Bước đầu tối ưu chế độ liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu (tdm)

Chế độ liều và chiến lược giám sát nồng độ thuốc trong máu TDM của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuấn Gram âm đa kháng trên bệnh nhân nặng .... Do đó, trong khuôn khổ nhóm đ

THUỐC TRONG MÁU (TDM)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2021

THUỐC TRONG MÁU (TDM)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2021

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS

Nguyễn Hoàng Anh và TS Vũ Đình Hòa, hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ

bảo tận tình và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành đề tài này

Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đào Xuân Cơ, nguyên Trưởng khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, Trưởng khoa Hồi sức tích cực, cùng tập thể lãnh đạo khoa, GS.TS Nguyễn Gia Bình, PGS.TS Nguyễn

Công Tấn, ThS Phạm Thế Thạch và các bác sĩ, điều dưỡng, học viên Khoa Hồi sức

tích cực, Khoa Hóa sinh đã tạo điều kiện và hỗ trợ để nghiên cứu được tiến hành thuận lợi

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng tại

Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai là người chị luôn quan tâm, hướng dẫn tôi từ những ngày đầu tiên thực hiện đề tài và đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn TS Cẩn Tuyết Nga, nguyên Trưởng Khoa Dược,

PGS.TS Nguyễn Quỳnh Hoa, Trưởng Khoa Dược, ThS Nguyễn Thu Minh và các

dược sĩ đang làm việc tại đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn hỗ trợ để nghiên cứu này được tiến hành thuận lợi

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh – chuyên viên Trung tâm

DI & ADR Quốc gia là người anh đã tận tình giúp đỡ, đồng hành cùng tôi thực hiện và hoàn thành khóa luận này

Tôi xin cảm ơn hai bạn Nguyễn Đức Long và Nguyễn Trần Nam Tiến đã luôn

hỗ trợ và giúp đỡ tôi trong quá trình cùng nhau thực hiện nghiên cứu tại khoa

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể cán bộ đang làm việc tại trung tâm DI & ADR Quốc gia

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bố mẹ cùng gia đình, những người bạn thân thiết của tôi đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 27 tháng 05 năm 2021

Sinh viên

Đỗ Khánh Linh

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin 3

1.1.1 Dược động học 3

1.1.2 Dược lực học 4

1.1.3 Liên quan dược động học/dược lực học (PK/PD) 7

1.2 Thách thức của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem (CR – KP) trên bệnh nhân nặng 8

1.2.1 Ảnh hưởng của vi khuẩn giảm nhạy cảm 8

1.2.2 Các thay đổi trên bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học của amikacin 9

1.3 Chế độ liều và chiến lược giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuấn Gram âm đa kháng trên bệnh nhân nặng 11

1.3.1 Lựa chọn đích điều trị 11

1.3.2 Chế độ liều khuyến cáo của amikacin trên bệnh nhân nặng 12

1.3.3 Chiến lược giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) của amikacin trên bệnh nhân nặng tại Bệnh viện Bạch Mai 16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.2 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 19

2.2.2 Quy trình theo dõi nồng độ thuốc trong máu của amikacin được sử dụng trong nghiên cứu 19

2.2.3 Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng mẫu 21

2.2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 22

2.2.5 Một số quy ước và chỉ tiêu đánh giá trong nghiên cứu 24

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 25

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh, đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân có chỉ định amikacin tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 27

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30

3.1.3 Đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

3.2 Kết quả quy trình định lượng nồng độ thuốc trong máu, phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và mô tả khả năng đạt đích PK/PD 34

3.2.1 Kết quả định lượng nồng độ đỉnh (Cpeak) 35

3.2.2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và mô tả khả năng đạt đích PK/PD 36

3.2.3 Kết quả nồng độ đáy (Ctrough) và đặc điểm khoảng đưa liều 40

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 42

4.1 Về chế độ liều và quy trình định lượng nồng độ amikacin trên bệnh nhân nặng tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 42

4.2 Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh và đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân có chỉ định amikacin tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 43

4.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 44

4.2.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 45

4.2.3 Đặc điểm sử dụng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 46

4.3 Kết quả quy trình định lượng nồng độ thuốc trong máu, một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và khả năng đạt đích PK/PD 47

4.3.1 Kết quả định lượng nồng độ đỉnh (Cpeak) 47

4.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và mô tả khả năng đạt đích PK/PD 48

4.3.3 Kết quả nồng độ đáy (Ctrough) và đặc điểm khoảng đưa liều 51

4.4 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 51

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO

CÁC PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ARC Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance)

AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

AUC 0-24 /MIC Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế

tối thiểu

BMI Chỉ số khối lượng cơ thể (Body Mass Index)

Cl EC Độ thanh thải ngoài cơ thể (Extracoporeal Clearance)

(Clinical and Laboratory Standards Institute)

(Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae)

(Continuous Venovenous Hemofiltration)

(Continuous Venovemous Hemodiafiltration)

Oxygenation)

European Committee on Antimicrobial Susceptibility and Prevention)

ICU Đơn vị hồi sức tích cực (Intensive Care Units)

IHD Lọc máu ngắt quãng (Intermittent Hemodialysis)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory

Concentration)

ODD Chế độ liều 1 lần/ngày (Once Daily Dosing)

PAE Tác dụng hậu kháng sinh (Post – antibiotic effect)

(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)

RRT Phương pháp thay thế thận (Renal Replacement Therapy)

TDM Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug

Monitoring)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tổng hợp các nghiên cứu PK/PD và chế độ liều cao của amikacin trên bệnh

nhân nặng 14

Bảng 2.1 Cách xác định cân nặng dùng để tính liều 20

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 28

Bảng 3.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30

Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

Bảng 3.4 Kết quả định lượng nồng độ đỉnh (Cpeak) trong quần thể nghiên cứu 35

Bảng 3.5 Kết quả phân tích đơn biến và đa biến các yếu tổ ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak 38

Bảng 3.6 Kết quả Ctrough và đặc điểm khoảng đưa liều 41

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 27

Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K pneumoniae phân lập

được 31Hình 3.3 Phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với kháng sinh amikacin của

K pneumoniae 32

Hình 3.4 Số lượng mẫu được định lượng trên quần thể nghiên cứu 34Hình 3.5 Đặc điểm nồng độ thuốc của 2 nhóm không lọc máu và lọc máu 35Hình 3.6 Kết quả định lượng Cpeak trên các nhóm bệnh nhân có hoặc không có can thiệp lọc máu 39Hình 3.7 Khả năng đạt đích PK/PD trên cả quần thể và từng phân nhóm BMI ở các mức lọc cầu thận 40

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sự gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng đã và đang tạo thành mối đe dọa nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng Carbapenem từ lâu đã được coi là một trong những nhóm kháng sinh dữ trữ quan trọng để điều trị nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng bệnh nhân [45] Tuy nhiên, sự xuất hiện của các chủng

vi khuẩn nhóm Enterobacteriaceae (đặc biệt là Klebsiella pneumoniae) kháng

carbapenem trong những năm gần đây đã đưa aminoglycosid trở thành kháng sinh quan trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn này [85] Tổng kết lâm sàng cho thấy amikacin là một trong những kháng sinh vẫn duy trì hiệu quả tốt trong điều trị kinh nghiệm cũng như điều trị đích trên nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm đường ruột đa kháng [56]

Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai là nơi tập trung các bệnh nhân có đặc điểm bệnh lý phức tạp và tình trạng nhiễm khuẩn nặng Nghiên cứu tình hình vi sinh

tại khoa gần đây cho thấy tình trạng K pneumoniae đề kháng kháng sinh gia tăng một

cách đáng báo động, trong đó vi khuẩn chỉ còn duy trì tỷ lệ nhạy cảm tương đối cao với amikacin và colistin [3], [4], [5] Công bố trong y văn gần đây cho thấy sử dụng chế độ liều thông thường (15-20 mg/kg) không đảm bảo đạt đích PK/PD của amikacin và đề xuất chế độ liều cao (30 mg/kg) trên đối tượng bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn nặng do vi

khuẩn họ Enterobacteriaceae đề kháng kháng sinh [8], [22], [30], [65], [76] Ngoài ra,

sự phức tạp về tình trạng bệnh lý cũng như thay đổi trên bệnh nhân hồi sức là nguyên nhân chính dẫn đến biến thiên lớn giữa các cá thể về nồng độ thuốc trong máu [63] Trong bối cảnh đó, TDM là công cụ hữu ích giúp tối ưu hóa điều trị đồng thời hạn chế độc tính của amikacin [59], [67], [76]

Vào ngày 04/01/2019, Bệnh viện Bạch Mai đã ban hành “Quy trình giám sát nồng

độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng amikacin trên bệnh nhân người lớn” Tuy nhiên, quy trình chưa được áp dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng Bên cạnh đó, chiến lược lấy mẫu trong quy trình còn tồn tại một số nhược điểm Do đó, trong khuôn khổ nhóm đa ngành Hồi sức tích cực, Vi sinh và Dược lâm sàng, chúng tôi thực hiện đề

tài: “Bước đầu tối ưu chế độ liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng tại

khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM)” với các mục tiêu sau:

2

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh và đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân có chỉ định phác đồ liều cao kháng sinh này tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

1 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và khả năng đạt đích PK/PD khi sử dụng chế độ liều cao amikacin

3

1.1 Tổng quan về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin

Aminoglycosid là nhóm kháng sinh bao gồm các hợp chất tự nhiên hoặc dẫn xuất bán tổng hợp từ các chủng xạ khuẩn trong đất Kháng sinh đầu tiên trong nhóm là

streptomycin, được nhà khoa học người Mỹ Waksman phân lập từ Stretomyces griseus

vào năm 1943 Tiếp theo đó là sự ra đời của các aminoglycosid tự nhiên khác bao gồm

neomycin (S fradiae, 1949), kanamycin (S kanamyceticus, 1957), gentamicin (Micromonospora purpurea, 1963), tobramycin (S tenebrarius, 1967) Amikacin được

phát minh vào năm 1972 và là kháng sinh bán tổng hợp từ kanamycin [32]

Nhóm kháng sinh aminoglycosid đã được sử dụng rộng rãi vào những năm 1970

và 1980 Tuy nhiên, do có nhiều độc tính, đặc biệt trên thính giác và trên thận, cùng với

sự ra đời của các nhóm kháng sinh β-lamtam phổ rộng (cephalosporin thế hệ 3, thế hệ 4; β-lactam phối hợp với chất ức chế β-lactamase); carbapenem và fluoroquinolon nên các kháng sinh nhóm aminoglycosid dần bị thay thế bởi các nhóm kháng sinh này trong thực hành lâm sàng [25] Trong những năm gần đây, với tình trạng gia tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn Gram âm với các kháng sinh nhóm β-lactam phổ rộng và fluoroquinolon, các kháng sinh aminoglycosid dần được cân nhắc sử dụng lại trên lâm sàng [25] Trong đó, amikacin được coi là một trong những kháng sinh hiệu quả nhất sử dụng điều trị kinh nghiệm hoặc điều trị đích theo kết quả vi sinh các nhiễm khuẩn nặng

do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc [56]

1.1.1 Dược động học

1.1.1.1 Hấp thu

Aminoglycosid là các cation phân cực mạnh, hấp thu kém qua đường tiêu hóa [2], [17], [81], chỉ dưới 1% liều thuốc được hấp thu khi dùng theo đường uống hoặc đặt trực tràng [17] Thuốc được hấp thu nhanh khi dùng đường tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 30 – 90 phút sau khi tiêm Khi truyền tĩnh mạch, giá trị nồng độ đỉnh cũng tương tự tại thời điểm sau kết thúc truyền 30 phút với thời gian truyền 30 phút Ở những bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, hấp thu của kháng sinh aminoglycosid khi tiêm bắp giảm do giảm tưới máu Ngược lại, tăng hấp thu aminoglycosid có thể gặp ở một số bệnh lý như ung thư, viêm ruột [17]

1.1.1.2 Phân bố

4

Sau khi hấp thu vào máu, amikacin được khuếch tán nhanh vào các mô cơ thể (xương, tim, túi mật, mô phổi, mật, đờm, chất tiết phế quản, dịch màng phổi và hoạt dịch), thuốc phân bố kém vào mô mỡ, môi trường nội bào, hệ thần kinh trung ương và mắt [2], [17], [81] Nồng độ thuốc đạt được trong dịch não tủy kể cả trong trường hợp màng não bị viêm cũng khá thấp (< 25% nồng độ trong huyết tương) [2], [17], [61] Thuốc được tích lũy ở tế bào ống lượn gần và tế bào tai trong nên thường gặp độc tính trên thận và thính giác do nhóm kháng sinh này Thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương dưới 10%, tương ứng với thể tích phân bố (Vd) thấp trên bệnh nhân bình thường vào khoảng 0,25 L/kg, tương đương thể tích dịch ngoại bào [32], [71] Một số bệnh lý như sepsis, sốt giảm bạch cầu, bỏng nặng, suy tim sung huyết, viêm phúc mạc, quá tải dịch, giảm albumin huyết thanh và các trường hợp nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa có thể làm tăng đáng kể Vd của thuốc [17], [47], [56], [63]

1.1.1.3 Chuyển hóa và thải trừ

Aminoglycosid được thải trừ chủ yếu thông qua quá trình lọc ở cầu thận, một phần nhỏ được tái hấp thu ở ống thận Ở người có chức năng thận bình thường, 94 – 98% liều đơn amikacin tiêm bắp hoặc tĩnh mạch được thải trừ ở dạng không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ, trong đó sự thải trừ xảy ra rất nhanh xảy ra trong vòng 12 giờ đầu Thời gian bán thải thông thường của amikacin là 2 – 3 giờ nhưng có thể kéo dài 30 – 86 giờ ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [2], [17]

1.1.2 Dược lực học

1.1.2.1 Cơ chế tác dụng

Aminoglycosid là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn Thuốc thâm nhập vào tế bào vi khuẩn qua 3 pha: pha 1 tăng tính thấm của màng tế bào vi khuẩn, pha 2 và pha 3 phụ thuộc năng lượng Ở pha 1, aminoglycosid tạo liên kết tĩnh điện với các thành phần tích điện âm trên màng tế bào vi khuẩn như phospholipid và acid teichoic (vi khuẩn Gram dương), phospholipid và lipopolysaccharid (vi khuẩn Gram âm), kéo theo là sự dịch chuyển của ion Mg2+ dẫn đến tăng tính thấm màng tế bào, tạo điều kiện thuận lợi cho hấp thu aminoglycosid [42] Ở pha tiếp theo, thuốc được đưa qua màng thông qua kênh dẫn nước trên màng tế bào nhờ năng lượng từ hệ thống vận chuyển electron của một quá trình phụ thuộc O2 Do đó, hoạt động của aminoglycosid bị giảm nhiều trong môi trường kỵ khí Ngoài ra quá trình này có thể bị ức chế bởi các cation Ca2+, Mg2+, giảm pH và tăng áp lực thẩm thấu Sau khi vào trong tế bào, aminoglycosid gắn với tiểu

5

đơn vị 30S của ribosome gây đọc sai mã và ngăn chặn quá trình tổng hợp protein, phá

vỡ toàn bộ màng tế bào vi khuẩn [2], [17], [42]

1.1.2.2 Phổ tác dụng

Aminoglycosid có tác dụng hạn chế trên vi khuẩn Gram dương Hoạt tính kháng

khuẩn chủ yếu chống lại các trực khuẩn Gram âm ưa khí bao gồm Serratia spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli,

Acinetobacter spp., Providencia spp và Flavobacter spp Amikacin kháng lại phần lớn

các enzym làm bất hoạt thuốc do cả 2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương sinh ra nên được sử dụng khi các vi khuẩn đã kháng các aminoglycosid khác hoặc điều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm Bên cạnh đó, aminoglycosid còn thể

hiện tác dụng hiệp đồng khi phối hợp với các kháng sinh β-lactam trên Streptococci nhóm D, Psedomonas aeruginosa và Staphylococcus aureus [2]

Đề kháng mắc phải của vi khuẩn đối với nhóm kháng sinh aminoglycosid xảy ra theo các cơ chế sau: (i) thay đổi tính thấm màng tế bào, (ii) bất hoạt thuốc bằng các enzym chuyển hóa, (iii) thay đổi đích tác dụng của thuốc, (iv) bơm tống thuốc Cơ chế

đề kháng mắc phải thường gặp nhất là bất hoạt thuốc bằng họ các enzym chuyển hóa aminoglycosid (aminoglycoside modifying enzymes – AMEs) [17], [31], [42] Họ

enzym này bao gồm 3 nhóm chính: AG N-acetyltransferases (AACs), AG nucleotidyltransferases (ANTs) và AG O-phosphotransferases (APHs) [31], [42] Do

O-cấu trúc hóa học của amikacin chỉ là cơ chất của một số ít các enzym có tác dụng thủy phân gây bất hoạt thuốc nên amikacin có thể vẫn có tác dụng trên các chủng vi khuẩn

6 tuần [81] Chế độ liều cao, khoảng đưa liều kéo dài cho thấy khả năng gặp độc tính ít hơn so với chế độ liều nhiều lần/ngày với cùng tổng lượng thuốc phơi nhiễm [17] Một

số yếu tố làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận bao gồm các tình trạng làm giảm tưới máu thận, sử dụng đồng thời với các thuốc lợi tiểu quai, vancomycin, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, cisplatin và ciclosporin [17], [50]

Độc tính trên thính giác

Tỷ lệ gặp độc tính trên thính giác khi sử dụng aminoglycosid dao động từ 2% – 25% [53] Độc tính này bao gồm độc tính trên ốc tai và tiền đình, có thể xảy ra trong quá trình điều trị hoặc ngay cả khi đã kết thúc điều trị 4 – 6 tuần và không hồi phục [6]

Cơ chế gây độc tính trên ốc tai được cho là liên quan đến tổn thương tế bào lông ngoài hoặc tế bào lông trong, trong khi độc tính trên tiền đình do tổn thương tế bào lông trong ống tủy hình bán nguyệt [6] Triệu chứng trên ốc tai bao gồm ù tai, suy giảm thính lực sau vài ngày nếu không dừng thuốc Ù tai có thể kéo dài từ vài ngày đến 2 tuần kể từ khi dừng thuốc Triệu chứng trên tiền đình bao gồm đau đầu, buồn nôn và nôn, rung giật nhan cầu, mất thăng bằng, viêm mê đạo tai mạn tính [17]

Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ

Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ liên quan đến aminoglycosid là phản ứng hiếm gặp, thường xảy ra sau khi tiêm liều cao aminoglycosid vào trong màng cứng hoặc tiêm vào khoang phúc mạc, dùng đồng thời với các thuốc ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ

7

khác hoặc thuốc mê [17], [50] Tuy nhiên phản ứng cũng có thể xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc uống aminoglycosid Aminoglycosid gây ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ thông qua ức chế giải phóng acetylcholin đồng thời làm giảm độ nhạy cảm sau synap với các chất dẫn truyền Để xử trí tác dụng không mong muốn này có thể truyền tĩnh mạch muối calci sulfat hoặc sử dụng các chất ức chế acetylcholinesterase như adrophonium và neostigmin [17]

1.1.3 Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD)

Có 3 chỉ số PK/PD cơ bản hay được sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị của kháng sinh là [70]:

• T>MIC: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)

• Cpeak/MIC: tỷ số nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC

• AUC0-24/MIC: tỷ số diện tích dưới đường cong và MIC

Nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin có đặc tính diệt khuẩn, hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ [58], [69], [71] Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) kéo dài PAE là khả năng kháng sinh vẫn có tác dụng diệt khuẩn khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới MIC Nồng độ đỉnh càng cao thời gian thuốc có tác dụng hậu kháng sinh càng dài PAE bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như chủng vi khuẩn, nồng độ kháng sinh, thời gian phơi nhiễm với kháng sinh và các kháng sinh khác phối hợp Nhìn chung PAE của các kháng sinh aminoglycosid dao động từ 0,5 – 7,5 giờ [53]

Hai thông số được cho là dự đoán tốt nhất hiệu quả của kháng sinh này là

Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC [29], [81] Tỷ số Cpeak/MIC nhằm tối ưu khả năng diệt khuẩn của amikacin được khuyến cáo nằm trong khoảng 8-10 [7], [59], [67], [69], [73]

Các dữ liệu gần đây cho rằng thấy thông số AUC0-24h/MIC có thể giúp dự báo tốt hơn hiệu quả của thuốc và phù hợp hơn để đánh giá khả năng đạt đích khi dùng với khoảng đưa liều kéo dài [7], [15] Nồng độ đỉnh liên quan đến thể tích phân bố Vd, còn AUC0-24h liên quan đến cả Vd và độ thanh thải của thuốc [81] Ước tính Cpeak trên một bệnh nhân có thể khác nhau phụ thuộc vào thời gian truyền và thời điểm lấy mẫu sau khi bắt đầu truyền thuốc và chỉ đo lường phơi nhiễm thuốc tại một điểm nhất định, trong khi AUC0-24 phản ánh cả quá trình tích lũy Do đó AUC0-24h được cho là thông số ổn định và tin cậy hơn do ít phụ thuộc vào chênh lệch thời gian lấy mẫu so với Cpeak [15] Tuy nhiên nghiên cứu về áp dụng đích AUC0-24h/MIC của aminoglycosid trong điều trị

8

còn hạn chế Nghiên cứu của Smith và cộng sự trên bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng hoặc nhiễm khuẩn hô hấp dưới do vi khuẩn Gram âm cho thấy AUC0-24h/MIC ≥ 110 liên quan với tỷ lệ khỏi lâm sàng cao hơn so với AUC0-24h/MIC < 110 (80% và 47%, p < 0,01) [72] Nghiên cứu khác của Mouton và cộng sự chứng minh AUC0-24h/MIC = 50 đã đem lại khả năng diệt khuẩn tối đa khi điều trị bệnh nhân xơ nang có nhiễm trùng phổi [50] Đối với bệnh nhân mắc các nhiễm khuẩn thông thường, không nằm tại các đơn vị hồi sức, đích AUC0-24h/MIC 30 – 50 được cho là phù hợp để đạt được hiệu quả điều trị, trong khi mức AUC0-24h/MIC được khuyến cáo cần đạt 80-100 trên bệnh nhân có nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đa kháng [15], [73], [79]

Tuy nhiên, trong các nghiên cứu lâm sàng với chế độ đơn liều, hai chỉ số

Cpeak/MIC và AUC0-24h/MIC ít khi bị tách rời và thường có quan hệ tuyến tính với nhau [15], [81] Ngoài ra, Cpeak/MIC còn là một thông số rất hữu ích trong việc làm giảm nguy

cơ đề kháng thuốc của vi khuẩn và việc xác định Cpeak khá đơn giản trên lâm sàng Do

đó Cpeak/MIC thường được lựa chọn để đánh giá hiệu của nhóm kháng sinh aminoglycosid [81]

1.2 Thách thức của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng

carbapenem (CR – KP) trên bệnh nhân nặng

1.2.1 Ảnh hưởng của vi khuẩn giảm nhạy cảm

Mặc dù là kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do CR-KP, tuy nhiên

tình hình gia tăng đề kháng của K pneumoniae với amikacin là một vấn đề đáng chú ý

Nghiên cứu của Vardakas và cộng sự thực hiện trên 104 bệnh nhân tại khoa HSTC ở Hy

Lạp năm 2014 cho thấy tỷ lệ đề kháng của K pneumoniae với amikacin lên đến 45,2%

[82] Một nghiên cứu đa trung tâm thực hiện tại 19 khoa HSTC tại Hy Lạp cũng ghi

nhận tỷ lệ K pneumoniae đề kháng amikacin khá cao (64%) [41] Tại bệnh viện Bạch

Mai, kết quả tổng kết của Phạm Hồng Nhung về tình hình đề kháng tại khoa HSTC giai đoạn 2012 – 2016 và nghiên cứu Nguyễn Thị Tuyến sau đó tiến hành tại cùng khoa cho

thấy tỷ lệ nhạy cảm của các chủng K pneumoniae phân lập được với amikacin duy trì

ổn định ở mức khá cao (60 – 80%) [4], [5] Tuy nhiên tỷ lệ này đã giảm dần trong năm

2018 theo thông báo của Trần Nhật Minh với tỷ lệ số chủng có MIC > 8 µg/mL chiếm 31,4 % [3]

Với sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn, chế độ liều cao có thể vẫn dẫn tới thất bại

về đạt đích PK/PD ở quần thể bệnh nhân mắc các chủng giảm nhạy cảm hoặc kháng với

9

amikacin, ảnh hưởng đến khả năng thành công về lâm sàng và vi sinh của phác đồ kháng sinh Việc đánh giá kết quả nhạy – kháng của vi khuẩn với kháng sinh được dựa trên hướng dẫn của EUCAST và CLSI [54] Điểm gãy nhạy cảm của amikacin với các vi

khuẩn họ Enterobacteriaceae có sự khác nhau giữa hai hướng dẫn với giá trị MIC là 8

µg/mL (EUCAST) và 16 µg/mL(CLSI) [20], [78] Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây chỉ ra ngưỡng nhạy cảm của EUCAST có vai trò dự đoán tốt hơn khả năng kháng thuốc của vi khuẩn khi so sánh với CLSI [54] Vì vậy, việc sử dụng điểm gãy EUCAST trên lâm sàng có khả năng hạn chế việc sử dụng kháng sinh không phù hợp và kiểm soát tình trạng kháng kháng sinh [37]

1.2.2 Các thay đổi trên bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học của amikacin

Bệnh nhân tại các đơn vị hồi sức tích cực là quần thể đa dạng Sự đa dạng về bệnh

lý nền, mức độ suy giảm chức năng các cơ quan và các biện pháp can thiệp thực hiện trong quá trình bệnh nhân điều trị tại ICU gây ảnh hưởng phức tạp đến dược động học (PK) của thuốc trên từng bệnh nhân [63]

Amikacin kháng sinh thân nước, có thể tích phân bố (Vd) nhỏ và độ thanh thải (Cl) tương quan với mức lọc cầu thận, do đó các thông số này bị thay đổi đáng kể trên đối tượng bệnh nhân nặng [7]

Thay đổi thể tích phân bố

Các nghiên cứu chỉ ra Vd tăng đáng kể trên đối tượng bệnh nhân nặng, với giá trị trung bình 0,36 – 0,47 L/kg [30], [47], [76] Hiện tượng tăng Vd có thể do một số diễn biến sinh lý bệnh gây ra, trong đó thường gặp tại môi trường hồi sức là tình trạng sepsis

và sốc nhiễm khuẩn Giai đoạn đầu của sepsis, cơ đáp ứng với nhiễm trùng thông qua tăng trao đổi chất cơ bản, tăng cung lượng tim, tăng nhu cầu oxy Cùng với đó, nội độc

tố giải phóng bởi vi nấm hoặc vi khuẩn kích thích sản xuất các chất trung gian khác nhau ảnh hưởng đến nội mô mạch máu và tính thấm thành mạch, gây ra hội chứng rò rỉ mao mạch, gia tăng thể tích dịch kẽ, dẫn đến tăng Vd của thuốc Ngoài ra, Vd của amikacin

có thể bị ảnh hưởng do các yếu tố như thở máy, giảm albumin huyết thanh, dẫn lưu trong phẫu thuật, bệnh nhân bỏng, can thiệp bằng các biện pháp bù dịch và nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch [47], [56], [63]

Thay đổi độ thanh thải của thuốc

10

Amikacin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính, tình trạng bệnh nặng có thể tác động lớn đến chức nặng thận và làm thay đổi thải trừ (Cl) của thuốc [47], [71] Tình trạng tăng thanh thải thận (ARC) ngày càng được chú ý trong quần thể bệnh nhân nặng ARC liên quan đến sự tăng thanh thải qua thận của các chất tan trong hệ tuần hoàn và được xác định khi độ thanh thải creatinin > 130 mL/phút/1,73m2 [7], [10] Sự xuất hiện của ARC có thể gây ra thất bại điều trị khi sử dụng các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận (như amikacin) do làm nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị, giảm hiệu quả và làm gia tăng các chủng kháng thuốc [11] Nghiên cứu của Carrié và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân nặng mắc nhiễm khuẩn ổ bụng có chỉ định mở bụng giảm áp và điều trị vết thương bằng áp lực âm cho thấy với các bệnh nhân có ARC, giá trị Cpeak của amikacin thấp hơn và giá trị Cl cao hơn so với nhóm bệnh nhân có eGFR ≤ 90 ml/phút.1,73 m2 Do đó, quần thể bệnh nhân này có thể cần chế độ liều cao hơn bình thường để đạt được đích Cpeak/MIC cần thiết, đặc biệt khi điều trị nhiễm khuẩn do các tác nhân vi sinh vật kém nhạy cảm [19]

Một số vấn đề khác ảnh hưởng đến việc sử dụng amikacin trên bệnh nhân hồi sức

Bệnh nhân sử dụng các phương pháp điều trị hỗ trợ ngoài cơ thể

• Điều trị thay thế thận: Tại các đơn vị hồi sức, có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân nặng có tổn thương thận cấp hoặc suy đa tạng cần được can thiệp bằng các liệu pháp thay thế thận (RRT) Một số chế độ RRT được sử dụng phổ biến tại các đơn

vị hồi sức tích cực là thẩm tách máu ngắt quãng (IHD), lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (CVVH) và lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (CVVHDF) Ở bệnh nhân có can thiệp RRT, một số yếu tố

có thể ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh như yếu tố thuộc về thiết bị lọc (mode lọc, màng lọc, tỷ lệ pha loãng và tốc độ dịch thải) và yếu tố thuộc về thuốc (trọng lượng phân tử, khả năng gắn protein, con đường thải trừ chính và thể tích phân bố) [43] Nhìn chung, hiệu lực thải trừ thuốc của các mode lọc được sắp xếp theo thứ tự sau: CVVHDF > CVVH > IHD [55] Amikacin có trọng lượng phân tử nhỏ (< 1000 Da), thân nước, Vd nhỏ (< 1 L/kg) và tỷ lệ thuốc dạng

tự do cao (> 95%), do đó amikacin dễ dàng đi qua màng lọc và bị thải trừ đáng

kể qua CRRT [55], [58]

11

• Kỹ thuật oxy hóa máu ngoài màng cơ thể (ECMO): Đây là một can thiệp được

sử dụng phổ biến tại khoa HSTC, tuy nhiên chưa cho thấy ảnh hưởng đến nồng

độ, thể tích phân bố và độ thanh thải của amikacin [33]

Bệnh nhân béo phì

Thay đổi sinh lý trên bệnh nhân béo phì tác động đến quá trình hấp thu, phân bố

và thải trừ của kháng sinh, đặc biệt trên bệnh nhân sepsis suy đa tạng, tỷ lệ tử vong cao Nhóm bệnh nhân này có tăng cung lượng tim, dẫn đến thay đổi tưới máu mô, tăng Vd của thuốc [83] Ngoài ra, tăng thanh thải thận cũng được quan sát ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường do có tăng kích thước thận và tăng lưu lượng máu đến thận [9] Đối với kháng sinh aminoglycosid, Vd được cho là thông số dược động học bị biến đổi nhiều nhất ở bệnh nhân béo phì và có thể ước tính được bằng cách sử dụng cân nặng hiệu chỉnh (ABW) [83]

1.3 Chế độ liều và chiến lược giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng trên bệnh nhân nặng

1.3.1 Lựa chọn đích điều trị

Trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hoặc sốc nhiễm khuẩn, amikacin thường được dùng như phác đồ kinh nghiệm Do đó trên lâm sàng, đích Cpeak khuyến cáo của amikacin là 60 – 80 mg/L, tương đương xấp xỉ 8 – 10 lần MIC (theo định nghĩa của Ủy

ban về thử độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (EUCAST) đối với Pseudomonas

aerguinosa và vi khuẩn họ Enterobacteriaceae) [69]

Bên cạnh hiệu quả điều trị, độc tính của thuốc cũng là một vấn đề cần cân nhắc trong thực hành lâm sàng Hai tác dụng không mong muốn thường gặp của amikacin là độc tính trên thận và trên thính giác Trong đó độc tính trên thính giác (không hồi phục)

có thể xuất hiện trong giai đoạn đầu, trong hoặc sau điều trị bằng amikacin và không dự đoán được thông qua nồng độ thuốc trong huyết tương Độc tính trên thận (có hồi phục) gây ra do sự tích lũy thuốc ở tế bào biểu mô ống lượn gần, thường liên quan đến thời gian điều trị dài (trên 5-7 ngày) và trên bệnh nhân đã có suy thận từ trước [71], [79] Mặc dù giá trị AUC/MIC được đề xuất để dự báo hiệu quả điều trị, tuy nhiên đích AUC dùng để dự đoán độc tính của amikacin còn chưa rõ ràng với chế độ liều 1 lần/ngày [15]

Do đó, giá trị nồng độ đáy (Ctrough) được cho là thông số dùng để dự đoán độc tính của amikacin [67], [69] Tuy nhiên có sự khác nhau về đích Ctrough khuyến cáo giữa các

1.3.2 Chế độ liều khuyến cáo của amikacin trên bệnh nhân nặng

Trước đây, aminoglycosid thường được dùng theo chế độ nhiều lần/ngày Tuy nhiên, trong vài thập kỉ gần đây, aminoglycosid được chuyển sang chế độ liều cao hơn (higher dose), chế độ giãn cách (extended – interval dosing), hoặc chế độ liều một lần/ngày (ODD – once daily dosing) giúp giảm số lần dùng thuốc, tiết kiệm chi phí, hiệu quả điều trị tương đương hoặc tốt hơn, đồng thời giảm nguy cơ gặp độc tính so với chế

độ đa liều [13], [27], [28], [32]

Tình trạng tăng Vd trên bệnh nhân nặng làm nồng độ amikacin trong máu nằm dưới ngưỡng điều trị khi dùng liều thông thường nên chế độ liều cao được đề xuất để đảm bảo hiệu quả điều trị trên quần thể bệnh nhân này [30], [76] Bên cạnh đó, một số nghiên cứu chỉ ra giá trị Cpeak không tương quan với nguy cơ gặp độc tính [30], [73], [74] Do đó, chế độ liều cao với khoảng đưa liều mỗi 24 giờ (hoặc dài hơn) được ưu tiên

sử dụng nhằm tối ưu hóa Cpeak, đặc biệt trên quần thể vi khuẩn giảm nhạy cảm đồng thời

hạn chế độc tính của thuốc [58], [71], [73], [74]

Hiện nay, các hướng dẫn điều trị khuyến cáo chế độ liều từ 15 đến 30 mg/kg trên bệnh nhân nặng không lọc máu Trong đó Hướng dẫn của Pháp, Queensland và đồng thuận giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) trên bệnh nhân nặng của các chuyên gia châu Âu năm 2020 cùng thống nhất sử dụng liều 30 mg/kg cho bệnh nhân nặng có nguy cơ tăng Vd hoặc nhiễm trùng do vi khuẩn có MIC cao [7], [59], [69] Tuy nhiên chế độ liều trên bệnh nhân lọc máu còn chưa được hướng dẫn cụ thể

Nghiên cứu của De Winter và cộng sự tiến hành trên bệnh nhân nặng hồi sức so sánh hiệu quả đạt đích của chế độ liều cao amikacin (25 mg/kg) và chế độ liều thông thường (15 mg/kg) cho thấy với liều 15 mg/kg, tỷ lệ đạt đích PK/PD còn tương đối cao (> 90%) khi giá trị MIC của vi khuẩn còn thấp (< 4 µg/mL) [24] Tuy nhiên, với vi khuẩn có giá trị MIC 8 µg/mL, khả năng đạt đích PK/PD (tương đương Cpeak ≥ 64 mg/L) của chế độ liều thông thường chỉ dưới 50%, trong khi chế độ liều cao cho thấy hiệu quả vượt trội (tỷ lệ đạt đích > 70%) Từ đó, chế độ liều ≥ 25 mg/kg được đề xuất sử dụng

để cải thiện thải trừ thuốc, rút ngắn khoảng đưa thuốc khi sử dụng chế độ liều cao [74]

Một số nghiên cứu PK/PD và chế độ liều cao của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng trên bệnh nhân nặng hồi sức và các kết quả liên quan đến định lượng (nồng độ định lượng, tỷ lệ đạt đích) được trình bày trong bảng 1

14

Bảng 1.1 Tổng hợp các nghiên cứu PK/PD và chế độ liều cao của amikacin trên bệnh nhân nặng

mẫu

Chế độ liều

MIC

Tỷ lệ đạt đích PK/PD (%)

15 mg/kg (n = 50) 2 [2 – 16]

Cpeak/MIC ≥

8 94% Cpeak ≥ 64 58,0 [46,8 – 69,6] 40%

25 mg/kg (n = 50) 2 [2 – 16]

Cpeak/MIC ≥

8 95% Cpeak ≥ 64 90,6 [71,7 – 105,3] 76% Allou và

cộng sự,

2016 [8]

Sepsis nặng, sốc nhiễm khuẩn (n = 110)

15

mẫu

Chế độ liều

MIC

Tỷ lệ đạt đích PK/PD (%)

Cpeak/MIC ≥

8 94% Cpeak > 60 75,8 ± 24,5 77% Montmollin

và cộng sự,

2014 [23]

Suy hô hâp, sepsis nặng, sốc nhiễm khuẩn (n = 146)

số 84/QĐ-BM ngày 04/01/2019 của Giám đốc Bệnh viện (phụ lục 4) [1] Trong đó, chế

độ liều cao được sử dụng cho các bệnh nhân được điều trị bằng amikacin dựa trên kinh nghiệm hoặc điều trị đích (xác định được nồng độ ức chế tối thiểu – MIC đặc biệt khi

phân lập được các vi khuẩn Gram âm đa kháng như P aeruginosa, Klebsiella spp hay

E coli) có kế hoạch dùng thuốc từ 3 ngày trở lên, có tình trạng sinh lý bệnh ảnh hưởng

đến dược động học của thuốc, bao gồm:

− Bệnh nhân hồi sức có nhiễm khuẩn nặng hoặc sốc nhiễm khuẩn

− Bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp thay thế thận

− Bệnh nhân có chúc năng thận không ổn định, suy thận cấp

− Bệnh nhân là phụ nữ có thai, bị bỏng nặng, cổ chướng, xơ gan và béo phí bệnh

lý

Bệnh nhân được tiến hành định lượng nồng độ thuốc trong máu với hai mẫu: Cpeak

(lấy máu sau 60 phút kể từ khi truyền thuốc) và Ctrough (lấy trong vòng 30 phút trước khi truyền liều kế tiếp) Quy trình này tồn tại một số hạn chế như sau:

Về nồng độ mục tiêu

Hướng dẫn đề ra đích nồng độ mục tiêu Cpeak là 45 – 60 mg/L Tuy nhiên hiện nay, đối với các nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn đa kháng và có giá trị MIC cao, các hướng dẫn và một số nghiên cứu gần đây đều khuyến cáo đích Cpeak

của amikacin là 60-80 mg/L, tương đương xấp xỉ 8 – 10 lần giá trị MIC (định nghĩa của

Ủy ban về thử độ nhạy cảm Châu Âu (EUCAST) đối với Pseudomonas aerguinosa và

vi khuẩn họ Enterobacteriaceae) [7], [8], [30], [65], [69] Với tình trạng gia tăng đề

kháng của vi khuẩn trong những năm gần đây kèm theo tình trạng nhiễm khuẩn nặng trên các bệnh nhân hồi sức, đặt ra đích nồng độ đỉnh cao hơn là một vấn đề cần cân nhắc

17

Về chiến lược lấy mẫu

Với chế độ liều cao, bệnh nhân được theo dõi nồng độ thuốc trong máu thông qua hai mẫu: Cpeak (lấy máu sau 60 phút kể từ khi truyền thuốc) và Ctrough (lấy trong vòng 30 phút trước khi truyền liều kế tiếp) Kết quả định lượng Ctrough trả về khi bệnh nhân đã được dùng liều tiếp theo Trong trường hợp Ctrough trên ngưỡng khuyến cáo, việc hiệu chỉnh liều chỉ thực hiện được bắt đầu từ liều thứ 3, điều này dẫn đến tăng tích lũy của thuốc, tăng nguy cơ gặp độc tính [52] Đặc biệt trên bệnh nhân có chức năng thận biến đổi liên tục, việc theo dõi Ctrough để hiệu chỉnh có thể dẫn đến xác định khoảng đưa liều không kịp thời và không chính xác

1.3.3.2 Các chiến lược lấy mẫu mới

Một phương pháp TDM hiện nay khắc phục nhược điểm của chiến lược lấy mẫu trong quy trình của Bệnh viện Bạch Mai là xác định các thông số dược động học của bệnh nhân thông qua 2 mẫu định lượng, mẫu thứ nhất được lấy sau khi kết thúc truyền thuốc 30 phút và mẫu thứ 2 được lấy sau khi bắt đầu truyền 6 – 22 giờ tùy thuộc theo chức năng thận của bệnh nhân Kết quả sau đó được đưa mô hình dược động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1 để tính toán các thông số dược động học [7] Nồng độ Ctrough ước tính theo phương pháp này giúp hiệu chỉnh liều và xác định khoảng đưa liều trước lần dùng thuốc tiếp theo Tuy nhiên phương pháp này yêu cầu lấy mẫu chính xác và nắm được thời điểm lấy mẫu cụ thể Điều này khó có thể thực hiện được, đặc biệt tại các môi trường bận rộn

và có nhân lực hạn chế như tại các đơn vị HSTC Việc vận dụng các phần mềm tính liều như phần mềm ước tính Bayesian sẽ giúp khắc phục những nhược điểm này [67] Ước tính Bayesian chính xác nhất khi thời gian lấy mẫu được tối ưu nhằm cung cấp nhiều thông tin nhất về đặc tính PK của thuốc trên bệnh nhân và khi mô hình Bayesian tiền định được lựa chọn là mô hình PK quần thể tương đồng với quần thể mục tiêu [7] Các chương trình của phần mềm ước tính Bayesian không chỉ cho phép dự đoán liều cho từng cá thể dựa trên số mẫu giới hạn, mà còn xác định liều theo đích AUC hoặc nồng

độ [67]

Trên bệnh nhân lọc máu, việc hiệu chỉnh liều có thể được đơn giản hóa bằng việc giả thiết thanh thải qua lọc (ClEC) tương đối ổn định theo thời gian, từ đó ước tính giá trị

“tổng thanh thải creatinin” bằng (thanh thải tồn dư + ClEC) Trong đó thanh thải creatinin

do CRRT có thể ước tính được dựa trên liều lọc máu được kê, thanh thải tồn dư được tính trực tiếp thông qua việc thu nước tiểu trong một khoảng thời gian nhất định hoặc

19

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhân được điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ 01/09/2020 đến 31/03/2021 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn:

− Bệnh nhân là người trưởng thành (≥ 18 tuổi)

− Bệnh nhân có chỉ định amikacin liều 30mg/kg đường truyền tĩnh mạch Tiêu chuẩn loại trừ:

− Bệnh nhân là phụ nữ có thai

− Bệnh nhân không theo dõi được

− Bệnh nhân có sử dụng đồng thời amikacin đường khác (khí dung)

− Bệnh nhân không tuân thủ theo quy trình định lượng nồng độ thuốc trong

máu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, có can thiệp Bệnh nhân được sử dụng amikacin dựa trên

“Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng amikacin trên bệnh nhân người lớn” của Bệnh viện Bạch Mai ban hành theo Quyết định số 84/QĐ –

BM ngày 04/01/2019 Bệnh nhân được theo dõi hàng ngày và thu thập thông tin đầy đủ

từ ngày đầu tiên sử dụng amikacin cho đến khi bệnh nhân rời khoa hoặc xin về/tử vong Nghiên cứu được thực hiện trong khuôn khổ đề tài NCKH cấp cơ sở của Bệnh viện Bạch Mai

Thuốc được sử dụng trong nghiên cứu: các chế phẩm amikacin được sử dụng

trong nghiên cứu bao gồm Selemycin 250mg/2ml do Công ty Medochemie Ltd (Cyprus) sản xuất, JW Amikacin 500mg/100ml do Công ty JW Life Science Corporation (Hàn Quốc) sản xuất, Chemacin 500mg/2ml và Itamekacin 1g/4ml do Công ty TNHH sản xuất dược phẩm Medlac Pharma Italy (Việt Nam) sản xuất Tất cả các chế phẩm trên đều là kháng sinh trong danh mục thuốc tại bệnh viện trong thời gian nghiên cứu

2.2.2 Quy trình theo dõi nồng độ thuốc trong máu của amikacin được sử dụng trong nghiên cứu

20

Quy trình giám sát nồng độ amikacin trong máu cho bệnh nhân nặng được hiệu chỉnh dựa trên “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng amikacin trên bệnh nhân người lớn” của Bệnh viện Bạch Mai đã được phê duyệt ngày 04/01/2019 và Đồng thuận giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) trên bệnh nhân nặng của các chuyên gia HSTC châu Âu (2020) [1], [7]

2.2.2.1 Chế độ liều ban đầu

Bệnh nhân được sử dụng chế độ liều 30mg/kg Liều tổng được tính dựa trên cân nặng của bệnh nhân Xác định cân nặng dùng để tính liều theo bảng 2.1

Bảng 2.1 Cách xác định cân nặng dùng để tính liều

Béo phì (Cân nặng thực tế > 20% IBW) Sử dụng cân nặng hiệu chỉnh (ABW) IBW ≤ Cân nặng thực tế ≤ 20% IBW Sử dụng cân nặng lý tưởng (IBW)

Cân nặng thực tế < IBW Sử dụng cân nặng thực tế

Trong đó:

Cân nặng hiệu chỉnh: ABW = IBW + 0,4 x (cân nặng thực tế - IBW)

Cân nặng lý tưởng (IBW):

Nam: IBW (kg)= 50 kg + 0,9 x (chiều cao (cm) – 152)

Nữ: IBW (kg) = 45,5 kg + 0,9 x (chiều cao (cm) – 152)

* Đối với bệnh nhân không lọc máu

− Mẫu 1: nồng độ đỉnh (Cpeak), lấy sau khi kết thúc truyền 30 phút (t1)

− Mẫu 2: nồng độ trung gian (Cmid), lấy sau khi kết thúc truyền 4 – 32 giờ (t2) tùy thuộc vào độ thanh thải creatinin của bệnh nhân cụ thể như sau:

* Đối với bệnh nhân lọc máu

− Mẫu 1: nồng độ đỉnh (Cpeak), lấy sau khi kết thúc truyền 30 phút

− Mẫu 2: nồng độ đáy (Ctrough), lấy trong vòng 30 phút trước khi truyền liều tiếp theo

2.2.2.4: Hiệu chỉnh liều

Hiệu chỉnh liều dựa trên Cpeak

− Trong trường hợp Cpeak hoặc Cpeak/MIC cao hơn khoảng mục tiêu: có thể cân nhắc giảm liều

− Trong trường hợp Cpeak hoặc Cpeak/MIC thấp hơn khoảng mục tiêu: kiểm tra lại quy trình lấy mẫu và định lượng hoặc cân nhắc chuyển sang kháng sinh khác Hiệu chỉnh khoảng liều dùng dựa trên Ctrough

Sau khi có kết quả định lượng 2 mẫu Cpeak và Cmid, ước tính thời gian đạt nồng độ đáy (Ctrough) < 2 mg/L theo phương trình dược động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1 như sau:

ke=lnCpeak- lnCmid

t2- t1

Ctrough ước tính = Cmid e-ke(τ-t-t2)

Trong đó: 𝑘𝑒: hằng số thải trừ

Cpeak, Cmid: kết quả định lượng tương ứng tại thời điểm t1 và t2

Ctrough: nồng độ đáy ước tính của thuốc trong huyết tương t: thời gian truyền thuốc

: khoảng cách đưa liều

2.2.3 Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng mẫu

Lấy mẫu và xử lý mẫu

22

Lấy 3ml máu tính mạch cho vào ống nghiệm có chất chống đông lithium – heparin và gửi lên khoa Hóa sinh của Bệnh viện Bạch Mai Ly tâm tách huyết tương Huyết tương được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã hóa và bảo quản trong tủ lạnh – 20oC cho đến khi định lượng

Định lượng amikacin

Được thực hiện tại khoa Hóa sinh – Bệnh viện Bạch Mai, sử dụng kĩ thuật miễn dịch Enzym (Homogeneous Enzym immunoassay) trên hệ máy Cobas của hãng Roche – Hitachi, Thụy Sĩ Thuốc thử bao gồm R1 (kháng thể kháng amikacin (đơn dòng từ chuột) và vật liệu có nguồn gốc từ người trong đệm với chất bảo quản) và R2 (dẫn xuất amikacin liên hợp vi hạt, vật liệu có nguồn gốc từ người và chất bảo quản) Giới hạn định lượng theo khuyến cáo của nhà sản xuất là 0,8 – 40 mg/L

2.2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu

Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh, đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân có chỉ định amikacin tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

− Tuổi, giới

− Cân nặng, BMI

Thời điểm nhập khoa: điểm APACHE II, SOFA, Charlson

Thời điểm bắt đầu sử dụng amikacin:

− Điểm SOFA

− Nồng độ albumin huyết thanh

− Tỷ lệ bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, dùng kèm thuốc vận mạch

− Tỷ lệ bệnh nhân có thở máy

− Tỷ lệ bệnh nhân có suy thận cấp

− Chức năng thận của bệnh nhân thông qua độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockcroft-Gault

− Tỷ lệ bệnh nhân có can thiệp lọc máu, ECMO

− Thời gian điều trị tại khoa HSTC và kết quả điều trị

Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

− Chẩn đoán nhiễm khuẩn

− Tỷ lệ bệnh nhân được lấy bệnh phẩm xét nghiệm vi sinh

23

− Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả cấy bệnh phẩm dương tính

− Tỷ lệ các chủng vi khuẩn phân lập được

− Độ nhạy cảm của các chủng K pneumoniae phân lập được với các kháng sinh

được thử

− Phân bố giá trị MIC của các chủng K pneumoniae phân lập được với amikacin

Đặc điểm sử dụng amikacin

− Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định theo kinh nghiệm/theo kết quả vi sinh

− Liều ban đầu (mg), liều ban đầu theo cân nặng (mg/kg)

− Thời gian truyền

− Thời gian sử dụng amikacin

− Phác đồ kháng sinh phối hợp với amikacin

Mục tiêu 2: Mô tả kết quả quy trình định lượng nồng độ thuốc trong máu, phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích C peak và mô tả khả năng đạt đích PK/PD

− Tổng số mẫu định lượng: Cpeak, Cmid, Ctrough

− Đặc điểm nồng độ amikacin trong huyết thanh

Kết quả định lượng nồng độ đỉnh (C peak )

− Kết quả định lượng Cpeak trong toàn thể mẫu nghiên cứu

− Tỷ lệ bệnh nhân có giá trị Cpeak trong từng khoảng giá trị: 45 ≤ Cpeak ≤ 60 mg/L

và Cpeak > 60mg/L

− Tỷ lệ bệnh nhân có Cpeak/MIC < 8, Cpeak/MIC ≥ 8 với giả định giá trị MIC là 8

µg/mL (điểm gãy nhạy cảm của Pseudomonas aeruginosa và vi khuẩn họ

Enterobacteriaceae với kháng sinh aminoglycosid theo định nghĩa của EUCAST

24

• Đặc điểm sử dụng thuốc: tổng liều, liều/cân nặng, thời gian truyền thuốc, thuốc dùng kèm (thuốc lợi tiểu quai (furosemid), thuốc vận mạch)

• Đặc điểm can thiệp: lọc máu

− Mô tả khả năng đạt đích PK/PD với các mức MIC giả định

Kết quả nồng độ đáy (C trough ) và đặc điểm khoảng đưa liều

Tiến hành mô tả kết quả nồng độ đáy (Ctrough) và đặc điểm khoảng đưa liều trên

3 nhóm bệnh nhân không lọc máu, lọc máu ngắt quãng và lọc máu liên tục

− Kết quả Ctrough

− Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích Ctrough < 2 mg/L

− Tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc theo từng khoảng đưa liều: mỗi 24 giờ, mỗi 36 giờ, mỗi 48 giờ, mỗi 60 giờ, mỗi 72 giờ, mỗi 96 giờ

2.2.5 Một số quy ước và chỉ tiêu đánh giá trong nghiên cứu

− Bệnh nhân không tuân thủ quy trình định lượng nồng độ thuốc trong máu được định nghĩa như sau:

• Bệnh nhân không được định lượng nồng độ thuốc trong máu

• Bệnh nhân có thời gian truyền thuốc trên 90 phút

• Bệnh nhân lấy mẫu sai thời điểm quy định trong protocol (lấy mẫu khi đang truyền thuốc, lấy mẫu ngay sau khi kết thúc truyền, lấy mẫu sau khi kết thúc truyền 15 phút, lấy mẫu sau khi kết thúc truyền 1 giờ)

− Nồng độ đỉnh (Cpeak) được thống kê trong nghiên cứu là nồng độ Cpeak đầu tiên

đo được ở mỗi bệnh nhân

− Không xác định khoảng đưa liều trên bệnh nhân nếu ngừng sử dụng amikacin hoặc rời khoa trước khi định lượng mẫu thứ 2

− Các thang điểm đánh giá: điểm APACHE II [40] đánh giá mức độ nặng và tiên

lượng tử vong, điểm SOFA [84] phản ánh mức độ suy đa tạng và điểm Charlson [38] đánh giá tình trạng các bệnh mắc kèm của bệnh nhân

− Độ thanh thải creatinin (Clcr) của bệnh nhân được tính theo công thức

Cockcroft-Gault [21], trong đó nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng của bệnh nhân được lấy tại thời điểm bắt đầu sử dụng amikacin Đối với bệnh nhân lọc máu, thanh thải creatinin nền được tính dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh trước lọc máu Với bệnh nhân vô niệu, Clcr được coi như bằng 0

25

Clcr (mL/phút) = (140 – tuổi) x cân nặng (kg)

72 x Nồng độ creatinin huyết thanh (mg/dL) x 0,85 (với nữ)

− Suy thận cấp: Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng của KDIGO 2012, tổn thương

thận cấp được chẩn đoán khi có một trong các dấu hiệu sau [39]:

• Tăng creatinin huyết thanh ≥ 0,3 mg/dL trong vòng 48 giờ

• Tăng creatinin huyết thanh ≥ 1,5 lần giá trị nền trong 7 ngày trước đó

• Thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ trong 6 giờ

− Đánh giá độ nhạy cảm của K pneumoniae với các kháng sinh được thử

• Với các kháng sinh khác ngoài colistin: được đánh giá bằng kết quả kháng sinh đồ được thực hiện tại khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai theo tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI) năm 2020 [20]

• Với kháng sinh colistin: do colistin không nằm trong danh sách thử kháng sinh đồ thường quy tại Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai và chỉ có Ủy ban về Thử Độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (The European Committee

on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) công bố tiêu chuẩn

về độ nhạy cảm của K pneumoniae với colistin, độ nhạy cảm của K

pneumoniae với colistin được đánh giá dựa trên kết quả MIC thực hiện tại

khoa Vi sinh theo phân loại của EUCAST năm 2020 [78]

− Giá trị MIC của K pneumoniae với amikacin: Nồng độ ức chế tối thiểu của K

pneumoniae với amikacin được xác định dựa trên kết quả MIC tại khoa Vi sinh,

Bệnh viện Bạch Mai bằng phương pháp E-test của Biomerieux theo tiêu chuẩn của CLSI năm 2020 [20]

− Hạ albumin máu nặng: giảm albumin máu với nồng độ albumin huyết thanh

dưới 25 g/L

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

− Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2016, SPSS 23.0 và

R 3.6.0

− Các biến liên tục phân phối chuẩn được biểu diễn bằng giá trị trung bình (TB) ±

độ lệch chuẩn (SD), các biến liên tục phân phối không chuẩn được biểu diễn bằng

27

Trong giai đoạn từ tháng 9/2020 đến tháng 3/2021, có 160 bệnh nhân được chỉ định amikacin liều 30mg/kg truyền tĩnh mạch tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai Quá trình lựa chọn bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu được mô tả ở hình 3.1

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 3.1 Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh, đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân có chỉ định amikacin tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung và tình trạng của bệnh nhân tại thời điểm nhập khoa và thời điểm bắt đầu sử dụng amikacin được trình bày trong bảng 3.1

160 bệnh nhân có chỉ định

amikacin liều 30mg/kg

truyền tĩnh mạch

Loại trừ 55 bệnh nhân:

• 1 bệnh nhân dưới 18 tuổi

• 9 bệnh nhân không theo dõi được

• 1 bệnh nhân sử dụng đồng thời amikacin đường khí dung

• 44 bệnh nhân không tuân thủ theo quy trình định lượng nồng độ thuốc trong máu

105 bệnh nhân đưa

vào nghiên cứu

Thời điểm nhập khoa

Điểm APACHE II, trung vị (tứ phân vị) 15,0 [11,0 – 20,0]

Thời điểm bắt đầu sử dụng amikacin tại khoa

Nồng độ albumin huyết thanh (g/L), trung vị (tứ phân vị) 26,5 [24,6 – 30,0]

Thời gian điều trị tại khoa HSTC, trung vị (tứ phân vị), ngày 16,0 [9,0 – 29,0] Kết quả điều trị, n (%)

29

Nhận xét:

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có tuổi tương đối cao, với trung bình 58,5 tuổi Trong đó nam giới chiếm đa số (61,9%) Bệnh nhân có cân nặng trung bình 56,2 kg BMI của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu không có sự khác biệt nhiều với trung bình 21,8 kg/m2 với độ lệch chuẩn là 3,8

Tại thời điểm nhập khoa, điểm APACHE II và SOFA khá cao với trung vị lần lượt là 15,0 điểm và 9,0 điểm đồng thời có sự dao động lớn, thể hiện sự khác biệt về mức độ nặng của bệnh và mức độ suy đa tạng giữa các bệnh nhân Điểm Charlson có trung vị là 2,0 điểm

Tại thời điểm bắt đầu sử dụng amikacin tại khoa, điểm SOFA của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có trung vị là 8,0 điểm Đa số bệnh nhân có tình trạng giảm albumin huyết thanh, với trung vị 26,5 g/L vào dao động trong khoảng 24,6 g/L đến 30,0 g/L Có 43,8% bệnh nhân sử dụng thuốc vận mạch, tình trạng sốc nhiễm nhiễm khuẩn xảy ra trên 29,5% bệnh nhân Tỷ lệ bệnh nhân thở máy khá cao (74,3%) Ngoài ra, có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có suy thận cấp (4,8%) Quần thể nghiên cứu có trung vị độ thanh thải creatinin (tính theo công thức Cockcroft-Gault) là 40,2 ml/phút Bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng (Clcr < 60 mL/phút) chiếm phần lớn mẫu nghiên cứu (66,6%) Tỷ lệ bệnh nhân có can thiệp lọc máu là 32,4%, trong đó lọc máu liên tục và lọc máu ngắt quãng lần lượt là 18,1% và 14,3% Có 5,7% bệnh nhân được can thiệp ECMO

Các bệnh nhân có trung vị thời gian điều trị tại khoa HSTC là 16,0 ngày Có đến 44,8% bệnh nhân còn lại tình trạng bệnh nặng hơn, xin về hoặc tử vong sau quá trình điều trị

30

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Chẩn đoán nhiễm khuẩn (n, %, N=105)

• Viêm phổi bệnh viện/Viêm phổi thở máy 79 (75,2)

• Nhiễm khuẩn huyết/ Theo dõi nhiễm khuẩn huyết 16 (13,3)

Số lượng bệnh nhân được cấy vi sinh, n (%) 105 (100,0)

Số lượng bệnh nhân cấy ra bệnh phẩm dương tính, n (%) 64 (61,0)

cấy bệnh phẩm dương tính Trong 79 chủng vi khuẩn được phân lập, K pneumoniae chiếm đa số (60,8%), tiếp theo là P aeruginosa (17,7%), E coli (11,4%) và một tỷ lệ nhỏ A baumannii (6,3%) và K aerogens (2,5%)

31

Có 37 chủng K pneumoniae được thử độ nhạy cảm với các kháng sinh Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của K pneumoniae phân lập được trong mẫu nghiên cứu

được thể hiện trong hình 3.2

*Mức độ nhạy cảm của K pneumoniae với colistin được xác định thông qua giá trị nồng

độ ức chế tối thiểu (MIC) theo phân loại của EUCAST 2018 (N = 25)

Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K pneumoniae

phân lập được

Nhận xét:

Các chủng K pneumoniae phân lập được đã đề kháng với hầu hết các nhóm kháng

sinh bao gồm cả nhóm carbapenem, với tỷ lệ nhạy cảm dưới 20% Các kháng sinh còn

giữ được độ nhạy cảm tương đối cao với K pneumoniae bao gồm colistin, fosfomycin

và amikacin với tỷ lệ lần lượt là 72,0%, 73,0% và 91,9%

Trong số các chủng K pneumoniae được phân lập trong mẫu nghiên cứu, có 30 chủng được xác định giá trị MIC với amikacin Kết quả về phân bố giá trị MIC của K

pneumoniae với amikacin được trình bày trong hình 3.3