Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ở bệnh viện bạch mai

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADR Adverse drug reaction Tác dụng bất lợi của thuốc ASHP American Society of Health-System Pharmacists Hội dược sĩ Mỹ AUC 0-24 Area under the curve 24

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KIỀU TIẾN THỊNH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN

BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KIỀU TIẾN THỊNH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN

BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 TS Nguyễn Thị Liên Hương

2 ThS Lê Vân Anh

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược Lâm Sàng

Trường Đại học Dược Hà Nội

2 Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI - 2013

Lời cảm ơn Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: TS.Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội và ThS Lê Vân Anh – Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, đã trực tiếp động viên, hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo của bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội – những người thầy luôn sẵn sàng chia sẻ những khó khăn, vướng mắc của tôi trong quá trình học tập cũng như quá trình làm khoá luận

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công nhân viên đang công tác tại khoa Dược, khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, các khoa Lâm sàng, phòng Kế hoạch tổng hợp đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Cuối cùng, khoá luận tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả những người bạn – đặc biệt là những người bạn trong TND, gia đình thứ 2 của tôi – những người bạn đã luôn sát cánh, ủng hộ về mặt tinh thần trong suốt quãng đường học đại học Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin dành cho Mẹ - người đã sinh thành và dưỡng dục tôi, để tôi có được những thành công của ngày hôm nay

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà nôi, ngày 19 tháng 05 năm 2013 Sinh viên

Kiều Tiến Thịnh

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ……… ……….1

PHẦN 1 TỔNG QUAN……… 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN 3

1.1.1 Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học 3

1.1.2 Đặc điểm dược động học 4

1.1.3 Đặc điểm dược lực học 6

1.1.4 Liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) 10

1.2 CÁC KHUYẾN CÁO VỀ SỬ DỤNG VANCOMYCIN 14

1.2.1.Chỉđịnh 14

1.2.2 Chống chỉ định và thận trọng 15

1.2.3 Cách dùng 16

1.2.4 Liều dùng 16

PHẦN 2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 20

2.1.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 20

2.1.1.1 Bệnh nhân 20

2.1.1.2 Vi khuẩn 20

2.1.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1.2.1 Cách lấy mẫu 21

2.1.2.2 Thiết kế nghiên cứu 21

2.1.2.3 Nội dung nghiên cứu 23

2.2 GIAI ĐOẠN HỒI CỨU 23

2.2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21

2.2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 25

PHẦN 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 25

3.1 GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 26

3.1.1 Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC0-24/MIC ≥ 400 của mẫu nghiên cứu 26

3.1.2 Đánh giá khả năng dùng Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC 30

3.2 GIAI ĐOẠN HỒI CỨU 34

3.2.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 34

3.2.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 37

PHẦN 4 BÀN LUẬN 51

4.1 GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 51

4.1.1 Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC0-24/MIC≥400 của mẫu nghiên cứu 52

4.1.2 Đánh giá khả năng sử dụng Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC 54

4.2 GIAI ĐOẠN HỒI CỨU 54

4.2.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 54

4.2.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin 55

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……… 59

I Kết luận 57

II Đề xuất 58

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse drug reaction (Tác dụng bất lợi của thuốc)

ASHP American Society of Health-System Pharmacists (Hội

dược sĩ Mỹ)

AUC 0-24 Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong

nồng độ - thời gian trong 24h)

Clcr Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)

C peak Peak concentration (Nồng độ đỉnh)

FPIA Fluroescence polar immunoassay (Kỹ thuật miễn dịch

phân cực huỳnh quang)

ICU Intensive Care Unit (Khoa điều trị tích cực)

IDSA Infectionous diseases society of America (Hội các bệnh

S.aureus Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng)

SIDP Society of Infectious Diseases Pharmacists (Hội dược sĩ

các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)

T1/2 Half – life (Thời gian bán thải)

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TDM Therapeutic Drug Monitoring (Giám sát thuốc trong điều

trị)

TG Therapeutic guidelines (Hướng dẫn điều trị của Australia)

Vd Volume of distribution (Thể tích phân bố)

DANH MỤC BẢNG

STT Ký hiệu Tên bảng

1 Bảng 1.1 Liều dùng đường tiêm của vancomycin theo AHFS dựa theo tuổi

2 Bảng 1.2 Liều dùng đường tiêm của vancomycin theo tình trạng nhiễm

khuẩn

3 Bảng 1.3 Liều dùng vancomycin đường tiêm đối với người lớn và trẻ em

trên 12 tuổi dựa trên chức năng thận theo Therapeutic guidelines

2010

4 Bảng 1.4 Liều dùng vancomycin đường tiêm cho trẻ em dưới 12 tuổi theo

Therapeutic guidelines 2010

5 Bảng 2.1 Phân loại nồng độ creatinin huyết thanh theo giới hạn in trên phiếu

xét nghiệm hóa sinh

6 Bảng 3.1 Giá trị AUC0-24 của mẫu nghiên cứu

7 Bảng 3.2 Phân bố giá trị MIC của mẫu nghiên cứu

8 Bảng 3.3 Kết quả tính toán giá trị AUC0-24/MIC của quần thể bệnh nhân

9 Bảng 3.4 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC ≥400 trên từng phân nhóm

bệnh nhân dựa theo MIC

10 Bảng 3.5 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC trên từng chế độ liều dùng

11 Bảng 3.6 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC trên nhóm bệnh nhân sử dụng

liều theo và không theo khuyến cáo của Therapeutic guidelines

12 Bảng 3.7 Tỉ lệ đạt giá trị AUC0-24/MIC đối với các khoảng Ctrough khuyến

cáo và các giá trị MIC giả định

13 Bảng 3.8 Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

14 Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo nồng độ creatinin huyết thanh và hệ số

thanh thải creatinin

15 Bảng 3.10 Cơ cấu các bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu

16 Bảng 3.11 Tỉ lệ các bệnh mắc kèm

17 Bảng 3.12 Số lượng bệnh nhân phân lập được MRSA và MSSA trong các

bệnh nhân sử dụng vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế

18 Bảng 3.13 Phân bố các bệnh nhiễm khuẩn trong nhóm các bệnh nhân sử dụng

vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế

19 Bảng 3.14 Các kháng sinh phối hợp với vancomycin trong phác đồ ban đầu

và phác đồ thay thế

20 Bảng 3.15 Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng trong mẫu nghiên cứu

21 Bảng 3.16 Chế độ liều dùng cho các bệnh nhân không xác định được CLCR

22 Bảng 3.17 Kết quả so sánh chế độ liều dùng của mẫu nghiên cứu với chế độ

liều dùng trong “Therapeutic guidelines”

23 Bảng 3.18 Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin

24 Bảng 3.19 Phân bố bệnh nhân theo thời gian sử dụng vancomycin

25 Bảng 3.20 Tỉ lệ phối hợp các thuốc có tương tác bất lợi với vancomycin

26 Bảng 3.21 Tỉ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn trên thận

27 Bảng 3.22 Hiệu quả điều trị tổng thể trên mẫu nghiên cứu

28 Bảng 3.23 Một số chỉ tiêu đánh giá hiệu quả điều trị thu thập được trong mẫu

nghiên cứu

DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

STT Ký hiệu Tên hình

1 Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của vancomycin

2 Hình 1.2 Mô hình dược động học của vancomycin

3 Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin

4 Hình 1.4 Cơ chế kháng vancomycin

5 Hình 1.5 Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác

nhau

6 Hình 1.6 Cách tính AUC0-24 theo phương pháp thực nghiệm

7 Hình 1.7 Tính AUC0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong

8 Hình 3.1 Giá trị AUC0-24 trên 30 bệnh nhân nghiên cứu

9 Hình 3.2 Tương quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể

Vancomycin là một kháng sinh polypeptid lần đầu được tìm thấy vào năm 1952,

dựa trên một hoạt chất phân lập được từ chủng vi khuẩn Streptomyces

orientalis[23] Thuốc có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) ưa khí và kị khí,

đặc biệt là tụ cầu vàng, kể cả các chủng đã kháng methicillin (MRSA) Ngay từ khi được đưa vào sử dụng, độc tính trên tai và thận của vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu [33] Ngoài ra, trong những năm trở lại đây, tình hình kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày càng nghiêm trọng Các nghiên cứu trên động vật và một số ít nghiên cứu trên người chỉ ra rằng tác dụng diệt khuẩn của vancomycin không phụ thuộc nồng độ, và AUC/MIC là chỉ số dược động học có thể dùng để dự đoán hiệu quả của thuốc Dựa trên các kết quả nghiên cứu, tỉ lệ AUC/MIC ≥ 400 được coi là mục tiêu để đạt được hiệu quả lâm sàng đối với vancomycin [17],[31] Tuy nhiên trên thực tế, để có thể xác định chính xác tỉ lệ AUC/MIC của bệnh nhân, cần phải tiến hành lấy nhiều mẫu máu, điều này khiến cho quy trình TDM trở nên phức tạp và tốn kém Mặt khác, trên thế giới, các chuyên gia đều khuyến cáo sử dụng nồng độ đáy (Ctrough) như một chỉ số chính xác

và có ý nghĩa thực hành nhất để giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh [31]

Theo dõi điều trị (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) là một quy trình được

sử dụng để giám sát các thuốc có khoảng điều trị hẹp, các thuốc có thể gây ra độc tính, từ đó tối ưu hoá liều dùng, cách sử dụng của thuốc trên mỗi cá thể bệnh nhân [20] Chính vì vậy, việc thiết kế một quy trình TDM hợp lý để đưa vào thực tế điều trị là một yêu cầu cấp thiết Hiện nay, bệnh viện Bạch Mai là một bệnh viện tuyến cuối có quy mô lớn nhất miền Bắc Đây là nơi tập trung các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng với bệnh cảnh rất đa dạng, đồng thời là một trong số ít các bệnh viện áp dụng các kĩ thuật, quy trình tiên tiến trong chẩn đoán, theo dõi và điều trị, đặc biệt là các công tác Dược lâm sàng Tuy nhiên bệnh viện vẫn chưa xây dựng được một quy trình TDM chuẩn cho vancomycin, điều này làm việc theo dõi điều trị trở nên khó khăn Thực tế đã có các nghiên cứu về nồng độ đáy của vancomycin, tuy nhiên chỉ

ĐẶT VẤN ĐỀ

số AUC/MIC vẫn chƣa đƣợc đánh giá một cách cụ thể Ngoài ra, quy trình theo dõi

sử dụng vancomycin có liên quan mật thiết đến các tiêu chí nhƣ chỉ định, liều dùng, cách dùng, thời gian sử dụng, độc tính…Với thực trạng đó, chúng tôi tiến hành thực

hiện đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai” với

tụ cầu nói trên

Vào năm 1952, một mục sư ở Borneo đã gửi một mẫu chất hoá học cho bạn của mình là Tiến sĩ E.C.Kornield, một nhà hoá học hữu cơ tại Eli Lilly Một tổ

chức sống được phân lập từ mẫu đó (Streptomyces orientalis) sản xuất ra một loại

chất được đặt tên là “05865” có khả năng chống lại hầu hết các vi khuẩn Gr(+), bao gồm cả tụ cầu kháng penicillin Một vài vi khuẩn kị khí, bao gồm cả Clostridia cũng nhạy cảm với “05865” Các thử nghiệm in vitro được tiến hành để xác định xem hoạt lực của “05865” có được bảo tồn trong các điều kiện gây ra kháng thuốc không Các thử nghiệm trên động vật sau đó đưa ra kết quả chất “05865” an toàn và hiệu quả trên người Sau khi được cải tiến về cấu trúc hoá học, người ta thu được vancomycin dùng cho các thử nghiệm lâm sàng [23],[26]

b Cấu trúc hóa học

Hình 1.1: Cấu trúc hoá học của vancomycin

Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid Do cấu trúc hoá học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh có khả năng tan tốt trong nước, phân bố rộng rãi vào

các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [28]

1.1.2 Đặc điểm dược động học

a.Hấp thu

Vancomycin ít được hấp thu qua đường tiêu hoá (sinh khả dụng đường uống <10%)

; sử dụng đường tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định, vì vậy thuốc thường được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch chậm trong điều trị nhiễm khuẩn toàn thân [4],[8], [25], [28]

Với những người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1 g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương là 60

- 65 microgam/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong Một giờ sau, nồng độ thuốc

trong huyết tương là 25 - 35 microgam/ml và sau 11 giờ là 8 microgam/ml.[4]

Nồng độ vancomycin huyết thanh ở những bệnh nhân suy thận cao hơn so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, do đó nồng độ thuốc trong máu của những bệnh nhân này có thể đạt ngưỡng độc tính [25]

b.Phân bố

Quá trình phân bố của vancomycin là một quá trình phức tạp và được mô tả chính xác nhất theo mô hình dược động học nhiều ngăn Vancomycin có thể tích phân bố lớn, từ 0,4 đến 0,6 L/kg ở bệnh nhân với chức năng thận bình thường cho tới 0,9 l/kg ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [28] Thuốc được phân bố vào dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi cũng như xương và thận; ít phân bố vào mật; nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ rất thấp khi màng não không bị tổn thương [4] Vancomycin có tỉ lệ liên kết huyết tương từ 10-50% tuỳ đối tượng, chủ yếu là với albumin, do đó các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ albumin sẽ làm ảnh hưởng đến nồng độ vancomycin tự do [28] Ở bệnh nhân khoẻ mạnh tỉ lệ liên kết protein của vancomycin là 40-50%, trong khi ở những đối tượng có albumin giảm

(ví dụ bệnh nhân bỏng nặng, bệnh thận giai đoạn cuối) là 19-29% Vancomycin có thể đi qua hàng rào nhau thai và có thể phân bố trong sữa mẹ [25]

e Mô hình dược động học

Hình 1.2 Mô hình dược động học của vancomycin

Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể đƣợc

mô tả theo mô hình dƣợc động học 2 hoặc 3 ngăn Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc đƣợc phân bố theo 2 pha:

- Pha alpha được gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể Pha kéo dài từ 30-

60 phút sau khi truyền

- Pha beta được gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ Ở pha này nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng Quá trình này thay đổi rất nhiều phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian được nhận thấy giữa pha alpha và pha beta, có nửa đời từ 30-60 phút [8], [28]

Mô hình dược động học này rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về toán học, vì vậy mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép

tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc [8]

Là một kháng sinh phụ thuộc thời gian, vancomycin có đặc điểm dược động học khá lý tưởng Thuốc có thể tích phân bố lớn, tỉ lệ liên kết protetin huyết tương thấp, thời gian bán thải dài, hơn nữa vancomycin ít chuyển hoá qua gan nên hạn chế được tương tác với các thuốc khác Vì vậy vancomycin rất có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng tại hầu hết các bộ phận trên cơ thể [28]

1.1.3 Đặc điểm dược lực học

1.1.3.1 Đặc tính diệt khuẩn

a Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin

Vancomycin có nhiều cơ chế diệt khuẩn: ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào của

vi khuẩn, thay đổi tính thấm của màng tế bào và ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp ARN của vi khuẩn Vancomycin ngăn cản quá trình trùng hợp của phức hợp phosphodisaccharid – pentapeptid - lipid của vách tế bào tại D-alanyl-D-alanin tận cùng của chuỗi peptidoglycan trong giai đoạn sau của sinh tổng hợp [1],[3],[4],[11],[28] Cơ chế này khiến cho vancomycin có tác dụng ở giai đoạn sớm hơn so với các kháng sinh nhóm beta lactam [4] Các ion magie, mangan, calci và sắt có thể làm ảnh hưởng đến khả năng bám của vancomycin lên vách tế bào, tuy

nhiên chưa có thử nghiệm in vivo nào chứng minh tầm quan trọng của tương tác này [25]

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin[11]

b Phổ tác dụng

Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dương ưa khí và kỵ khí, bao

gồm: Tụ cầu, gồm Staphylococcus aureus, Staphylococcusepidermidis(kể cả các chủng kháng methicilin không đồng nhất); liên cầu, gồm Streptococcus pneumoniae (kể cả chủng đã kháng penicilin), Streptococcus agalactiae, Streptococcus

pyogenes, Streptococcus bovi; cầu tràng khuẩn (ví dụ Enterococcus faecalis) và Clostridiae Vancomycin có tác dụng in vitro trên các vi khuẩn: Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Clostridium spp và Bacillus spp

Các vi khuẩn Gram âm đều kháng lại vancomycin Thuốc không có tác dụng in

vitro đối với các trực khuẩn Gram âm, Mycobacteria, nấm

Clostridium difficile nhạy cảm tốt với thuốc, nhưng để tránh nguy cơ kháng thuốc,

vancomycin chỉ được dùng khi các kháng sinh khác đã không còn tác dụng Không

dùng vancomycin cho các trường hợp mà Clostridium difficile đã phát triển quá

mức sau khi dùng kháng sinh [4]

c.Tính đề kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn

Tại Việt Nam, cũng đã xuất hiện những chủng kháng vancomycin Theo số liệu báo

cáo của ASTS 1997, 2,8% các chủng S aureus, 4,5% các chủng S epidermidis,

14,9% các chủng S viridans và 17,5% các liên cầu nhóm D đã kháng vancomycin 100% các chủng S.pyogenes còn nhạy cảm với vancomycin[4]

Trên thế giới, tỉ lệ kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày các gia

tăng, đặc biệt là các chủng Enterococcus Trường hợp cầu khuẩn kháng vancomycin

(VRE) đầu tiên được phát hiện vào những năm 1980 ở châu Âu Sự kháng thuốc này được cho là kết quả của việc lạm dụng vancomycin trong điều trị viêm ruột do

Clostridium difficile , cũng như việc đưa kháng sinh glycopeptid vào thức ăn gia súc

tại châu Âu Cơ sở di truyền cho sự kháng vancomycin của cầu khuẩn rất phức tạp

và đặc trưng bởi nhiều kiểu hình khác nhau Các gen kháng mã hoá một nhóm các enzyme cho phép VRE có thể tổng hợp vách tế bào có chuỗi peptidoglycan kết thúc bằng D-alanyl-D-lactat thay vì D-alanyl-D-alanin, điều này làm giảm 1000 lần khả năng gắn của vancomycin lên chuỗi peptidoglycan [28]

Hình 1.4 Cơ chế kháng vancomycin (theo

www.mpimf-heidelberg.mpg.de/groups/cytochrome/glykopeptide)

1.1.3.2 Tác dụng không mong muốn

Độc tính trên tai và trên thận là những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất của liệu pháp sử dụng vancomycin đường tiêm truyền Hai tác dụng không mong muốn này thường xảy ra ở các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, những

bệnh nhân dùng vancomycin liều cao trong khoảng thời gian dài hoặc các bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính trên tai/thận khác Mối tương quan giữa nồng độ vancomycin huyết thanh với độc tính trên thận và trên thính giác vẫn chưa được xác định rõ ràng

a Độc tính trên thận

Các nhà nghiên cứu ước tính tỉ lệ xảy ra độc tình trên thận đối với liệu pháp

sử dụng vancomycin đơn độc là 5-7% Bệnh nhân cao tuổi, điều trị dài ngày và nồng độ đáy cao (30-65mg/L) là các yếu tố nguy cơ làm tăng độc tính trên thận của vancomycin [33] Tỉ lệ này sẽ tăng lên khi thuốc được sử dụng trên các bệnh nhân

có các yếu tốt nguy cơ gây độc với thận (ví dụ bệnh nhân đái tháo đường, bệnh nhân ICU, bệnh nhân sử dụng các nhóm thuốc aminosid, cyclosporin, amphotericin

B, thuốc lợi tiểu quai, NSAIDS, các thuốc ức chế men chuyển…) Nghiên cứu của John A Bosso và cộng sự đã đưa ra kết luận nồng độ đáy vancomycin trên 15µg/ml làm tăng 3 lần nguy cơ gây ra độc tính trên thận [9]

Tiêu chuẩn xác định độc tính trên thận: theo nghiên cứu đồng thuận của ASHP, bệnh nhân được coi là xuất hiện độc tính trên thận khi trị số creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5mg/dl (tương đương 45µmol/l) hoặc tăng ≥50% so với nồng độ creatinin ban đầu trong ít nhất 2 đo kể từ khi bắt đầu điều trị cho đến 3 ngày sau khi kết thúc liệu trình điều trị [9],[33]

b.Độc tính trên thính giác(<2%)

Độc tính trên thính giác hiếm khi xảy ra trên thực tế lâm sàng, chủ yếu gặp ở người bệnh dùng thuốc quá liều, người bệnh đã bị giảm thính lực từ trước, và người bệnh dùng đồng thời với các thuốc độc với thính giác khác như các aminoglycosid [4] Việc giám sát nồng độ thuốc trong máu để ngăn ngừa độc tính trên thính giác không được khuyến cáo vì loại độc tính này ít liên quan đến liệu pháp sử dụng đơn độc vancomycin và không tương quan với nồng độ vancomycin huyết thanh Giám sát nồng độ cần thiết hơn khi các loại thuốc có độc tính trên tai khác được dùng kèm (ví dụ như aminosid)[33]

c.Các tác dụng không mong muốn khác: hay gặp nhất là viêm tĩnh mạch và phản

ứng giống dị ứng khi dùng đường tĩnh mạch (sốt phát ban, ngứa, chóng mặt, hạ huyết áp…) do giải phóng nhiều histamin Hai tác dụng không mong muốn này liên quan đến tốc độ tiêm truyền Việc truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách sẽ hạn chế đáng kể các tác dụng không mong muốn này [4],[21]

1.1.4 Liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)

Chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) dùng để chỉ mối liên hệ giữa các thông số dược động học: diện tích dưới đường cong AUC, nồng độ đỉnh Cpeak, thời gian bán thải T1/2 của thuốc với thông số dược lực học là nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn Chỉ số PK/PD được sử dụng nhằm đánh giá hiệu quả sử dụng kháng sinh, hạn chế độc tính, hạn chế nguy cơ kháng thuốc của vi khuẩn và thiết kế chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân [31]

1.1.4.1 Các chỉ số PK/PD được dùng để đánh giá hiệu quả sử dụng kháng sinh

Ba chỉ số PK/PD cơ bản được sử dụng là:

- T≥MIC: thời gian nồng độ thuốc được duy trì ở mức lớn hơn nồng độ

ức chế tối thiểu (MIC)

- Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc với MIC

- AUC0-24/MIC: tỉ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong 24 giờ với MIC

Hình 1.5 Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác nhau[31]

1.4.1.3 Các cách tính AUC 0-24 /MIC

MIC được xác định bằng phương phương pháp vi pha loãng hoặc E-test Theo tiêu chuẩn của CLSI, phương pháp chính xác nhất để xác định MIC của vancomycin là phương pháp vi pha loãng thạch hoặc môi trường canh thang[19] Trên thực tế, MIC được xác định bằng phương pháp E-test thường có giá trị cao hơn so với MIC được xác định bằng phương pháp trên [35]

Các phương pháp tính AUC0-24:

 Phương pháp ước tính dựa trên liều và độ thanh thải creatinin AUC0-24 (mg.h/L) có thể được ước tính theo công thức [17], [27]:

Trong đó D là liều dùng (mg) của vancomycin trong vong 24 giờ và CLCR

(ml/phút) là độ thanh thải creatinin của bệnh nhân được ước tính theo công thức của Cock-croft Gault [2]:

CLCR nam = [(140-T) x W] / [0.814 x SCR]

CLCR nữ = 0.85 x [(140-T) x W] / [0.814 x SCR] Trong đó: CLCR : Hệ số thanh thải creatinin (ml/phút)

SCR : Nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/l)

T : Tuổi (năm)

W : Khối lượng cơ thể (kg) Công thức này không áp dụng được cho các trường hợp bệnh nhân béo phì, thiếu cân hoặc có độ thanh thải creatinin biến đổi

 Phương pháp tính dựa trên đường cong thực nghiệm

Hình 1.6 Cách tính AUC 0-24 theo phương pháp thực nghiệm

Phương pháp này cắt đường cong thực nghiệm thành nhiều phần nhỏ và tính AUC

từ tổng diện tích các hình thu được [2] Tuy nhiên trên thực tế, phương pháp này ít

có ứng dụng thực tế do trong điều kiện lâm sàng rất khó có thể thu thập nhiều mẫu máu để định lượng nồng độ vancomycin huyết thanh tại nhiều thời điểm

 Phương pháp tính AUC0-24 của C.Andrew Deryke dựa trên hình thang thẳng

và hình thang cong (linear trapezoidal và logarithmic trapezoidal)

AUC0-24 có thể được tính theo nhiều phương pháp khác nhau nhưng nhiều nhà nghiên cứu cho rằng phương pháp tính theo hình thang thẳng (linear trapezoidal) khi vancomycin được tiêm truyền và hình thang cong (logarithmic trapezoidal) khi vancomycin được thải trừ mang tính chính xác cao [14] Các công thức tính được trình bày cụ thể trong hình 1.7

Hình 1.7 Tính AUC 0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong[14]

Trong đó: t1, t2, t3 là thời gian tương ứng với các nồng độ C1, C2, C3

C2 là nồng độ đỉnh Cpeak của vancomycin định lượng được trong mẫu máu của bệnh nhân

Theo cách lấy mẫu máu để xác định Ctrough được khuyến cáo, thời điểm lấy mẫu là trước khi truyền liều thứ 4 hoặc thứ 5 [8] Lúc này nồng độ vancomycin trong máu

đã đạt trạng thái ổn định (steady state) nên có thể coi

C1 = C3 = Ctrough ss

 Đối với trường hợp dùng 1 liều vancomycin trong 12h:

AUC0-12 = lin trap + log trap =

2 12

( ) ( ) ln( )

C C

peak trough

C C



 

AUC0-24 = 2 x AUC0-12

 Đối với trường hợp dùng 1 liều vancomycin trong 24h:

AUC0-24 = lin trap + log trap =

2 12

ln( )

C C

ln( )

peak trough trough peak

d Khả năng dùng Ctrough để dự đoán khả năng đạt AUC 0-24 /MIC

Theo khuyến cáo của các nhà lâm sàng trên thế giới, việc xác định nhiều nồng độ khác nhau để tính giá trị AUC0-24 là rất khó thực hiện do các yếu tố về thời gian, chi phí, tình trạng của bệnh nhân…[35] Vì vậy, giá trị nồng độ đáy Ctrough của vancomycin được sử dụng để thay thế cho AUC0-24/MIC và được khuyến cáo là phương pháp chính xác và có ý nghĩa thực hành nhất trong giám sát điều trị vancomycin [17], [33] Theo sự đồng thuận của nhiều tác giả, nồng độ đáy nhỏ nhất cần đạt được là 10µg/ml và phải nằm trong khoàng 15-20µg/ml đối với các trường hợp nhiễm khuẩn nặng để tránh đề kháng thuốc và đảm bảo hiệu quả điều trị [24] Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng ở Việt Nam, quần thể bệnh nhân cũng như quần thể vi khuẩn có những đặc trưng khác biệt so với các quần thể được nghiên cứu trên thế giới Vì vậy việc đánh giá khả năng dùng Ctrough để thay thế cho chỉ số AUC0-24/MIC là rất cần thiết

1.2 CÁC KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG VANCOMYCIN

1.2.1 Chỉ định

a Điều trị đường uống:

Mặc dù vancomycin đường uống không có tác dụng với điều trị nhiễm khuẩn toàn thân nhưng vẫn được chỉ định điều trị các trường hợp viêm kết tràng giả

mạc cho Clostridium difficile ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hoặc không

dung nạp hay đáp ứng với metronidazol, những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị bằng metronidazol [21],[25]

b Điều trị dự phòng nhiễm khuẩn:

Vancomycin tiêm tĩnh mạch được chỉ định để dự phòng cho một số trường hợp phẫu thuật tim, thần kinh, chỉnh hình… có nguy cơ nhiễm MRSA cao hoặc bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta lactam [21]

- Với các người bệnh suy giảm chức năng thận, cần phải điều chỉnh liều

và theo dõi chức năng thận chặt chẽ

- Cần tránh dùng đồng thời với các thuốc có độc tính cao trên thận và thính giác Dùng đồng thời với aminoglycosid gây nguy cơ độc cao với thận, tuy nhiên vẫn cần phối hợp thuốc trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng

- Cần đo chức năng thính giác nhiều lần phòng nguy cơ độc đối với thính giác khi dùng vancomycin

- Theo dõi số lượng bạch cầu các người bệnh dùng thuốc kéo dài hoặc dùng phối hợp thuốc vì vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung tính có hồi phục

- Vancomycin gây kích ứng mô, nên bắt buộc phải tiêm tĩnh mạch Ðau,

ấn đau và hoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch

- Viêm tắc tĩnh mạch có thể xảy ra Truyền tốc độ chậm dung dịch thuốc pha loãng (2,5 đến 5 mg/ml) và thay đổi vị trí tiêm giúp hạn chế tần suất và mức độ nặng của tác dụng phụ này

1.2.3 Cách dùng

Vancomycin được truyền tĩnh mạch chậm để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân Thuốc rất kích ứng với mô nên không được tiêm bắp Thuốc tiêm vào trong ống sống, não thất hoặc màng bụng chưa xác định được độ an toàn và tính hiệu quả Vancomycin uống không hiệu quả đối với nhiễm khuẩn toàn thân [4]

Truyền tĩnh mạch: Thêm 10 ml nước vô khuẩn vào lọ chứa 500 mg hoặc 20 ml vào

lọ chứa 1 g bột vancomycin vô khuẩn Như vậy, sẽ được dung dịch chứa 50 mg/ml Dung dịch này có thể bền vững trong 14 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh Dung dịch chứa 500 mg (hoặc 1 g) vancomycin phải được pha loãng trong 100 ml (hoặc

200 ml) dung môi, và được truyền tĩnh mạch chậm ít nhất trong 60 phút Dung dịch vancomycin có thể pha loãng với dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9%, có thể bền vững 14 ngày nếu để trong tủ lạnh; hoặc với dung dịch tiêm truyền Ringer lactat, hoặc Ringer lactat và dextrose 5%, có thể bền vững trong 96 giờ nếu để tủ lạnh [4]

Cần tránh tiêm tĩnh mạch nhanh và trong khi truyền phải theo dõi chặt chẽ để phát hiện hạ huyết áp nếu xảy ra [4]

Khi không thể truyền tĩnh mạch gián đoạn, có thể truyền liên tục: Cho 1 - 2 gam vancomycin đã pha vào dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% vừa đủ để truyền nhỏ giọt trong 24 giờ[4]

1.2.4 Liều dùng

a Liều dùng đường uống:

 Người lớn: để điều trị viêm ruột kết màng giả do S.aureus hoặc C.difficile

liều khuyến cáo là 0,5-2g/ngày chia làm 3 hoặc 4 lần, sử dụng trong vòng

7 đến 10 ngày [25]

 Trẻ em: liều khuyến cáo là 40mg/kg cân nặng/ngày chia làm 3 hoặc 4 lần,

sử dụng trong vòng 7 đến 10 ngày Liều dùng đường uống của vancomycin ở trẻ em không được vượt quá 2g/ngày [25]

b Liều dùng đường tiêm:

Trên thế giới có nhiều khuyến cáo khác nhau về liều dùng đường tiêm của vancomycin Theo AHFS, liều dùng được lựa chọn dựa trên độ tuổi, tình trạng nhiễm khuẩn của bệnh nhân [25] Các chế độ liều được AHFS khuyến cáo được trình bày trong các bảng 1.1, 1.2 và 1.3

Bảng 1.1 Liều dùng đường tiêm của vancomycin theo AHFS dựa theo tuổi

Tình trạng bệnh nhân Liều dùng được khuyến cáo Bệnh nhân người lớn có chức năng

Bảng 1.2 Liều dùng đường tiêm của vancomycin theo tình trạng nhiễm khuẩn

Bệnh nhiễm khuẩn Liều dùng được khuyến cáo

Viêm màng trong tim 30mg/kg cân nặng chia làm 2 lần, tối đa

2g mỗi ngày

Dự phòng viêm màng trong tim Liều đơn độc 1-1,5g truyền tĩnh mạch

trong vòng 1-2h và kết thúc trước khi bắt đầu phẫu thuật 30 phút

Dự phòng nhiễm khuẩn sau phẫu

thuật

Liều đơn độc 1g truyền tĩnh mạch trong vòng 1-2h và kết thúc trước khi bắt đầu phẫu thuật

Trong “Hướng dẫn điều trị của Australia”(Therapeutic guidelines), liều dùng

đường tiêm của vancomycin được lựa chọn dựa trên độ tuổi và chức năng thận của bệnh nhân Các chế độ liều dùng cụ thể được trình bày ở bảng 1.3 và 1.4

Đối với người lớn và trẻ em trên 12 tuổi, liều dùng được tính theo hệ số thanh thải creatinin theo bảng sau:

Bảng 1.3 Liều dùng vancomycin đường tiêm đối với người lớn và trẻ em trên 12

tuổi dựa trên chức năng thận theo Therapeutic guidelines 2010[15]

Bảng 1.4 Liều dùng vancomycin đường tiêm cho trẻ em dưới 12 tuổi theo

Therapeutic guidelines 2010[15]

Tuổi Liều khởi đầu Nồng độ đáy mục tiêu

(µg/ml) Trẻ sơ sinh dưới 34 tuần

tuổi

25 mg/kg/24h 15±3

Trẻ sơ sinh từ 34-44 tuần tuổi

25 mg/kg/12h 15±3

Trẻ em dưới 12 tuổi 30 mg/kg ,tối đa 1,5g mỗi

12h

15±3

PHẦN 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Để giải quyết được 3 mục tiêu đã đặt ra, đề tài gồm có 2 giai đoạn:

 Giai đoạn tiến cứu: nhằm mục tiêu khảo sát khả năng đạt mục tiêu AUC

0-24/MIC của các bệnh nhân đang được sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai và đánh giá tương quan giữa chỉ số Ctrough và AUC0-24/MIC, từ đó đánh giá khả năng sử dụng chỉ số Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC

 Giai đoạn hồi cứu: nhằm mục tiêu khảo sát tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai trên các tiêu chí: chỉ định, liều dùng, cách dùng, phối hợp kháng sinh, thời gian sử dụng, tương tác thuốc, theo dõi tác dụng không mong muốn và hiệu quả điều trị

2.1 GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU

2.1.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1.1 Bệnh nhân

Bệnh nhân điều trị nội trú tại các khoa nội bệnh viện Bạch Mai, trong thời gian

từ tháng 09/2012 tới tháng 03/2013 thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu như sau:

 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân:

- Có kết quả xét nghiệm nuôi cấy định danh vi khuẩn là S.aureus

- Được chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch

- Trên 16 tuổi

 Tiêu chuẩn loại trừ

-Bệnh nhân có thời gian dùng vancomycin dưới 3 ngày

- Bệnh nhân đang trong quá trình lọc máu, chạy thận nhân tạo

- Phụ nữ có thai và cho con bú

2.1.1.2 Vi khuẩn

Các chủng S.aureusđược phân lập từ bệnh phẩm của các bệnh nhân trong

mẫu nghiên cứu, trong thời gian từ tháng 09/2012 tới tháng 03/2013

2.1.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1.2.1 Cách lấy mẫu

 Lấy tất cả bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu trong thời gian từ tháng 09/2012 tới tháng 03/2013

2.1.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu mô tả, không can thiệp liều Các bước được tiến hành theo sơ đồ 2.1

Mô tả quy trình nghiên cứu:

 Khi khoa Vi sinh thông báo các bệnh nhân có kết quả xét nghiệm nuôi cấy

định danh vi khuẩn là S.aureus Tiến hành lựa chọn bệnh nhân thỏa mãn tiêu

chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ vào mẫu nghiên cứu, liều dùng vancomycin và các thuốc khác do bác sỹ chỉ định Sau đó tiến hành song

song trên bệnh nhân nghiên cứu và các chủng S.aureus phân lập được:

 Đặc điểm vi khuẩn: ghi kết quả kháng sinh đồ của các chủng S.aureus phân

lập được từ bệnh phẩm của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

 Xác định MIC của vancomycin với các chủng S.aureus trên:

- Xác định MIC bằng kỹ thuật E-test, được thực hiện tại khoa Vi sinh - Bệnh viện Bạch Mai

 Thu thập thông tin bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 1)

 Mỗi bệnh nhân được định lượng nồng độ vancomycin trong máu theo quy trình sau:

+ Số lượng mẫu máu: 2 mẫu/ bệnh nhân (đo nồng độ đáy Ctroughvà Cpeak) + Thời điểm lấy mẫu: Ctrough: trước khi truyền liều thứ 4 hoặc liều thứ 5 Thời gian truyền là 60 phút Cpeak: sau khi kết thúc truyền 30 phút[8]

+ Thể tích máu: 3ml máu tĩnh mạch/ mẫu

+ Xử lý mẫu:

Mẫu máu sau khi lấy được cho vào ống nghiệm có chất chống đông lithium heparin, và gửi lên khoa Hóa sinh - Bệnh viện Bạch Mai ly tâm, tách huyết

tương Huyết tương được tách ra cho vào ống nghiệm, nút kín, có dán nhãn,

mã hóa và bảo quản trong tủ lạnh ở -20oC cho đến khi định lượng

+ Kỹ thuật định lượng nồng độ vancomycin trong huyết tương:

- Kỹ thuật định lượng: kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang phân cực (FPIA)

Lựa chọn bệnh nhân

Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm nuôi

cấy định danh vi khuẩn là S.aureus

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

Đánh giá khả năng dùng Ctrough để

dự đoán chỉ số AUC0-24/MIC

Đánh giá khả năng đạt mục tiêu

AUC0-24/MIC ≥ 400

Tính thông số AUC0-24/MIC

Tính AUC0-24 dựa vào Cpeak và

Ctrough

Khoa Vi sinh

Tiêu chuẩn lựa chọn

Mẫu nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ

2.1.2.3 Nội dung nghiên cứu

a Tính toán thông số AUC 0-24 /MIC của mẫu nghiên cứu

- Tính toán thông số AUC0-24 của mẫu nghiên cứu dựa trên phương pháp tính diện tích hình thang từ Ctrough và Cpeak định lượng được trong máu bệnh nhân [14]

- Giá trị MIC theo kết quả kháng sinh đồ của khoa Vi sinh bệnh viện Bạch Mai

Từ giá trị AUC0-24 và MIC của từng bệnh nhân tính toán được AUC0-24/MIC của từng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

b Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC 0-24 /MIC của mẫu nghiên cứu

Những bệnh nhân có AUC0-24/MIC ≥ 400 được coi là đạt mục tiêu điều trị

c Đánh giá khả năng sử dụng Ctrough để dự đoán AUC 0-24 /MIC

Sử dụng các giá trị MIC giả định dựa trên các giá trị MIC thực tế thu được tại khoa

Vi sinh để đánh giá tỉ lệ phần trăm bệnh nhân đạt được giá trị AUC0-24/MIC mục tiêu theo các mức nồng độ đáy khuyến cáo là trên 10µg/ml và trong khoảng 15-20 µg/ml [33]

2.2 GIAI ĐOẠN HỒI CỨU 2.2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

a Tiêu chuẩn lựa chọn

Là các bệnh án của bệnh nhân người lớn (trên 16 tuổi) điều trị tại các khoa của bệnh viện Bạch Mai có sử dụng vancomycin trong điều trị trong khoảng thời gian từ tháng 05/2011 đến tháng 11/2011, được lưu trữ tại kho hồ sơ, phòng Kế hoạch tổng hợp

b Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân có thời gian dùng vancomycin dưới 3 ngày Bệnh nhân lọc máu, chạy thận nhân tạo

Phụ nữ có thai và cho con bú, bệnh nhân nhi

2.2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu hồi cứu khảo sát việc sử dụng vancomycin, thu thập thông tin vào phiếu thông tin được thiết kế dựa trên các chỉ tiêu nghiên cứu

Các chỉ tiêu nghiên cứu:

a Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu

+ Đặc điểm chung:

- Tuổi, giới tính, cân nặng

- Tiền sử dị ứng kháng sinh

- Khoa điều trị

- Thời gian nằm viện

+ Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân:

- Dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh: phân loại nồng độ creatinin huyết thanh theo giới hạn in trên phiếu xét nghiệm hóa sinh

Bảng 2.1 Phân loại nồng độ creatinin huyết thanh theo giới hạn in trên phiếu xét

nghiệm hóa sinh

+ Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân:

- Bệnh nhiễm khuẩn do S.aureus

- Bệnh lý mắc kèm

b Đặc điểm sử dụng vancomycin của mẫu nghiên cứu

+ Chỉ định điều trị

+ Phác đồ điều trị:

- Vị trí của vancomycin trong phác đồ điều trị

- Sự phối hợp vancomycin trong các phác đồ điều trị

+ Chế độ liều dùng vancomycin

- Khảo sát các chế độ liều thực dùng

- So sánh chế độ liều dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu với chế độ liều

dùng trong “Hướng dẫn điều trị của Australia” (Therapeutic guidelines

2010)[15]

+ Cách dùng:

- Dung môi pha truyền

- Nồng độ dung dịch vancomycin pha truyền

- Thời gian truyền

+ Tương tác thuốc: trong quá trình thu thập thông tin bệnh nhân, chúng tôi chỉ lấy thông tin những thuốc có trong danh mục kèm theo (phụ lục 2)

+ Tác dụng không mong muốn:

- Độc tính trên thận: căn cứ vào độ tăng nồng độ creatinin huyết thanh

Bệnh nhân được coi là có giảm chức năng thận do thuốc khi trị số creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5mg/dl (tương đương 45µmol/l), hoặc tăng ≥ 50% so với nồng độ creatinin huyết thanh ban đầu, trong ít nhất 2 lần đo kể từ khi bắt đầu điều trị đến 3 ngày sau khi kết thúc liệu trình điều trị [9],[25],[33]

- Tác dụng không mong muốn khác

+ Hiệu quả điều trị tổng thể:

- Hiệu quả điều trị được ghi trên bệnh án: gồm có các mức độ khỏi, đỡ, không thay đổi, nặng, tử vong

- Hiệu quả dựa trên các diễn biễn lâm sàng và các chỉ số cận lâm sàng: cải thiện các triệu chứng lâm sàng, hết sốt sau 48h điêu trị, chỉ số bạch cầu, CRP, procalcitonin, cấy khuẩn

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

Kết quả nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2010

PHẦN 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

3.1 GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU

3.1.1 Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC 0-24 /MIC ≥ 400 của mẫu nghiên cứu

a Khảo sát giá trị AUC 0-24 trên các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Thông tin về bệnh nhân và các giá trị Cpeak, Ctrough, MIC của mẫu nghiên cứu được trình bày ở bảng phụ lục 3

Từ các giá trị Cpeak, Ctrough, và thời gian truyền vancomycin của bệnh nhân, có thể tính được AUC0-24 tương ứng cho từng trường hợp đựa vào phương pháp của Deryke [14] Các giá trị AUC0-24 của từng bệnh nhân được trình bày trong hình 3.1

Hình 3.1 Giá trị AUC 0-24 trên 30 bệnh nhân nghiên cứu

Từ các giá trị AUC0-24 của từng bệnh nhân, chúng tôi thu được kết quả giá trị AUC

0-24 của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Giá trị AUC 0-24 của mẫu nghiên cứu

Giá trị

Nhận xét:Giá trị AUC0-24 của mẫu nghiên cứu có khoảng dao động lớn, từ 201,81 đến 1345,95với giá trị trung bình là 687,33±246,96µg.h/ml

b Khảo sát phân bố giá trị MIC trong mẫu nghiên cứu

Kết quả MIC của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Phân bố giá trị MIC của mẫu nghiên cứu

c Khảo sát giá trị AUC 0-24 /MIC

Từ các giá trị AUC0-24 và MIC tương ứng của từng bệnh nhân, chúng tôi tính toán được chỉ số AUC0-24/MIC của từng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Kết quả được trình bày ở bảng 3.3

Bảng 3.3 Kết quả tính toán giá trị AUC 0-24 /MIC của quần thể bệnh nhân

Giá trị

Số lượng bệnh nhân có AUC 0-24/MIC ≥400: 19/30 (tỉ lệ 63,33%)

Số lượng bệnh nhân có AUC 0-24 /MIC <400: 11/30 (tỉ lệ 36,67%)

Nhận xét: Giá trị AUC0-24/MIC của mấu nghiên cứu có khoảng dao động lớn, từ 134,54 đến 897,29 với giá trị trung bình là 458,68±185,68 Trong các bệnh nhân được nghiên cứu, có 2 bệnh nhân có giá trị này rất cao lần lượt là 897,29 và 819,7 (chiếm tỉ lệ 6,67%)

d Phân tích khả năng đạt chỉ số AUC 0-24 /MIC trên các phân nhóm bệnh nhân

 Phân nhóm bệnh nhân theo giá trị MIC

Trong mẫu nghiên cứu có 11/30 bệnh nhân có chỉ số AUC0-24/MIC <400 (chiếm

tỉ lệ 36,67%), 19/30 bệnh nhân có chỉ số AUC0-24/MIC ≥400 (chiếm tỉ lệ 63,33%) Khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC ≥400 trên từng phân nhóm bệnh

nhân dựa theo MIC đƣợc trình bày trong bảng 3.4

Bảng 3.4 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC 0-24 /MIC ≥400 trên từng phân nhóm bệnh nhân

dựa theo MIC

Phân nhóm bệnh nhân dựa theo MIC Số lƣợng bệnh nhân đạt/không đạt chỉ

tiêu AUC 0-24 /MIC ≥400

Số lƣợng (%)

MIC = 1µg/ml

(N=4)

Đạt 4(100%) Không đạt 0(0%)

MIC = 1,5µg/ml

(N=20)

Đạt 11(55%) Không đạt 9(45%)

MIC = 2µg/ml

(N=6)

Đạt 4(66,67%) Không đạt 2(33,33%)

 Phân nhóm bệnh nhân theo chế độ liều vancomycin được sử dụng

Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân đƣợc sử dụng 4 chế độ liều khác nhau là 1g/12h; 1g/24h; 0,5g/12h và 0,5g/24h Phân tích khả năng đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC ≥400 dựa trên các chế độ liều dùng, chúng tôi thu đƣợc kết quả trình bày ở bảng 3.5

Bảng 3.5 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC 0-24 /MIC trên từng chế độ liều dùng

Chế độ liều Đạt/không đạt chỉ tiêu

Trong mẫu nghiên cứu, có 11 bệnh nhân không đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC

≥400 Phân tích khả năng đạt chỉ tiêu này trên các bệnh nhân sử dụng liều theo

khuyến cáo và không theo khuyến cáo của Therapeutic guidelines, chúng tôi thu

đƣợc kết quả trong bảng 3.6

Bảng 3.6 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC 0-24 /MIC trên nhóm bệnh nhân sử dụng liều

theo và không theo khuyến cáo của Therapeutic guidelines

Theo khuyến cáo (N=16) ≥400

<400

13 (81,25) 3(18,75)

Không theo khuyến cáo

(N=14)

≥400

<400

6(42,85) 8(57,15)

Nhận xét: Như vậy trong mẫu nghiên cứu có 19/30 bệnh nhân (63,33%) đạt chỉ tiêu

AUC0-24/MIC ≥ 400, có 12/30 bệnh nhân (40%) vừa đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC≥400 vừa có Ctrough nằm trong mức khuyến cáo để hạn chế kháng thuốc và độc tính Với từng giá trị MIC khác nhau và chế độ liều khác nhau, khả năng đạt chỉ tiêu là khác

nhau Trong 16 bệnh nhân có chế độ liều hợp lý so với khuyến cáo của Therapeutic

guidelines, đa số bệnh nhân (81,25%) có AUC0-24/MIC đạt yêu cầu, còn trong 14 bệnh nhân có liều dùng không phù hợp với khuyến cáo, tỉ lệ bệnh nhân đạt và

không đạt chỉ số này tương đương nhau (42,85% đạt và 57,15% không đạt)

3.1.2 Đánh giá khả năng dùng C trough để dự đoán AUC 0-24 /MIC

Để đánh giá khả năng dùng Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC, chúng tôi sử dụng các giá trị MIC giả định dựa theo các giá trị MIC thực tế thu thập được tại khoa Vi sinh bệnh viện Bạch Mai Có 3 giá trị MIC được xác định là MIC=1µg/ml, MIC=1,5µg/ml và MIC=2µg/ml

 Giả sử quần thể bệnh nhân đều có giá trị MIC=1µg/ml: phân bố giá trị AUC0-24/MIC được thể hiện ở hình 3.2 Với các bệnh nhân có MIC=1µg/ml, theo hình 3.2 chúng tôi nhận thấy có 21 bệnh nhân đạt nồng độ đáy trên 10µg/ml và trong các bệnh nhân có Ctrough≥10µg/ml chỉ có 2 bệnh nhân không đạt chỉ tiêu AUC0-24/MIC≥400 (chiếm tỉ lệ 9,52%) , tỉ lệ đạt chỉ tiêu

này là 90,48% Trong các bệnh nhân có Ctrough nằm trong khoảng 20µg/ml, tỉ lệ này là 100%

15-Hình 3.2 Tương quan giữa AUC 0-24 /MIC và C trough khi quần thể có MIC=1µg/ml

 Giả sử quần thể bệnh nhân đều có giá trị MIC=1,5µg/ml : phân bố giá trị AUC

0-24/MIC đƣợc thể hiện ở hình 3.3 Dựa vào kết quả này chúng tôi nhận thấy:

- Trong 21 bệnh nhân có nồng độ đáy trên 10µg/ml có 17 bệnh nhân (chiếm

tỉ lệ 80,95%) đạt chỉ số AUC0-24/MIC ≥400

- Trong 8 bệnh nhân có nồng độ đáy nằm trong khoảng 15-20µg/ml có 8 bệnh nhân (chiếm tỉ lệ 100%) đạt chỉ số AUC0-24/MIC ≥ 400

 Giả sử quần thể bệnh nhân đều có giá trị MIC=2µg/ml: phân bố giá trị AUC

0-24/MIC đƣợc phân bố trên hình 3.4 Dựa vào kết quả này chúng tôi nhận thấy:

- Trong 21 bệnh nhân có nồng độ đáy trên 10µg/ml, chỉ có 9 bệnh nhân (chiếm tỉ lệ 42,85%) đạt chỉ số AUC0-24/MIC ≥400

- Trong 8 bệnh nhân có nồng độ đáy nằm trong khoảng 15-20µg/ml chỉ có

5 bệnh nhân (chiếm tỉ lệ 62,5%) đạt chỉ số AUC0-24/MIC ≥400

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800

Ctrough (µg/ml)