Đánh giá sử dụng amikacin thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu tại bệnh nhân tại khoa điều trị tích cực bệnh viện bạch mai

Đặc biệt, với bệnh nhân tại các đơn vị điều trị tích cực ICU-Intensive Care Unit, các thông số dược động học của thuốc thường biến đổi rất phức tạp, nồng độ thuốc trong máu dao động lớn

TRONG MÁU BỆNH NHÂN TẠI KHOA ĐIỂU TRỊ TÍCH CựC-BỆNH VIỆN BẠCH MAI

(Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ khoá 2002

Người hướng dẫn : Th.s Nguyễn Thị

Th.s Ngô Minh Biên Nơi thực hiện: Bộ môn dược lâm sàng-ĐH Dược HN

Bệnh viện Bạch Mai HN Thời gian thực hiện: 2/2007-5/2007

Hà Nội, 5/2007

M ừ i e ỏ M t ổ n

füúí lòng, lúễth oà lùèi đềt &ÄU 3ắaf tồ i æhv ehăn thành eảm ổn

ÇJk & Q lụ tiụ ỉn ÇJki M iên, '^ôư&nạ, - ạỉảễiạ úiền tw íềtỗễi (Dưete lãm ảỈLnq,

trưềnq, ¿tại hú& <DujÇte 'TÔ c l Qíội Ü X L ÇJh.S Qhjjô Jtlinfa (Bilễt - íme il khũu

(D ìỉằl trỉ tíeh eụa - hỉnh tuen, (Baũh Jtlal tò nhữnty ngitòi thAụ, ¿tã trựj£ tizfL

kưồnty tiẦtr ÚỈL qiúfL ltd lỗi trwig, ầuết quá trình nqhièn eúu aà hjùỉưt thành luận, íMềi nàtf.

Ç îèi dein, ehûwt th a n h eảttL đễt :

ÇJk& Q lxịẮ iụỉn ÇJhi 'Tôầng, ÇJkuty — tru ỏ ễ tíi k h ũ ti <T) ujơ 4 i

S e i Qhjxiụỉu 4ịia (Bình — truếềtg, khứa <DiỀu trí tíah cựa

(D&.tễDCl QLạuụỉn ÇJki 'Jôutënq, “ tvưẳnq, khjơ€L 'TôũéL &inh

(dùnQ tử ft thê eií& ạiá& ẲU y báe ảẠf du4pfe ầẬf f/ tó ; eáễi eêềtạ, nhản úien khởa (Dỉều tiị tíeh ỂỊtó, khua 'Tôúá sinh O ỈL khúa nûutite bênh íũệềt

^aeh Jltai đã đốnụ, ạjổft í/ Uìĩtr, ảng, h& Oil qiúfL đs tôi véí nhiều tvmuạ,

qu á trình nạhiỈMT aứu

(djuôi eùnty kliúá luân tút ỊtụhỉỀft của tồ i 3Ỉ Ulỉêiiụ the húàễv thành

nỂ JLL thiếu & uC đồnạ, tũêễt, ạiúps đẽ eủa gicL ¿tình aà ỉuưt bè tôi <Dăa luềl, tôi

ễtiuún t ó / / tả lềnụ, biet ổn t ó kíếih ụỉư ãảu 3ua Æ /Î hn tvie tỗỉý ễilrữtiụ níỊẮĨÒi ĩtã sinh thành, nuôi dưởnci, ÍẬỈU thuOiiff, oil tíỊú mjöi điều kiên eliũ

tôi họa tăfL.

'7ÔỈL Q lệi, ntjjàij, 20 thăng, 5 năm 2007

SiX Qlạuụỉềi Çîhu <Uàểr

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1.TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin 3

1.1.1 Nguồn gốc và lịch sử ra đời 3

1.1.2 Cấu trúc hoá h ọ c 3

1.1.3 Dược động học 4

1.1.4 Dược lực học 6

1.1.5 Liên quan giữa dược động học và dược lực h ọ c 9

1.1.6 Chế độ liều 1 lần một ngày .11

1.2 Giám sát điều trị (TDM) vói nhóm aminoglycosid 12

1.2.1 Sơ lược về giám sát điều t r ị 12

1.2.2 Giám sát điều trị với nhóm aminoglycosid 13

1.3 Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford 13

1.4 Phần mềm tính toán các thông số dược động học Antibiotic Kinetics© 14

2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 16

2.1 Đối tượng nghiên cứu 16

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: 16

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 16

2.2 Phương pháp nghiên cứu: 16

2.2.1 Thu thập thông tin bệnh nhân từ bệnh án 17

2.2.2 Sử dụng amikacin trên bệnh nhân 17

2.2.3 Định lượng nồng độ amikacin trong huyết tương 18

2.2.4 Sử dụng phần mềm ước tính nồng độ amikacin trong máu 19

2.3 Phương pháp xử lý số liệ u 19

3 KẾT QUẢ NGHIÊN CÚƯ 20

3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 20

3.1.1 Phân bố đối tượng theo tuổi và giới 20

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo hệ số thanh thải creatinin 21

3.1.3 Các bệnh gặp trong nghiên cứu 21

3.1.4 Xét nghiệm vi khuẩn 23

3.1.5 Kháng sinh dùng kèm 24

3.2 Kết quả định lượng nồng độ Amikacin huyết tương và đánh giá hiệu qủa sử dụng thuốc 25

3.2.1 Nồng độ đỉnh và đáy của amikacin trong huyết tương bệnh nhân 25

3.2.2 Sự biến đổi các thông số dược động học trên các bệnh nhân .29

3.3 Kết quả áp dụng phần mềm Antibiotic Kinetics© vào nghiên cứu 30

3.3.1 Nồng độ đỉnh và đáy của amikacin ước tính theo phần mềm và định lượng thực tế 30

3.3.2 Nhận xét chung về việc sử dụng phần mềm Antibiotic Kinetics© vào nghiên cứu 34

4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 36

4.1 Kết luận 36

4.1.1 Về việc sử dụng hiệu quả và an toàn trong chỉ định dùng amikacin 36

4.1.2 Về việc áp dụng phần mềm vào việc ước tính nồng độ thuốc trong máu 36 4.2 Đề xuất 37

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

AUC Area under the curve

(diện tích dưới đường cong)

ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome

(Hội chứng suy hô hấp cấp)

Cpeak Peak concentration

PAE Post antibiotic effect

(hiệu quả sau kháng sinh)

(dược lực học)

(dược động học)

TDM Theurapeutic drug monitoring

(giám sát thuốc trong điều trị)

ĐẶT VẤN ĐỂ

Mặc dù đã có nhiều loại kháng sinh mới được tìm ra trong vòng sáu thập kỉ qua, aminoglycosid vẫn là nhóm kháng sinh quan trọng được sử dụng nhiều trên lâm sàng để điều trị các nhiễm khuẩn Gram (-) Tuy nhiên, đây là nhóm thuốc có khoảng điều trị hẹp, độc tính cao, nhất là độc tính trên tai và thận, nên sử dụng thuốc đảm bảo an toàn và hiệu quả trên bệnh nhân là vấn đề cần được quan tâm Đặc biệt, với bệnh nhân tại các đơn vị điều trị tích cực (ICU-Intensive Care Unit), các thông số dược động học của thuốc thường biến đổi rất phức tạp, nồng độ thuốc trong máu dao động lớn giữa các cá thể, vấn đề này càng cần được đặc biệt chú ý

Tại các nước tiên tiến, áp dụng giám sát thuốc trong điều trị (TDM- Therapeutic Drug Monitoring) là yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh aminoglycosid Trong đó, theo dõi nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân, tính toán sự biến đổi các thông số dược động học và hiệu chỉnh liều phù hợp với từng cá thể bệnh nhân là điều kiện để đảm bảo hiệu quả điều trị và làm giảm tối đa độc tính của thuốc

Tại Việt Nam, do điều kiện cơ sở vật chất và nhân lực còn hạn hẹp, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu khi sử dụng các thuốc có khoảng điều trị hẹp và độc tính cao vẫn chưa được quan tâm Một số nghiên cứu liên quan đến định lượng nồng

độ thuốc trong máu được công bố chủ yếu liên quan đến nhóm glycosid trợ tim Với nhóm aminoglycosid, theo nghiên cứu bước đầu về việc sử dụng tobramycin[9], nồng độ thuốc hầu hết không đạt hiệu quả điều trị mà nguyên nhân chủ yếu là liều dùng không đạt yêu cầu

Bên cạnh việc tiến hành định lượng thực tế, hiện nay đã xuất hiện rất nhiều phần mềm hỗ trợ tính toán nhằm ước tính nồng độ thuốc trong huyết tương Việc áp dụng phần mềm trong ước tính nồng độ giúp người dược sĩ lâm sàng có dự đoán nhanh và khái quát về hiệu quả điều trị Tuy nhiên, có thể dùng phần mềm để thay thế việc định lượng thực tế hay không và độ tin cậy của việc ước tính nồng độ thuốc bằng phần mềm đến đâu là một vấn đề cần được quan tâm

Xuất phát từ yêu cầu và thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá việc

sử dụng Amikacin thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân tại khoa Điều trị tích cực-Bệnh viện Bạch M a ĩ’ với 3 mục tiêu cụ thể sau:

1 Khảo sát nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân đã sử dụng Amikacin theo hướng dẫn điều trị

2 Đánh giá tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân dựa trên các thông số Cpeak và Ctrough so với lý thuyết

3 Đánh giá khả năng áp dụng phần mềm trong điều trị dựa trên so sánh nồng

độ uớc tính theo phần mềm và nồng độ định lượng thực tế

Nghiên cứu nhằm đưa ra căn cứ khoa học giúp các bác sĩ sử dụng tốt hơn amikacin nói riêng và kháng sinh aminoglycosid nói chung trên lâm sàng, nâng cao nhận thức về tầm quan trọng của giám sát nồng độ thuốc trong máu và từ đó là cơ sở ban đầu để tiến tới thực hiện giám sát điều trị trên bệnh nhân như các nước tiên tiến trên thế giới

chủng Streptomyces griseus đã gây được nhiều chú ý khi đó bởi đây là chất kháng

sinh kiểu mới có phổ tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn Gram (-), bổ sung cho phổ tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn G(+) của kháng sinh nhóm P-lactam Tiếp đó, các kháng

sinh có nguồn gốc tự nhiên khác trong nhóm lần lượt ra đời: neomycin (s.ýradiae và

S.albogriseolus) (1949), gentamicin (Micromonospora purpurea (1963), tobramycin

(iS.tenebrarius) (thập kỉ 70) Bên cạnh các kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên,

người ta cũng tiến hành sửa đổi một vài chi tiết cấu trúc của các aminoglycosid thiên nhiên có nhược điểm để tạo ra các kháng sinh bán tổng hợp như amikacin, netilmicin, dibecacin Cho đến nay, đã có khoảng gần 100 aminoglycosid được biết tói, trong đó có khoảng 10 chất được nghiên cứu tương đối đầy đủ và được áp dụng vào điều trị

Amikacin được biết đến từ thập kỉ 70 là kháng sinh bán tổng hợp từ

kanamycin A (S.kanamyceticus) (1957) Như vậy, amikacin tương đối giống với

kanamycin về dược động học và liều dùng [17]

1.1.2 Cấu trúc hoá học [4]

Aminoglycosid có cấu trúc Heterosid bao gồm 2 phần: phần genin và phầnđường

❖ Phần genin: là vòng cyclitol (polyalcol đóng vòng) trong đó 2 nhóm OH

đã được thay thế bằng nhóm amin hoặc guanin Các diaminocyclitol có thể là: Streptamin (spectinomycin), Streptidin (streptomycin) và Deoxy-2 streptamin (neomycin, gentamicin, kanamycin )-

❖ Phần đường: có thể là các đường amin 6 cạnh như D-glucosamin-2, D- glucosamin, Neosamin c, Purpurosamin, Sisosamin hoặc 5 cạnh như L-streptose, D-ribose

Như đã trình bày ở trên, amikacin là kháng sinh bán tổng hợp từ kanamycin, như vậy amikacin thuộc dẫn chất của Deoxy-2 streptamin Công thức hoá học của amikacin ( so sánh với kanamicin) như sau:

1.1.3 Dược động học.

1.1.3.1 Đường dùng và hấp thu thuốc.

Kháng sinh Aminoglycosid là các cation phân cực mạnh và rất ít hấp thu qua đường tiêu hoá, Chỉ có ít hơn 1% thuốc dùng theo đường uống hoặc đặt trực tràng xuất hiện trong nước tiểu.[22] Tuy nhiên, ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, dùng thuốc đường uống hoặc đặt trong một thời gian dài, bệnh nhân bị bệnh đường tiêu hoá như ung thư, viêm ruột có thể tăng hấp thu thuốc tại đường tiêu hoá Aminoglycosid cũng có thể hấp thu qua da và gây độc tính khi sử dụng trên bệnh nhân bỏng nặng, vết thương hở lớn và ung thư, đặc biệt nếu các bệnh nhân đó cũng đang bị bệnh thận

Thuốc có thể được dùng qua đường tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch Sau khi tiêm bắp, Aminoglycosid hấp thu nhanh, nồng độ đỉnh trong máu (Cpeak) thường đạt được 30-120phút sau khi tiêm Tuy nhiên, ở bệnh nhân trên 40 tuổi, sự hấp thu aminoglycosid từ vị trí tiêm bắp chênh lệch nhiều Bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh

nhân shock nhiễm khuẩn, hấp thu giảm đáng kể do giảm lưu lượng máu đến cơ Đây

là lý do vì sao mà đường truyền tĩnh mạch được ưa chuộng hơn Bệnh nhân có thể được dùng aminoglycosid thông qua truyền tĩnh mạch quãng ngắn 30-60phút Đây

là đường dùng giúp đạt được Cpeak cao và có ích lợi thực tiễn tại các cơ sở điều trị [17]

1.1.3.2 Phân bô'

Phân bố trong tế bào của aminoglycosid bị giới hạn do bản chất phân cực của chúng Do đó, thuốc chủ yếu phân bố ở dịch ngoại bào, ngoại trừ tai trong và ống lượn gần là nơi có hệ thống vận chuyển tích cực kháng sinh aminoglycosid Điều này giải thích nguyên nhân gây độc tính trên tai và thận nhóm kháng sinh này Thuốc không qua hàng rào máu não Bình thường, nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ nhỏ hơn 10% nồng

độ thuốc trong huyết thanh và có thể đạt khoảng 25% trong viêm màng não.[36] Sự thâm nhập của thuốc vào mắt cũng rất thấp khi dùng thuốc đường toàn thân Do đó, phải tiêm quanh mắt, tiêm trong mắt hoặc dùng thuốc tại chỗ khi muốn điều trị các bệnh viêm mắt

Nồng độ thuốc thích hợp có thể đạt đựợc tại hầu hết dịch khác trong cơ thể bao gồm hoạt dịch, dịch màng bụng, dịch cổ trướng và dịch màng phổi Thuốc phân bố chậm vào mật, phân, tuyến tiền liệt và dịch màng ối Tỉ lệ thuốc gắn vói albumin huyết tương chỉ nhỏ hơn 10% và ít có ý nghĩa lâm sàng Thể tích phân bố biểu kiến (Vd) của aminoglycosid bằng khoảng 25% cân nặng và ước tính ngang bằng vói thể tích dịch ngoại bào.[l 1] Thuốc qua nhau thai, nồng độ trong huyết thanh thai nhi đạt khoảng 21- 37% so với mẹ Đã có trường hợp trẻ sinh ra bị mất khả năng nghe khi mẹ dùng streptomycin trong quá trình mang thai [17] Do đó, cần hết sức thận trọng khi sử dụng aminoglycosid cho phụ nữ mang thai và chỉ dùng khi không có thuốc thay thế

1.1.3.3 Thải trừ

Kháng sinh aminoglycosid được thải trừ hầu hết ở dạng còn hoạt tính qua thận

Chúng được tái hấp thu tích cực ở ống lượn gần Đây là nguyên nhân chủ yếu gây độc

tính trên thận Thải trừ qua thận chiếm khoảng 85-95% liều dùng Một lượng nhỏ của thuốc được thải trừ theo đường mật Thông thường, thời gian bán thải t1/2 của thuốc

trong máu là từ 2-4 giờ ở người có chức năng thận bình thường và tăng lên tuỳ theo tình trạng suy giảm chức năng thận [30]

Trong khoảng 1-2 ngày đầu điều tr i bằng aminoglycosid, lượng thuốc thải trừ qua thận thấp hon 10-20% so vói lí thuyết [17] Sau giai đoạn đầu này, trong nước tiểu bắt đầu xuất hiện 100% lượng thuốc dùng ở các liều tiếp theo Sự chậm trễ này được giải thích là aminoglycosid đã gắn bão hoà ở mô ngoại biên Tốc độ thải trừ của aminoglycosid ở các mô này cũng sẽ chậm hơn so vói thuốc trong máu Thời gian bán thải của thuốc gắn trong mô ước tính vào khoảng 30-700giờ [22],

1.1.4 Dược lực học

1.1.4.1 Cơ chê'tác dụng

Cơ chế tác dụng của aminoglycosid như sau: kháng sinh thâm nhập vào tế bào vi khuẩn Gram(-) nhờ khuếch tán qua kênh dẫn nước trên màng tế bào Sau khi vào tế bào chất, aminoglycosid sẽ được vận chuyển tích cực đến gắn vào tiểu đơn vị ribosome gây đọc sai mã gen trong quá trình tổng hợp protein, làm hỏng cấu trúc màng tế bào và tăng áp suất thẩm thấu Kết quả là tế bào vi khuẩn bị phá huỷ.[l 1]

Do việc vận chuyển thuốc vào trong tế bào là quá trình phụ thuộc oxy nên các aminoglycosid không phát huy tác dụng trong điều kiện khị khí và do đó không

có tác dụng trên các vi khuẩn kị khí Ngoài ra, tác dụng của aminoglycosid cũng giảm khi pH acid hoặc có mặt của các anion hoá trị 2 như calci, magnesi

1.1.4.2 Phổ tác dụng

Các aminoglycosid chủ yếu được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn gây

bởi vi khuẩn Gram(-) Phổ tác dụng bao gồm: Escherichia coli, Proteus spp,

Enterobacter spp, Klebsiella spp, Acỉnetobacter spp, Pseudomonas spp, Serraría

spp và Providencia ¿pp Các vi khuẩn Gram âm hiếu khí khác như Neisseria

gonorrhea, Neisseria meningitidis và Heamophilus influenza cũng nhạy cảm với

thuốc, tuy nhiên hiếm khi aminoglycosid được chỉ định trong các nhiễm khuẩn này Tất cả các vi khuẩn kị khí đều kháng aminoglycosid

Tác dụng của aminoglycosid trên các vi khuẩn Gram(+) rất hạn chế

s treptococus pneumoniae và Streptococus pyogenes đã kháng mạnh.

Một số kháng sinh có tác dụng hiệp đồng với aminoglycosid, trong đó đáng chú ý nhất là các kháng sinh nhóm p-lactam Tác dụng hiệp đồng của aminoglycosid và penecilin đã được áp dụng để điều trị các nhiễm khuẩn do

Streptococci nhóm D, Pseudomonas aeruginosa và Staphylococcus aureus [ 18] 1.1.4.3 Kháng kháng sinh

Tình trạng kháng aminoglycosid ngày càng tăng trong những năm gần đây Nguyên nhân có thể là một hoặc nhiều cơ chế sau đây: ngăn cản sự gắn của thuốc vào ribosom, giảm tính thấm của thuốc vào tế bào và/hoặc vi khuẩn tiết enzyme làm thay đổi cấu trúc hoá học aminoglycosid Có 3 enzym chủ yếu liên quan đến tính kháng của vi khuẩn đó là: phosphotransferase, acetyltransferase vàadenyltransferase Riêng amikacin có cấu trúc hoá học có các nhóm bảo vệ nên có thể ít chịu tác động của các enzym này hơn, do đó được chỉ định trong điều trị các

nhiễm khuẩn gây bởi các chủng Enterobacteriaceae đã kháng gentamicin và

tobramycin [17] Một số cấu trúc của các enzym trên đã được xác định Từ đó định hướng việc bán tổng hợp các kháng sinh có cấu trúc được bảo vệ khỏi các enzym này hoặc tổng hợp các chất ức chế hoạt động của các enzym này

1.1.4.4 Tác dụng không mong muốn.

Độc tính trên tai và trên thận là 2 tác dụng không mong muốn thưòng gặp và nghiêm trọng nhất của nhóm aminoglycosid Độc tính trên tai (ốc tai và tiền đình)

có thể hồi phục hoặc không hồi phục Trong khi đó, độc tính trên thận thường hồi phục sau khi ngừng thuốc hoặc điều trị cùng với giám sát nồng độ thuốc chặt chẽ Các tác dụng không mong muốn khác của aminoglycosid gồm có block thần kinh

cơ, phản ứng quá mẫn và độc tính trên thần kinh trung ương

❖ Độc tính trên tai

Các dấu hiệu rõ ràng về độc tính trên tai thường xảy ra với 2-10% bệnh nhân

sử dụng kháng sinh aminoglycosid [17] Các triệu chứng lâm sàng để đánh giá độc tính trên chức năng tiền đình và ốc tai bao gồm: chóng mặt, ù tai, giảm khả năng nghe, buồn nôn Các xét nghiệm cận lâm sàng dựa trên phương pháp đo sức nghe và phương pháp ghi điện rung giật nhãn cầu Tuy nhiên, các xét nghiệm này là không khả thi và gần như không thể thực hiện được trong điều kiện thiết bị y tế bệnh viện

Độc tính trên tai có thể xảy ra ngay trong quá trình điều trị nhưng cũng có thể xuất hiện 4-6 tuần sau khi kết thúc điều trị Aminoglycosid được cho là tác động lên bơm Natri-Kali do đó làm thay đổi điện tích và áp suất thẩm thấu của dịch nội bào Các thay đổi này sẽ ảnh hưởng đến tế bào lông của thể Corti từ đó ảnh hưởng đến khả năng nghe các âm tần số cao (4000, 6000, 8000Hz) Dạng sớm của các thương tổn này không ảnh hưởng tới khả năng nghe các tần số bình thường trong giao tiếp

và thuờng hồi phục được Khi bị thương tổn nặng hơn, các thế bào lông ngoài thể Corti bị phá huỷ và các tế bào lông ở đỉnh bị tổn thương Từ đó, giảm khả năng nghe các âm có tần số thấp hơn Trong trường hợp này thương tổn thường là vĩnh viễn hoặc chỉ có thể hồi phục một phần [11] Biểu hiện suy giảm chức năng tiền đình bao gồm: chóng mặt, ù tai, buồn nôn và rung giật nhãn cầu Tuy nhiên, bệnh nhân có thể giảm bót phần nào các triệu chứng trên nhờ các cơ chế bù trừ khác

❖ Độc tính trên thận

Aminoglycosid thải trừ qua cơ chế lọc của cầu thận, tuy nhiên, một phần nhỏ

bị tái hấp thu ở ống lượn gần Tổn thương trên thận gây bởi aminoglycosid xảy ra theo cơ chế: Cation aminoglycosid kết hợp vói anion phospholipid màng tế bào rìa bàn chải, sau đó đi vào trong tế bào bằng hiện tượng ẩm bào Ở một vài bệnh nhân, aminoglycosid xâm nhập vào lysosom giải phóng các enzym dẫn đến hoại tử phá huỷ hoặc làm giảm chức năng của tế bào Độc tính trên thận của các aminoglycosid khác nhau phụ thuộc vào hoạt tính cation và khả năng gắn vào các tế bào biểu mô ống thận: neomycin có 6 nhóm amino do đó khả năng gây độc tính trên thận là cao nhất Gentamicin, tobramycin có 5 nhóm amino, amikacin có 4 nhóm amino, streptomycin và neltimicin có 3 nhóm amino và do đó ít gây độc tính nhất [22].Các dấu hiệu lâm sàng của độc tính trên thận bao gồm: tăng dần creatinin huyết thanh, giảm sức lọc cầu thận, tăng urê huyết và giảm nồng độ các chất trong nước tiểu Ngoài ra, protein niệu, aminoacid niệu và rối loạn điện giải nước tiểu cũng có thể xảy ra Các marker đánh giá chức năng thận như 2-microglobulin, enzym niệu và các thông số khác trong nước tiểu có thể dùng làm phương tiện để phát hiện và ngăn chặn sớm các tổn thương thận [26] Các marker này đặc trưng cho các tổn thương ở ống lượn gần hơn chỉ số creatinin do sự biến đổi các chỉ số này xảy

ra trước khi có sự tăng creatinin Tuy nhiên, việc sử dụng các marker này còn hạn chế do các xét nghiệm này cần phải lấy mẫu nước tiểu nghiêm ngặt, việc đọc kết qủa phụ thuộc vào nhiều yếu tố như thòi gian đã sử dụng aminoglycosid và quan trọng hơn là việc cân nhắc ngừng sử dụng aminoglycosid chỉ được đưa ra khi có sự tăng creatinin huyết thanh.

Tỷ lệ gây độc tính trên thận cũng thay đổi khác nhau trong các nghiên cứu phụ thuộc vào tiêu chuẩn nào dùng để đánh giá, loại aminoglycosid sử dụng, các nguy cơ sẵn có trên bệnh nhân Tỉ lệ này dao động rất lớn trong khoảng 1,7 đến 58% Tuy nhiên, tỉ lệ độc tính trên thận trên các bệnh nhân sử dụng gentamicin thường cao hơn amikacin và tobramycin [17]

❖ Block thần kinh cơ

Block thần kinh cơ liên quan đến aminoglycosid hiếm gặp, tuy nhiên nguy cơ

tử vong do nó lại rất cao Nguy cơ block thần kinh cơ của các aminoglycosid giảm dần theo thứ tự: neomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin và tobramycin [17] Các biểu hiện lâm sàng bao gồm: giãn đồng tử, liệt cơ hô hấp và liệt mềm Block thần kinh cơ xảy ra không phụ thuộc vào đường dùng của thuốc Ngoài ra, bệnh nhân sử dụng đồng thời aminoglycosid với các thuốc gây block thần kinh cơ khác như tubocurarin, succinylcholin hoặc các thuốc gây mê, bệnh nhân giảm calci hoặc magnesi huyết hoặc bệnh nhân dùng các thuốc chẹn kênh calci, bệnh nhân có tiền

sử bệnh là các đối tượng có nguy cơ cao Cơ chế của block thần kinh cơ gây bởi aminoglycosid liên quan đến việc ngăn cản hấp thu calci và giải phóng tức thời acetylcholin trước synap và sự gắn sau synap Trong trường hợp nhẹ, ngừng sử dụng aminoglycosid sẽ giúp tự hồi phục Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp nặng, cần điều tri bằng cách truyền calci gluconate hoặc neostigmin

1.1.5 Liên quan giữa dược động học và dược lực học [7], [18]

Thông số PK/PD (pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters) phổ biến nhất cho các thuốc kháng khuẩn là dựa vào nồng độ thuốc trong huyết thanh (giá trị đại diện cho dược động học của thuốc) và nồng độ ức chế tối thiểu MIC (giá trị đại diện cho dược lực học của thuốc) Việc gắn các thông số dược động học với nồng độ MIC cho ta 3 chỉ số cơ bản đánh giá tác dụng của kháng sinh là:

• T >MIC: thời gian nồng độ thuốc kháng sinh duy trì ở mức lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu MIC.

• Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc kháng sinh và MIC

trong 24 giờ và MIC

Hình 1.2: Các thông số PK/PD

Khác với các kháng sinh nhóm beta-lactam có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (time-dependent), các aminoglycosid có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (concentration-dependent) Điều này có nghĩa là khi ta tăng nồng độ lên thì

tỉ lệ vi khuẩn bị diệt cũng tăng lên Với mức nồng độ cao, hầu hết các vi khuẩn bị tiêu diệt trong thời gian ngắn Lúc này thòi gian tiếp xúc của vi khuẩn với thuốc không còn quan trọng với quá trình diệt khuẩn và khả năng làm sạch vi khuẩn chỉ phụ thuộc vào nồng độ thuốc Như vậy Cpeak/MIC là chỉ số dự đoán tốt nhất hiệu quả của thuốc

Trong các nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân được điều trị bằng aminoglycosid, đáp ứng điều trị tốt khi tỉ số giữa nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh và nồng độ ức chế tối thiểu-Cpeak/MIC lớn hơn 10:1 Trên lý thuyết, ước tính sẽ có khoảng 90% bệnh nhân hạ sốt và lượng bạch cầu trở về bình thường ở ngày thứ 7 nếu đạt được tỉ số Cpeak/MIC lớn hơn hoặc bằng 10 trong 48h đầu điều trị

1.1.6 Chế độ liều 1 lần một ngày

Chế độ dùng thuốc 1 lần một ngày là việc đưa duy nhất 1 lần 1 liều tổng lượng thuốc bệnh nhân dùng 1 ngày so với việc chia nhỏ thành 2 hoặc 3 lần/ngày như trước đây (chế độ liều nhiều lần 1 ngày) Rất nhiều nghiên cứu cho thấy chế độ liều 1 lần một ngày đạt được hiệu quả điều trị không thấp hơn và giảm độc tính hơn

so với chế độ dùng thuốc nhiều lần 1 ngày [19], [28], [32]

Việc giảm độc tính được giải thích bởi khả năng bão hoà nhận thuốc của mô Chế độ dùng thuốc 1 lần 1 ngày cho khoảng thời gian nồng độ thuốc trong máu thấp hơn ngưỡng hấp thu gây độc ở mô dài hơn do đó ít gây độc tính hơn

Mặt khác, do aminoglycosid là một kháng sinh phụ thuộc nồng độ và có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài (PAE-post antibiotic effect) [22],[27] nên chế độ liều 1 lần một ngày (cho nồng độ đỉnh của thuốc đạt được trong máu cao) vẫn đảm bảo hiệu qủa điều trị Ngoài ra, dùng thuốc theo chế độ 1 lần một ngày giúp giảm chi phí giám sát điều trị và cũng thuận tiện hơn trong việc đưa thuốc vào cơ thể Chính vì những lí do đó, hiện nay chế độ dùng thuốc 1 lần 1 ngày được áp dụng phổ biến

Nồng độ amikacin

(Ịim/ml)

Hình 1.3 :Sự biến đổi nồng độ amikacin trong máu ở các chế độ liều khác nhau

Tuy nhiên, chế độ dùng thuốc 1 lần một ngày không được khuyến khích sử dụng cho phụ nữ có thai, trẻ sơ sinh, bệnh nhân bỏng trên 20% diện tích bề mặt da, bệnh nhân cổ chướng, bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối có yêu cầu thẩm tách, phác

đồ điều trị thấp trong viêm màng trong tim [33] Đối với các bệnh nhân có clearance creatinin (CLcr) nhỏ hơn 30mL/ph, chế độ liều 1 lần một ngày cần được điều chỉnh bằng cách giảm liều và/hoặc giãn khoảng cách đưa thuốc

1.2 Giám sát điều trị (TDM) với nhóm amỉnoglycosid

1.2.1 Sơ lược về giám sát điều trị [23]

Giám sát điều trị (TDM-Therapeutic Drug Monitoring) là việc sử dụng nồng

độ thuốc đo được trong các dịch sinh học như một chỉ số giúp tối ưu hoá việc sử dụng thuốc trong điều trị và giảm các tác dụng không mong muốn [21]

TDM có một vai trò rất quan trọng trên thực hành lâm sàng bởi trên thực tế, các bệnh nhân có các đặc điểm khác nhau về tuổi, giói, cân nặng, chiều cao, bệnh mắc phải, đường dùng thuốc, hấp thu, phân bố, thải trừ, liều dùng, các thuốc dùng kèm, các bệnh lý đi kèm, sự tuân thủ của bệnh nhân đối với chế độ liều từ đó có thể dẫn đến các đáp ứng khác nhau đối với việc điều trị Vì vậy theo dõi nồng độ thuốc trong dịch sinh học (chủ yếu là định lượng nồng độ thuốc trong máu) được coi

là cơ sở để giúp hiệu chỉnh và tối ưu hoá về liều dùng trên từng cá thể bệnh nhân [14]

Do đòi hỏi điều kiện tương đối về phương tiện và nhân lực, giám sát điều trị ít khi cần được áp dụng với các thuốc có đáp ứng lâm sàng được xác định rõ ràng, biến đổi giữa các bệnh nhân và trên cùng một bệnh nhân qua trong quá trình điều trị tương đối ít, khoảng điều trị rộng, độc tính thấp Khi đó tuỳ tác dụng của thuốc, bác

sĩ có thể sử dụng các chỉ số khác như huyết áp, nhiệt độ, glucose huyết để thay thế Với các thuốc có ít tương quan giữa liều lượng và đáp ứng lâm sàng, các thông

số dược động học biến đổi nhiều, khoảng điều trị hẹp và độc tính cao, hiệu quả điều trị tối ưu yêu cầu phải cá thể hoá liều dùng dựa vào nồng độ thuốc đo được trong máu, TDM thật sự có ý nghĩa khi tồn tại mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong máu

và tác dụng dược lý mong muốn

Các nhóm thuốc hay được giám sát điều trị bao gồm: thuốc tim mạch (digoxin, quinidin), thuốc kháng sinh (aminoglycosid, vancomycin, cloramphenicol), thuốc chống động kinh (phenobarbital, phenytoin), thuốc giãn phế quản (theophyllin), thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin), thuốc chống ung thư (methotrexat), thuốc tâm thần (lithium, desipramin, imipramin)

1.2.2 Giám sát điều trị vói nhóm aminoglycosỉd

Aminoglycosid là nhóm thuốc có khoảng điều trị hẹp, độc tính cao trong đó đáng chú ý và hay gặp nhất là độc tính trên tai và trên thận Tác dụng diệt khuẩn liên quan trực tiếp đến nồng độ đỉnh (Cpeak) của thuốc trong máu (concentration- dependent killing) trong khi độc tính liên quan đến nồng độ đáy (Ctrough) [23] Như vậy mục đích của việc giám sát điều trị là để giúp các nhà lâm sàng hiệu chỉnh liều

và đảm bảo đạt được Cpeak cao và Ctrough thấp trong khoảng điều trị mong muốn

1.3 Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford [20]

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford (The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy) là sáng kiến của Jay p Sanford, giáo sư y học, trưởng khoa nhiễm khuẩn của trường Đại học y tây nam Texas (Mỹ) Sau khi ông qua đời (1996), hướng dẫn này vẫn tiếp tục được cập nhật hàng năm bởi David N Gilbert, George

M Eliopoulos, Robert c Moellering, Merle A Sande và cộng sự Kể từ lần đầu tiên xuất bản (1969) đến nay, hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford trở thành cuốn tài liệu tham khảo bỏ túi được sử dụng rộng rãi tại hơn 100 quốc gia trên khắp thế giới

Nội dung chính của hướng dẫn gồm: cách lựa chọn kháng sinh và phác đồ phối hợp kháng sinh trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm nấm và virus , đặc điểm của từng loại thuốc kháng sinh, cách tính liều và hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân nhi, bệnh nhân suy thận, tương tác thuốc, dự phòng kháng sinh Các nội dung đều được trình bày rõ ràng dưới các bảng biểu để dễ tra cứu

Tại khoa điều trị tích cực, nơi chúng tôi tiến hành nghiên cứu, hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford được tất cả các bác sỹ trong khoa sử dụng Đó là lý do chúng tôi lấy hướng dẫn này làm căn cứ và tiêu chuẩn để đánh giá việc sử dụng amikacin

Theo hướng dẫn điều trị này, chế độ dùng thuốc được hiệu chỉnh tuỳ theo chức clearance Creatinin như sau:

Yêu cầu TDM cho amikacin như sau:

mong muốn

Nồng độ đáy mong muốn

1 lần / ngày 15 mg/kg mỗi 24 giờ 56-64 fxg/mL < 1 |j.g/mLNhiều lần / ngày 7.5 mg/kg mỗi 12 giờ 15-30 )J.g/mL 5-10 |^g/mL

1.4 Phần mềm tính toán các thông số dược động học Antibiotỉc KineticsO

Cùng với các từ điển thuốc điện tử, phần mềm tra cứu tương tác thuốc phần mềm tính toán các thông số dược động học ngày càng được áp dụng rộng rãi như một công cụ nhằm giúp đỡ người thầy thuốc nói chung và người dược sĩ lâm sàng nói riêng sử dụng thuốc ngày một hiệu quả hơn Một số phần mềm phổ biến hiện nay bao gồm : Antibiotic Kinetics©, APK©, Kinetics©, PK Solutions©, MedCal© ngoài ra, nhiều trang web như www.freekinetics.com ,

WWW.globalrph.com cho phép truy cập và nhập số liệu tính toán trực tuyến mà không cần cài đặt phần mềm trên Desktop hay PDA

Antibiotic Kinetics© là phần mềm tính toán các thông số dược động học dựa trên mô hình 1 ngăn cho kháng sinh nhóm aminoglycosid và vancomycin Phần mềm có các ưu điểm nổi bật sau :

❖ Về nội dung và hình thức: phầm mềm có giao diện đơn giản, dễ sử dụng Sau khi nhập các thông tin cần thiết về bệnh nhân như : họ tên, tuổi,giới, cân nặng chiều cao, creatinin huyết thanh và lựa chọn công thức tính mức lọc cầu thận (Cockroft&Gault hay Jelliffe) phần mềm sẽ tự động tính toán cân nặng lý tưởng và mức lọc cầu thận Người sử dụng tiếp tục lựa chọn hướng ‘dự kiến’ (Prospective) hoặc ‘đánh giá lại’ (Retrospective) Theo hướng ‘dự kiến’, người dùng có thể lựa chọn kháng sinh, nhập Cpeak và Ctrough mong muốn, phần mềm sẽ đưa ra liều khuyên cáo hoặc người dùng đưa ra liều dùng đã sử dụng, phần mềm sẽ đưa ra Cpeak và Ctrough dự kiến Các thông số dược động học như Vd, Kel sử dụng để ước tính nồng độ là các thông số được tính toán từ mô hình dược động học quần thể (Population model) Theo hướng ‘đánh giá’, người dùng nhập kết quả định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh của bệnh nhân, phần mềm sẽ tính toán các thông

số Vd, Kel của thuốc trên cá thể bệnh nhân đó rồi đưa ra liều khuyến cáo

❖ Về tính tiện dụng : Antibiotic Kinetics© là phần mềm chia sẻ(shareware) cho phép người dùng sử dụng không thời hạn Phần mềm có dung lượng nhỏ, có sẵn các phiên bản tương thích với cả cho Windows™, Palm OS™, Pocket PC™ và U3 Smart Drive™, từ đó đáp ứng đuợc nhu cầu sử dụng mọi nơi, bất kể có kết nối Internet hay không

2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân nằm tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai tháng 2/2007 đến tháng 5/2007

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

Các bệnh nhân được chỉ định dùng amikacin

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

> các bệnh nhân có tiến hành lọc máu ngoài thận và lọc màng bụng

> các bệnh nhân không được làm xét nghiệm chức năng thận (creatinin huyết thanh) trước khi sử dụng amikacin

Vói tiêu chuẩn lựa chọn như trên, tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi

là 30 người

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

Thiết kế nghiên cứu tiến cứu Các bước tiến hành như sau:

2.2.1 Thu thập thông tin bệnh nhân từ bệnh án

Các bệnh nhân đạt tiêu chuẩn được thu thập từ bệnh án các thông tin bao gồm: họ và tên, giới, tuổi, cân nặng thực tế, chiều cao, chẩn đoán, các xét nghiệm trước khi sử dụng thuốc (xét nghiệm tìm vi khuẩn, xét nghiệm chức năng thận)

2.2.2 Sử dụng amikacin trên bệnh nhân

2.2.2.1 Liều lượng và khoảng cách đưa thuốc

Bệnh nhân được sử dụng amikacin chế độ liều 1 lần 1 ngày theo hướng dẫn

sử dụng kháng sinh của Sanford Việc hiệu chỉnh liều dựa trên hệ số thanh thải creatinin (Clearance creatinin) tính theo công thức của Cockroft và Gault:

❖ Các bệnh nhân có chức năng thận bình thường (CLcr >80 mL/ph): sử dụng liều 15mg/kg cân nặng 1 lần trong ngày (quãng 24 giờ)

❖ Các bệnh nhân suy giảm chức năng thận (Clcr <80mL/ph): liều dùng và khoảng cách đưa thuốc được hiệu chỉnh như sau:

2.2.23 Chế phẩm sử dụng

Chế phẩm được sử dụng là Medkacin 500mg của hãng Fisiopharma s.r.l Nucleo Industriale - Italy

2.2.3 Định lượng nồng độ amikacin trong huyết tương

2.2.3.1 Quy trình lấy mẫu để tiến hành định lượng

*t* Thời gian lấy máu:

Mẫu máu được lấy sau khi nồng độ thuốc trong máu đã ở trạng thái cân bằng Mỗi bệnh nhân được lấy 2 mẫu:

> Mẫu 1: 30 phút sau khi kết thúc truyền liều thứ 3 (tính từ liều đầu tiên) để đo

c đỉnh

> Mẫu 2: ngay trước khi truyền liều thứ 3 để đo c đáy

Thể tích máu lấy cho mỗi mẫu xét nghiệm là 3ml (máu tĩnh mạch)

❖ Xử lý mẫu

Mẫu máu sau khi lấy được cho vào ống nghiệm chống đông bằng heparin, chuyển xuống khoa Sinh hoá, bệnh viện Bạch Mai, ly tâm tách huyết tương tốc độ 3500v/ph trong 2 phút

Huyết tương được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã hoá

và bảo quản trong tủ lạnh sâu (-20°C)

2.23.2 Định lượng

❖ Nguyên tắc định lượng

Sử dụng kỹ thuật miễn dịch đồng nhất (Homogeneous immunoassay) để định lượng Đây là kỹ thuật theo cơ chế cạnh tranh: các tiểu phân được gắn với amikacin (thuốc thử 1) sẽ kết tập lại với nhau khi có mặt kháng thể kháng amikacin (thuốc thử 2) và do đó làm thay đổi mật độ quang của dung dịch Khi định lượng, amikacin có mặt trong mẫu định lượng sẽ cạnh tranh với amikacin của thuốc thử để gắn vào kháng thể và do đó sẽ ức chế quá trình kết tập các tiểu phân Nồng độ amikacin trong mẫu định lượng càng cao thì quá trình kết tập càng bị ức chế Đường chuẩn dùng để định lượng được xây dựng căn cứ vào sự thay đổi mật độ quang của dung dịch

❖ Thuốc thử sử dụng (Kit No.03376265 của hãng Roche-Thuỵ sỹ) gồm: