gen của papillomavirus,

đó là loại papillomavirus gây bệnh ở người HPV (Human papilloma virus)[22], [23], [24]

Có hơn 100 loại HPV khác nhau, trong đó HPV typ 6 và 11 cùng trongmột nhóm là hai loại vi rút chủ yếu gây u nhú ở đường hô hấp

Tuy nhiên, vì người ta cũng tìm thấy DNA của HPV trong các tế bàobình thường ở xung quanh u nhú và những người được coi là lành bệnh, cũng

vì những diễn biến phức tạp của bệnh nên cho đến nay người ta thấy rằngngoài nguồn gốc là vi rút còn có thể có những yếu tố khác tác động

Ngoài ba yếu tố chính được đề cập đến người ta còn thấy có thể cónhững yếu tố nguy cơ như: Dinh dưỡng kém, sự suy giảm miễn dịch và nhữngbệnh nhân sử dụng thuốc lá

- Cơ chế lây bệnh.

Cơ chế lây truyền cho đến nay chưa rõ ràng, vì u nhú thanh quản có cùngđặc tính với mụn cóc ngoài da và bệnh mồng gà ở bộ phận sinh dục nên cógiả thuyết cho rằng có sự lây lan giữa các bệnh này

Cả hai thương tổn u nhú và bệnh mồng gà có cùng yếu tố vi rút HPV gây

ra, nhất là có cùng loại virut HPV typ 6 và 11 [25], [26] Tuy nhiên chưa cónhững chứng minh rõ ràng về sự lây truyền giữa các bệnh này

- Sự tiến triển ác tính.

Ở trẻ em sự tiến triển ác tính thường gặp trong những trường hợp u nhú

đã lan tỏa và xâm lấn vào nhu mô phổi hoặc đối với những trường hợp xạ trịtrên thanh quản thì u có khả năng thoái hóa 18-20 năm sau

Đối với người lớn, khả năng tiến triển ác tính cao hơn nhiều lần, đặc biệtcác trường hợp đã bị tái phát nhiều lần và thể u nhú đảo ngược[27], [28], [29]

- Giới: không có sự khác biệt nhiều về giới ở trẻ nhỏ.

- Địa dư: nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cho rằng tỷ lệ mắc bệnh

ở trẻ em nông thôn cao hơn trẻ em thành phố, trẻ sống trong điều kiện sinhhoạt thấp dễ mắc bệnh hơn những trẻ sống trong điều kiện sinh hoạt đầy đủ

* Triệu chứng lâm sàng

- Triệu chứng toàn thân: trẻ thường chậm phát triển cả về thể chất và tinhthần khi mắc u nhú lâu ngày, có biểu hiện của tình trạng thiếu oxy mạn tínhnhư tím nhẹ ở môi và đầu chi [30]

- Triệu chứng cơ năng [31]:

+ Trẻ bị khàn tiếng kéo dài: lúc đầu khi khóc, nói to mới khàn, sau tăngdần ngày càng rõ, làm mất âm sắc, khóc không rõ tiếng Mức độ khàn tiếngphụ thuộc vào vị trí và kích thước của u nhú Tổn thương ở mép trước dâythanh thì khán tiếng xuất hiện sớm và nặng

+ Khó thở: xuất hiện sau khàn tiếng từ vài tuần tới vài tháng

Khó thở thanh quản với các triệu chứng: khó thở chậm, khó thở thì thởvào kèm theo có tiếng rít, tiếng khóc và tiếng nói thay đổi, kèm theo có rútlõm các cơ hô hấp Người ta còn mô tả những trường hợp ngưng thở, thậm chíchết đột ngột do u nhú rơi vào khí quản gây bít tắc đường thở

Tùy sự lan tràn của u nhú mà có các mức độ khó thở TQ khác nhau:

 Khó thở TQ độ I : chỉ khó thở rõ khi gắng sức (khi quấy khóc), lúc yêntĩnh các triệu chứng khó thở không rõ, không đầy đủ Thể trạng tỉnh táokhông có tím tái

 Khó thở TQ độ II : khó thở thường xuyên liên tục, thường xuyên (cảkhi nằm yên và khi ngủ) Có đầy đủ các triệu chứng của khó thở TQ, luôn ởtrạng thái hốt hoảng không yên Có các động tác phụ như ngứa cổ, há mồm.

 Khó thở TQ độ III: khó thở TQ không còn điển hình, khó thở cả haithì, có lúc ngưng thở Thở nhanh, nông, nhịp thở không đều Do thiếu oxy lâunên bệnh nhân dễ chuyển từ trạng thái kích thích sang ức chế: thờ ơ với ngoạicảnh, lờ đờ, phản ứng chậm và yếu, dần dần đưa tới tử vong

+ Các triệu chứng có thể kèm theo: ho kéo dài, nhiễm trùng đường hô hấp

- Triệu chứng thực thể: soi TQ gián tiếp (ở trẻ nhỏ thường không thựchiện được) hoặc soi trực tiếp thấy:

+ Vị trí: đám u nhú thường xuất hiện ở một số vị trí giải phẫu nhất định,

ở đó biểu mô vảy và biểu mô có lông chuyển có xu hướng tiếp giáp nhau.Thường gặp ở: bờ tự do của dây thanh, băng thanh thất, buồng Morgagni, hạthanh môn, và những vị trí đã phẫu thuật trước đó

+ Hình thể: u màu đỏ xám, khi bị sừng hóa u có màu trắng xám, u sầnsùi như quả dâu, mọc thành từng chùm dọc theo dây thanh hoặc là những đám

u sùi giống như súp lơ, màu hồng, có cuống hoặc không có cuống U mọc rảirác khắp TQ, từ dây thanh qua băng thanh thất đến thanh thiệt, có khi tràn tớisụn phễu, đám u có thể chiếm hết tiền đình TQ và che lấp thanh môn Hiếmkhi u nhú TQ bội nhiễm nhưng khi bị bội nhiễm bề mặt đám u nhú bị hoại tử,loét dễ chảy máu

+ Kích thước: kích thước đám u có thể to trong trường hợp có một u,hoặc nhỏ trong trường hợp có nhiều u Các đám u này che lấp đường thở làmbệnh nhân khó thở Số lượng u thay đổi tùy trường hợp, một khối hoặc rấtnhiều, hàng chục khối

* Các thể lâm sàng

Hiện nay, cách chia đơn giản nhất là chia làm hai thể theo Debarah:

Thể không xâm lấn: tổng số lần cắt u dưới 10 lần, cắt dưới 3 lần / năm,

u không ở hạ thanh môn

Hình 1.4: Thể lâm sàng không xâm lấn

Thể xâm lấn: tổng số lần cắt u lớn hơn 10 lần, cắt u nhiều hơn 3 lần/năm, u ở hạ thanh môn, đường thở dưới (khí quản, phế quản, phổi)

Hình 1.5: Thể lâm sàng xâm lấn

Hình 1.6: U nhú thanh quản

- Vi thể: những tế bào biểu mô tăng sinh quá độ hướng về tất cả các lớp

Sự phát triển theo từng lớp này đã tạo thành nhiều nhú Mỗi nhú có một trục ởgiữa gồm mô liên kết và mạch máu, chính các mạch máu này nuôi dưỡng nhú.Các tế bào biểu mô đồng nhất về hình thái, kích thước và hình thể Không cótuyến dị sản Tổn thương không xâm lấn qua màng đáy

- Xét nghiệm tìm vi rút HPV bằng phương pháp PCR (Polymerase ChainReaction): chuỗi phản ứng polymerase.

Polymerase Chain Reaction (PCR): Là phản ứng khuếch đại sự tổng hợpacid nucleic bằng enzym polymerase để tìm sự hiện diện của HPV trong môsinh thiết của u nhú

1.3.3 Chẩn đoán phân biệt:

U nhú thanh quản cần được chẩn đoán phân biệt với một số bệnh lýthanh quản khác thông qua nội soi như:

- Lao thanh quản dạng chồi sùi

- Ung thư thanh quản giai đoạn đầu

- Polyp dây thanh

- U hạt viêm do đặt nội khí quản lâu ngày

- Giang mai di truyền thâm nhiễm dạng sùi

Polip dây thanh Lao thanh quản dạng chồi sùi

U hạt viêm Ung thư TQ giai đoạn đầu

Hình 1.7: Một số ảnh chẩn đoán phân biệt qua nội soi

Tuy nhiên kết quả phân biệt cuối cùng phải dựa vào giải phẫu bệnh

1.3.4 Điều trị

Hiện nay do bệnh sinh của UNĐHH vẫn chưa được khẳng định rõ ràngvìvậy cho đến nay vẫn chưa có một phương pháp điều trị cụ thể nào đượcchứng minh là có hiệu quả nhất trong điều trị UNĐHH

Điều trị phẫu thuật soi cắt thường xuyên nhằm giải quyết sự nghẹt thở do

u nhú bít tắc thanh môn và đường thở dưới, cho phép trẻ phát âm tốt, bảo tồnđược cấu trúc và chức năng thanh quản

Điều trị nội khoa hỗ trợ nhằm tác động lên hệ thống miễn dịch của cơ thểhoặc tác động lên virus HPV để ngăn chặn sự tái phát hay kéo dài thời giangiữa hai lần tái phát

Hiện nay người ta thường kết hợp các phương pháp điều trị với nhau đểđạt được kết quả cao nhất trong điều trị u nhú thanh quản

1.3.4.1 Điều trị ngoại khoa

Hiện nay phương pháp vi phẫu thuật được lựa chọn hàng đầu, phươngpháp này đã được kiểm nghiệm trên thực tế cả về thời gian và số lượng bệnhnhân áp dụng

Soi treo thanh quản cắt u nhú là phương pháp điều trị cơ bản nhất để lấytận gốc u nhú tại chỗ và đảm bảo sự thông thoáng đường thở

- Soi treo với dụng cụ vi phẫu thuật: Hiện nay đây được là phương phápđược lựa chọn hàng đầu, phương pháp này đã được kiểm nghiệm trên thực tế

cả về thời gian và số lượng bệnh nhân được phẫu thuật Tuy nhiênnếutổnthương lan tỏa, dễ chảy máu thì khó xác định được giới hạn, dễ xâm phạmvào các dây chằng và cơ dây thanh

- Soi treo thanh quản dùng laser CO2 để cắt u nhú ở thanh, khí, phếquản: Strong là người đầu tiên áp dụng và được sử dụng rộng rãi, có hiệuquả cao Dùng laser CO2 cắt u nhú sẽ ít chảy máu và ít gây phù nề hơn Liều

sử dụng từ 10 - 15Watts liên tục đến 50 - 80 Watts từng đợt dài (8/10s)

Hiện nay laser là vũ khí lý tưởng với phẫu thuật u nhú ở thanh quản, nhất làđối với thể khu trú, ít phát triển Tuy nhiên với những thể u nhú phát triểnmạnh thì phương pháp này cũng khó kiểm soát và người ta tìm thấy trongkhói của u nhú cắt bằng laser có virut HPV, như vậy sẽ có nguy cơ lây lanbệnh cho kíp phẫu thuật[32], [33].

- Phẫu thuật nội soi cắt hút (PIPE: Powered Instrumentation PapillomaExcision)của Parsons và Bothwell: Đây là phương pháp mới nhất trong phẫuthuật u nhú thanh quản với dụng cụ cắt hút có thể cắt u nhú thanh quản mộtcách an toàn, giữ được nguyên cấu trúc thanh quản, không gây chảy máu vàphù nề sau cắt

1.3.4.2 Điều trị nội khoa hỗ trợ[34]

Có nhiều phác đồ điều trị nội khoa đã được áp dụng để điều trị u nhúthanh quản kết hợp với phương pháp điều trị ngoại khoa

- Interferon - alpha: Được nhiều tác giả sử dụng nhất, với liều uống trong

thời gian 6 tháng, 3 liều tiêm bắp mỗi tuần một liều 150.000UI/kg cân nặng.Tuy Interferon có tác dụng nhưng chỉ có tác dụng tạm thời, bệnh sẽ tái phátkhi ngưng thuốc, ngoài ra Interferon còn có tác dụng làm rối loạn chức nănggan, khớp, huyết học, thần kinh dẫn đến phải ngừng thuốc

- Acyclovir là một thuốc chống virut khác được Lopez - Agguado ápdụng (1991), Morisson vàEvans (1993) sử dụng điều trị u nhú thanh quản,kết quả báo cáo cho thấy có 50% bệnh nhân hết papillome thanh quản, 25%giảm và 25% nặng lên, do vậy thuốc vẫn đang trong giai đoạn tiếp tụcnghiên cứu

- Ribavirin: Là thuốc chống virut cũng được áp dụng điều trị, nó ức chế

sự tổng hợp acid nucleic của virut cũng như tác động lên nhiều mặt của quátrình truyền, giải mã DNA và RNA

- Cidofovir: Cidofovir là chất kháng siêu vi mới nhất đã được khảonghiệm Đây là một acyclic phosphonate đồng dạng của deoxynucleosidemonophosphate (cytosine) và tác dụng bằng gắn kết vào hệ gen của vi rút,làm xáo trộn quá trình nhân đôi của vi rút và ngừng phát triển khối u[35].Sau khi phẫu thuật cidofovir được tiêm vào vị trí của u nhú, liều dùng tạichỗ là 0,45- 0.90mg/kg mỗi lần tiêm Kết quả khả quan, u nhú giảm tái phát

và không để lại di chứng trên dây thanh[36], [37]

1.3.4.3 Miễn dịch liệu pháp

- Miễn dịch tự thân: nguyên tắc là dựa trên sự phản ứng của hệ thống

miễn dịch bởi một kháng nguyên, vừa là mô tế bào vừa là siêu vi từ một chấtchiết xuất dưới áp xuất cao (10T/cm2) và nhiệt độ thấp (-800c) từ những mảnh

u nhú lấy qua soi thanh quản trực tiếp Thuốc sẽ được tiêm dưới da 2 tuần mộtlần, cách điều trị này phải được áp dụng suốt quá trình diễn biến của bệnh chođến khi có kết quả cố định

- Vaccin HPV: có hai loại là TA-GW và MEDI 501 đang được đưa vào

thử nghiệm[38]

Cervarix và Gadacil đã được sử dụng trên thế giới và Việt Nam

1.3.4.4 Phương pháp điều trị u nhú tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung Ương

* Phương pháp phẫu thuật: soi TQ trực tiếp, dùng kìm bấm sinh thiết

hoặc kìm vi phẫu bấm u nhú TQ

- Soi TQ trực tiếp: để soi được phải làm mất cảm giác đau, phản xạ nôn,phản xạ ho bằng tiền mê và tê tại chỗ hoặc gây mê (nếu gây mê phải đặt ốngnội khí quản nhỏ) Dùng ống soi Karl-Stortz, trong trường hợp làm vi phẫu thìdùng thêm kính hiển vi phẫu thuật.

- Nguyên tắc cắt u nhú: cắt nhanh để giải phóng đường thở và tôn trọngcác mốc giải phẫu bình thường của TQ

Nếu tổn thương u nhú lan toả, dễ chảy máu thì khó xác định các giớihạn, dễ xâm phạm vào các dây chằng và cơ dây thanh nên việc cầm máu làquan trọng để tránh những tai biến và di chứng có thể xảy ra

- Tai biến:

+ Tử vong trên bàn soi vì ngạt thở

+ Xuất hiện cơn khó thở cấp phải mở khí quản

+ Làm chấn thương niêm mạc, gây phù nề niêm mạc

+ Rách xoang lê, gây tràn khí ở cổ

- Di chứng: thường xuất hiện sau khi phẫu thuật khoảng 2 đến 3 tháng,bệnh nhân xuất hiện khó thở và khàn tiếng liên tục Có thể gặp:

+ Sẹo hẹp thanh quản

+ Dính dây thanh (thường ở mép trước dây thanh)

* Điều trị nội khoa sau phẫu thuật

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Gồm các bệnh nhân ≤ 15 tuổi đã được chẩn đoán xác địnhvà điều trị unhú đường hô hấp tái phát tại viện Tai Mũi Họng TW từ tháng 8/ 2015 đếntháng 8/ 2016 thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:

- Tuổi: phát hiện lần đầu ≤ 15 tuổi.

- Bệnh nhi đã được điều trị UNĐHH tái phát hiện phải phẫu thuật.

+ Bệnh nhân có thể đã mở khí quản hoặc không

- Cận lâm sàng: kết quả mô bệnh học là u nhú biểu mô vảy, có sự quá

sản của biểu mô, mô liên kết và mạch máu, không tổn thương màng đáy

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân được chẩn đoán UNĐHH tái phát nhưng:

- Tuổi: phát hiện lần đầu > 15 tuổi

- Bệnh nhi không theo dõi được.

- Mắc bệnh kèm theo ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu: lao phổi, suydinh dưỡng, tim mạch

2.1.3 Cỡ mẫu nghiên cứu

36 bệnh nhân

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mô tả từng trường hợp cócan thiệp

2.2.2 Cách thức tiến hành

2.2.2.1 Nghiên cứu hồi cứu

- Thu thập hồ sơ lưu trữ, điền thông tin vào phiếu thu thập số liệukhi

bệnh nhân khám lại và điều trị

-Phần hành chính và lí do vào viện phải đầy đủ rõ ràng

- Bệnh sử: Ghi rõ thời điểm bắt đầu bị bệnh, diễn biến bệnh, đã đượcchẩn đoán và điều trị trước đó, được phẫu thuật bao nhiêu lần, thời gian trungbình giữa các lần phẫu thuật, có phải mở khí quản không

+ Đối với bệnh nhân đã mở khí quản: xem có tổ chức sùi ở châncanyn, khí quản, phế quản không.

- Thể lâm sàng: Xâm lấn hay không xâm lấn

- Mô bệnh học: U nhú thường, u nhú loạn sản: loạn sản nhẹ, loạn sản vừa

và loạn sản nặng

- Theo dõi sau điều trị:

+ Thời gian theo dõi: 1 năm trong thời gian nghiên cứu từ tháng08/2015 đến tháng 08/2016

+ Nội dung theo dõi:

 Triệu chứng cơ năng: Khàn tiếng, khó thở

 Triệu chứng thực thể: Hình ảnh nội soi thanh quản mô tả rõ đặcđiểm của u nhú, có lan tới các vị trí khác ngoài thanh quản không

- Phương pháp điều trị khi tái khám

- Kết quả mô bệnh học: có thay đổi so với kết quả mô bệnh học trước đókhông

2.2.2.2 Nghiên cứu tiến cứu.

- Hỏi bệnh, khám và lựa chọn bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu theo tiêuchuẩn trên mẫu nghiên cứu bao gồm:

+ Hỏi bệnh:

Khai thác hành chính, triệu chứng cơ năng của bệnh nhân khi đếnkhám bệnh (khàn tiếng, khó thở, ho ), tính chất diễn biến của các rối loạnchức năng

Tiền sử bản thân và gia đình.

- Thăm khám lâm sàng: Bằng optique 700 hoặc ống soi mềm nhằm xácđịnh hình ảnh đại thể của tổn thương u nhú: Vị trí và kích thước, hình thể, sốlượng, màu sắc, điểm xuất phát và sự lan tràn của khối u Kèm theo xác địnhtình trạng của dây thanh, băng thanh thất và các vị trí khác của TQ Nếu lantràn ra các vị trí khác của TQ phải soi kiểm tra và sinh thiết tổn thương

- Thăm khám bằng soi thanh quản trực tiếp được kết hợp trong lúc phẫuthuật giúp đánh giá chính xác mức độ lan tràn của thương tổn ở cả 3 tầng củathanh quản, nếu lan tràn đến khí phế quản thì tiến hành nội soi khí phế quảnđánh giá tổn thương và tiến hành phẫu thuật

- Xác định thể lâm sàng của u nhú

Mô bệnh học: Gửi tổ chức sinh thiết u nhú đến khoa xét nghiệm GPB Bệnh viện TMHTW để chẩn đoán xác định: U nhú thường, u nhú loạn sản(Loạn sản nhẹ, loạn sản vừa, loạn sản nặng)

Điều trị ngoại khoa: Phẫu thuật nội soi cắt bỏ u nhú ở đường thở (nộisoi cắt u nhú ở khí, phế quản nếu có)

- Mở khí quản: Nếu bệnh nhân khó thở TQ từ độ II trở lên hoặc bệnhnhân tái phát quá nhanh (trung bình 2 tuần)

- Các bệnh nhân đã được mở từ trước: Lý do, khoảng cách giữa các lầntái phát

- Tuổi của các bệnh nhân mở khí quản

2.2.2.3 Đánh giá kết quả điều trị

- Ngay sau phẫu thuật:

+ Hiệu quả của phẫu thuật: Giải quyết được các triệu chứng cơ năng:Khàn tiếng, khó thở.

+ Biến chứng của phẫu thuật: Khó thở, chảy máu

+ Mở khí quản: có chuẩn bị hoặc khi soi và phẫu thuật bệnh nhân xuấthiện khó thở

- Theo dõi sau phẫu thuật:

+ Số lần tái phát

+ Khoảng cách thời gian giữa các lần tái phát

+ Yếu tố ảnh hưởng tới tái phát: cân nặng, tuổi, viêm nhiễm, mũihọng VA, LPR, bố hút thuốc

2.2.3 Các chỉ số nghiên cứu

- Thông tin bệnh nhân: họ và tên bệnh nhân, tuổi, giới, địa chỉ

- Thời gian tái phát

- Triệu chứng cơ năng:

Khàn nặng Giọng nói trở nên thô mức độ nặng (khản

đặc) hoặc mất hẳn giọng (mất âm sắc)

+ Khó thở

 U nhú thường: u nhú phẳng, u nhú nhọn đỉnh, u nhú đảo ngược.

 U nhú loạn sản với 3 mức độ: Loạn sản nhẹ, loạn sản vừa, loạn sảnnặng

- Một số yếu tố ảnh hưởng tới tái phát:

+ Chế độ dinh dưỡng, thể trạng chung của bệnh nhân

Bệnh viện TMH Trung Ương.

2.2.5 Thời gian nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu được tiến hành trong khoảng thời gian từ tháng8/ 2015 đến tháng 8/ 2016

2.2.6 Phương tiện nghiên cứu

- Bộ dụng cụ nội soi tai mũi họng bao gồm: Nguồn sáng, dây dẫn sáng,camera, màn hình, bộ xử lý chụp ảnh, optique 700và ống soi mềm

Hình 2.1: Bộ dụng cụ nội soi và phẫu thuật

- Bộ dụng cụ phẫu thuật: Ống soi thanh quản Karl- Storf, giá đỡ, các loạikìm vi phẫu, kéo vi phẫu, kìm bấm sinh thiết, ống hút

- Thu thập thông tin theo biểu mẫu phiếu thu thập thông tin.

- Các số liệu thu thập được nhập và xử lý theo thuật toán thống kê y họctrên máy tính bằng phần mềm SPSS 16.0[39]

Kết quả thể hiện dưới dạng:

+ Tính giá trị trung bình, độ lệch chuẩn

+ Dùng test 2 để kiểm định sự khác biệt các tỷ lệ

+ Đánh giá tương quan: xem xét tương quan đơn biến, hệ số tươngquan r

0,7 - Tương quan chặt chẽ

0,5 < 0,7 - Tương quan khá chặt chẽ

0,3 < 0,5 - Tương quan mức độ vừa

< 0,3 - Tương quan mức độ ít

r dương - Tương quan thuận.

r âm - Tương quan nghịch

- Biểu đồ, đồ thị được vẽ tự động trên máy tính

2.2.8 Khía cạnh đạo đức của đề tài

- Nghiên cứu chỉ nhằm phục vụ cho mục đích chẩn đoán và điều trị chobệnh nhân, không gây nguy hiểm cho bệnh nhân

- Các thông tin thu thập được của bệnh nhân chỉ được dùng với mục đíchnghiên cứu

- Khách quan và trung thực trong xử lý số liệu

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC U NHÚ ĐƯỜNG HÔ HẤP TÁI PHÁT Ở TRẺ EM

3.1.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- Tỷ lệ mắc bệnh ở nam và nữ là như nhau (50%)

- Tuổi mắc bệnh ở đây là tuổi lần đầu tiên được chẩn đoán là bệnhUNĐHH Tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm 4-6 tuổi cao nhất, chiếm 50% Không cóbệnh nhân nào dưới 1 tuổi

3.1.1.2 Phân bố theo địa dư

Bảng 3.2: Phân bố theo địa dư

3.1.1.3 Phân bố bệnh theo thứ tự con trong gia đình

Bảng 3.3 Phân bố bệnh theo thứ tự con trong gia đình

3.1.1.4 Tuổi của mẹ lúc sinh con

Bảng 3.4 Phân bố theo tuổi mẹ lúc sinh con

3.1.2.1 Triệu chứng cơ năng

Bảng 3.5: Lý do vào viện lần đầu

Triệu chứng Khàn tiếng đơn thuần Khàn tiếng + Khó thở Tổng

Bảng 3.6: Liên quan giữa khàn tiếng và khó thở

- 13,9% bệnh nhân khàn tiếng nhiều có khó thở độ I.

- 38,9% bệnh nhân khàn tiếng nhiều có khó thở độ II

và cũng có thể gây ra tổn thương ở nhiều vị trí khác nhau.

Bảng 3.8: Liên quan giữa vị trí u nhú và mức độ khó thở