Khảo sát tình hình sử dụng paclitaxel trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học

Ở Việt Nam hiện chưa có nhiều đề tài nghiên cứu về paclitaxel trong điều trị UTPKTBN, do đó chúng tôi đề xuất tiến hành một nghiên cứu về thuốc điều trị hóa chất Paclitaxel tại Trung tâm

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

HOÀNG ĐÀI TRANG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU

BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội - 2020

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

HOÀNG ĐÀI TRANG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Phạm Cẩm Phương - Giám đốc Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, PGS Hoàng Thị Phượng – Giảng viên Khoa Y dược Đại học Quốc gia Hà Nội, những người thầy đã luôn tạo điều kiện, hướng dẫn chỉ bảo, cho tôi nhiều ý kiến nhận xét quý báu cũng như truyền đạt cho tôi tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trong quá trình tôi thực hiện khóa luận này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong Khoa Y dược- Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này

Hà Nội, ngày 11 tháng 6 năm 2020

Hoàng Đài Trang

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về ung thư Phổi 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ 4

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng 4

1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng 7

1.1.6 Chẩn đoán 10

1.1.7 Điều trị UTPKTBN 12

1.2 Tổng quan về Paclitaxel 17

1.2.1 Cơ chế tác dụng 18

1.2.2 Dược động học 18

1.2.3 Chỉ định 19

1.2.4 Chống chỉ định 19

1.2.5 Liều lượng và cách dùng 20

1.2.6 Quá liều 22

1.2.7 Tác dụng không mong muốn 22

1.2.8 Hướng dẫn cách xử trí ADR 23

1.2.9 Tương tác thuốc 24

1.2.10 Phụ nữ có thai 24

1.3 Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về Paclitaxel 24

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2 1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 28

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 29

2.2.4 Nội dung nghiên cứu 29

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 30

2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu về tình hình sử dụng Paclitaxel 30

2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của Paclitaxel 31

2.4 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 31

2.4.1 Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của Paclitaxel 31

2.4.2 Tiêu chí đánh giá tác dụng không mong muốn của Paclitaxel 32

2.5 Phương pháp xử trí số liệu 32

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 32

CHƯƠNG III DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 33

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 33

3.1.2 Tiền sử hút thuốc lá khai thác trên bệnh nhân 33

3.1.3 Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học 34

3.1.4 Triệu chứng lâm sàng 36

3.1.5 Tình trạng di căn 36

3.1.6 Các phương pháp điều trị đã áp dụng trước đó 37

3.2 Đặc điểm về liều dùng 37

3.2.1 Phác đồ điều trị hóa chất 38

3.2.2 Liều dùng 38

3.3 Tác dụng không mong muốn 38

3.3.1 Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 38

3.3.2 Tác dụng không mong muốn trên gan 40

3.3.3 Tác dụng không mong muốn trên thận 40

3.3.4 Tác dụng không mong muốn khác 41

KẾT LUẬN 45

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Diễn giải

AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì)

ALT Aspartate Amino Transferase

AST Alanin Amino Transferase

AHFS DI American Hospital Formulary Service Drug Information (Dƣợc thƣ

Quốc gia Hoa Kì )

CEA Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu mô

Phổi )

Cysfra Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19)

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ các

NCI National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia)

NSCLC Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ)

PET/CT Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ

thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính)

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM)

UICC Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung

thƣ thế giới )

UTBM Ung thƣ biểu mô

UTP Ung thư phổi

UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN Ung thư phổi tế bào nhỏ

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

UNL Giới hạn trên của giá trị bình thường

NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới thông hiểu

ung thư quốc gia )

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.2.1: Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 8 của AJCC 11

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới 33

Bảng 3.2 Tiền sử hút thuốc trên bệnh nhân 34

Bảng 3.3 Bảng phân loại giai đoạn và mô bệnh học 35

Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng trước khi nhập viện điều trị 36

Bảng 3.5 Tình trạng di căn 37

Bảng 3.6 Các phương pháp đã điều trị trước đó 37

Bảng 3.7 Phác đồ điều trị hóa chất 38

Bảng 3.8 Liều dùng thực tế so với lý thuyết 38

Bảng 3.9 Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 39

Bảng 3.10 Tác dụng không mong muốn trên gan 40

Bảng 3.11 Tác dụng không mong muốn trên thận 41

Bảng 3.12 Tác dụng không mong muốn ngoài hệ huyết học 41

Bảng 3.13 Tác dụng không mong muốn dự đoán 43

DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ

Hình 1.2.1: Công thức cấu tạo của Paclitaxel 18

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên thế giới cũng như ở Việt Nam Theo thống kê của Globocan năm 2018, trên thế giới có khoảng 2,1 triệu ca mới mắc UTP, chiếm 11,6% tổng số ca mới mắc UTP là loại ung thư gây tử vong hàng đầu ở nam giới, hàng năm

có khoảng 1,76 triệu người chết, chiếm tỷ lệ 18,4% tổng số ca tử vong do ung thư [1] Tại Việt Nam tính chung cho cả 2 giới UTP đứng thứ 2 chỉ sau ung thư gan, với 23667 trường hợp mới mắc, chiếm 14,4% tổng số ung thư, với tỷ lệ mắc ở nam là 35,4/100000 dân và ở nữ là 11,1/100000 [2]

Về thực hành lâm sàng, UTP chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% Hai nhóm bệnh này có tiên lượng và phương pháp điều trị khác nhau UTPKTBN có tiên lượng tốt hơn và có nhiều lựa chọn điều trị hơn [3],[4],[5]

Chẩn đoán xác định UTP thường khó khăn do phổi là một cơ quan nằm trong lồng ngực Ở giai đoạn sớm của bệnh thường không có biểu hiện lâm sàng, nếu có triệu chứng cũng không đặc hiệu dễ chẩn đoán nhầm với các bệnh lý về phổi khác Bệnh tiến triển âm thầm, đến khi các triệu chứng trở nên rõ rệt thì bệnh đã ở giai đoạn muộn Trong điều trị UTP phẫu thuật triệt căn là phương pháp hiệu quả nhất nhưng chỉ khi tổn thương còn khu trú Khi bệnh đã ở giai đoạn không mổ được, hóa trị và xạ trị là những phương pháp điều trị chính Ðã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin hoặc Carboplatin trong điều trị UTPKTBN ở nước ngoài Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân UTPKTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với Paclitaxel liều thấp (135mg/m2

trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m2 trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/ m2) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng ở phác đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1%, cao hơn phác đồ EP [27],[28],[29] Do những tác dụng như trên và độc tính chấp nhận được, phác đồ Paclitaxel/Cisplatin đã trở thành một trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới Ở Việt Nam hiện chưa có nhiều đề tài nghiên cứu về paclitaxel trong điều trị UTPKTBN, do đó chúng tôi đề xuất tiến hành một nghiên cứu về thuốc điều trị hóa chất Paclitaxel tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu:

1 Tình hình sử dụng Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai

2 Tác dụng không mong muốn của Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về ung thư Phổi

1.1.1 Khái niệm

Ung thư phổi (UTP) là bệnh với sự xuất hiện của khối u ác tính trong nhu mô phổi, có nguồn gốc từ biểu mô niêm mạc phế quản, phế nang, các tuyến của phế quản hoặc các thành phần khác của phổi [11]

UTP được chia thành 2 loại chính là UTP tế bào nhỏ và ung thư phổi không

tế bào nhỏ (UTPKTBN), UTPKTBN tiếp tục được chia thành ung thư biểu mô tuyến (có nguồn gốc từ các tế bào tiết nhày), ung thư biểu mô vảy (có nguồn gốc từ

tế bào đường dẫn khí trong phổi), ung thư biểu mô tế bào lớn và loại không xác định [12]

1.1.2 Dịch tễ học

Năm 2018, cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc Tế thuộc Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã công bố bảng xếp hạng tỷ lệ ung thư đã hiệu chỉnh theo tuổi (số trường hợp ung thư/100.000 dân) ở cả hai giới của 185 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới Theo đó, Australia xếp vị trí đầu bảng (468/1000.000), Mỹ có tỷ lệ mắc Ung thư thứ 5 thế giới (352,2/100.000) và Việt Nam có tỷ lệ mắc ung thư đứng thứ 99 thế giới (151,4/100.000) [6]

Số liệu cho thấy tỷ lệ mắc ung thư có xu hướng gia tăng ở hầu hết các nước trên thế giới, trong đó khoảng 70% ở các nước đang phát triển Theo WHO, năm

2018 sẽ có khoảng 18,1 triệu người bị phát hiện mắc ung thư, hơn 9,6 triệu người trong số này tử vong Số ca ung thư mới ở nước ta tăng nhanh từ 68.000 người năm

2000 lên 164.671 người vào năm 2018, con số này sẽ tăng lên khoảng 200.000 ca vào năm 2020 Năm bệnh ung thư phổ biến nhất ở Việt Nam bao gồm: Ung thư gan, hơn 25.000 ca (15,4%), kế đó là ung thư phổi (14,4%), ung thư dạ dày (10,6%), ung thư đại tràng và ung thư vú Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thư phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [7] UTP là loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới

Theo Globocan 2018 tại Việt Nam, ung thư phổi đứng thứ 2 chỉ sau ung thư gan với 23667 ca mới mắc và có 20710 trường hợp tử vong [2] Theo thống kê giai đoạn 2000-2010, tỷ lệ mắc ung thư phổi không ngừng gia tăng ở cả 2 giới Năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tương ứng là 29,3/100000 và 6,5/100000 Đến năm 2010, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tương ứng là 35,1/100000 và

13,9/100000 Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này

là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 2008) ở nam và 13,2/100.000 dân (giai đoạn 2008) ở nữ [8],[9], [10]

2004-1.1.3 Các yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá : Là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thư phổi, ước đoán 90% bệnh nhân bị ung thư phổi nguyên nhân do hút thuốc lá Nguy cơ phát triển thành ung thư phổi ở người hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần người không hút thuốc lá Yếu tố này làm tăng nguy cơ ung thư phổi nếu kéo dài thời gian hút thuốc và kết hợp với những yếu tố nguy cơ khác như yếu tố gen sinh

ung thư, asbetose [13]

- Phơi nhiễm nghề nghiệp đóng vai trò quan trọng trong nguy cơ ung thư phổi Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỉ lệ các trường hợp ung thư phổi do các tác nhân nghề nghiệp ở Anh là 14.5% và 12.5% nam giới ở Pháp Các chất gây ung thư phổi do nguyên nhân nghề nghiệp quan trong được báo cáo là amimăng, silica, radon, kim loại nặng và hydrocarbon thơm đa vòng [13]

- Ô nhiễm không khí trong nhà được coi là một trong những yếu tố nguy cơ chính gây ung thư với phụ nữ không hút thuốc Các nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa phơi nhiễm diesel và ung thư phổi là nguy cơ tăng khiêm tốn nhưng phù hợp [13]

- Gen: người ta nhận thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, gen đã được nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, bị biến đổi trong mọi týp của UTP [13]

- Các bệnh lý viêm mạn tính: Một phân tích tổng hợp về liên quan giữa các trường hợp ung thư phổi và bệnh lý hen suyễn với bệnh nhân chưa từng hút thuốc cho thấy yếu tố nguy cơ tăng hơn 1.8 lần [13] Các bệnh nhân có tiền sử lao phổi cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi, theo 1 nghiên cứu được thực hiện tại Thượng Hải, Trung Quốc thì nguy cơ mắc ung thư phổi của bệnh nhân tiền sử lao phổi là 1.5 lần và nguy cơ này tăng lên 2.0 lần sau 20 năm [13]

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn, bệnh thường phát hiện do tình cờ khi đi khám sức khỏe, khi chụp XQ hoặc đi khám một bệnh khác (5%-10%) Còn lại, đại đa số các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú, tùy thuộc vào vị trí u, mức độ lan rộng, xâm lấn của của tổn

thương, sự di căn vào các cơ quan mà có các triệu chứng tương ứng

 Các triệu chứng hô hấp:

 Khó thở: Triệu chứng này thường gặp ở giai đoạn muộn khi u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp, hoặc khi khối u gây viêm nhiễm, xuất tiết nhiều dịch đờm dãi

 Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào khí quản gây hẹp đường thở hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên

 Ho khan: Bệnh nhân ho kéo dài, điều trị kháng sinh ít hiệu quả, dễ nhầm với viêm phế quản, viêm phổi, lao phổi

 Ho có đờm lẫn máu rải rác số lượng ít, ho ho máu số lượng nhiều khi u ở rốn phổi, xâm lấn mạch máu

 Các triệu chứng do khối u chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực:

 Đau ngực: Bệnh nhân đau âm ỉ, kéo dài, vị trí điểm đau gợi ý vị trí khối u Đau ở thành ngực khi u ở ngoại vi dính vào thành ngực, Đau ở dưới xương đòn đối với u nằm ở thùy trên, Đau vùng vú đối với u nằm ở gần cuống phổi

 Khàn tiếng: Do hạch di căn ở sát mặt dưới đoạn ngang quai động mạch chủ chèn ép dây thần kinh quặt ngược hoặc khối u ở phổi trái lan vào trung thất Soi thanh quản thấy dây thanh âm liệt, thườngliệt dây thanh

trái

 Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do

u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn

 Nấc: Do tổn thương thần kinh hoành và thần kinh phế vị

 Nuốt khó: Có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc do tổn thương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến mất chức năng nuốt của họng

 Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán Mặc

dù hầu hết các trường hợp tràn dịch cuối cùng được xác định là ác tính, khoảng một nửa ban đầu có tế bào học âm tính

 Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP Bệnh nhân thường biểu hiện khó thở ( đặc biệt là khi nằm) là triệu chứng đầu tiên, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to

 Hội chứng Pancoast -Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm

vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xương sườn I

 Hội chứng Claude - Bernard -Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ

 Các hội chứng cận u: gồm những biểu hiện toàn thân không do di căn xuất

hiện ở các bệnh ác tính Tỷ lệ hội chứng cận u gặp ở 19,5% các bệnh nhân UTP, bao gồm:

 Các hội chứng nội tiết:

- Hội chứng tăng canxi huyết: Là hội chứng cận u thường gặp nhất Những triệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảm giác gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn Khi canxi máu tăng cao có thể xuất hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể

tử vong

- Hội chứng hạ natri máu ác tính: Còn gọi là hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh nhân ung thư Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu thường không điển hình gây ra các triệu chứng hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật và được chẩn đoán nhờ các kết quả xét nghiệm

- Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): Tăng cân thường là triệu chứng sớm, sau thấy mặt tròn như mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ Da toàn thân teo mỏng, dễ bị tím khi va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ

- Hội chứng do tăng sản sinh βHCG (Human chorionic gonadotropin): biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới

 Các hội chứng thần kinh:

- Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi

- Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính

- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa

- Hội chứng huyết học: Các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đều không đặc trưng và ít có biểu hiện lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu máu, tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân

- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

 Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, tuy nhiên xương sọ, cột sống và các xương dài thường bị di căn nhất

 Di căn gan: hay gặp ở bệnh nhân UTP, bệnh nhân thường mệt mỏi, sút cân, khó chịu vùng thượng vị, nôn và buồn nôn, đau vùng hạ sườn phải Biểu hiện suy chức năng gan thường do khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thương di căn

 Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiện trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương này không có triệu chứng, khi các khối di căn này lớn có thể gây đau bụng, rối loạn tiêu hóa [15],[16],[17],[18],[19]

 Các triệu chứng toàn thân:

 Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến

 Thiếu máu, sốt

Các triệu chứng lâm sàng trên của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ

có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [14],[15],[16],[17],[19]

1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng

a, Chẩn đoán hình ảnh

 Chụp Xquang phổi thường thẳng- nghiêng

Đây là phương pháp đơn giản, có thể áp dụng tại tất cả các cơ sở y tế, chụp Xquang phổi thường cung cấp các thông tin về vị trí, kích thước, hình thái tổn thương Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lý Phim Xquang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước >2cm

 Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography Scanner - CT Scanner)

CT Scanner là một phương tiện có hữu ích cho giúp đánh giá kích thước, số lượng khối u, hạch, vùng trung thất và tình trạng di căn xa CT có vai trò quan trọng trong đánh giá giai đoạn đoạn, xét khả năng phẫu thuật triệt căn Ngoài ra CT còn

có vai trò quan trọng trong dẫn đường sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực [20],[21]

 Chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging)

Được chỉ định khi có di căn xa, đặc biệt là các vị trí di căn đỉnh phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi, màng ngoài tim, các khối u cạnh cột sống, đánh giá xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷ xương, xác định đánh giá giai đoạn UTP [22],[23]

 Chụp PET/CT:

Có giá trị phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, theo dõi , đánh giá đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát, di căn xa, tiên lượng bệnh, sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị [22],[23]

 Chụp SPECT:

Phát hiện di căn xương từ rất sớm so với chụp X quang xương thông thường

và có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT và giúp dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị [22],[23]

b Nội soi phế quản

Là phương pháp tương đối phổ biến và an toàn, cho phép quan sát được tổn thương trong lòng phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u tới carina, giúp phân loại ung thư phổi chính xác hơn Nội soi phế quản (NSPQ) là một thủ thuật quan trọng và cần thiết cần làm trước khi ra quyết định lựa chọn phương pháp điều trị [22],[23]

c Sinh thiết phổi xuyên thành ngực

Sinh thiết phổi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CT đã trở thành một phương pháp chính giúp lấy bệnh phẩm chẩn đoán Thủ thuật này đặc biệt có ý nghĩa với những tổn thương ở ngoại vi, trong trung thất, không tiếp cận được với những kỹ thuật khi NSPQ Kỹ thuật cho kết quả khá cao với khối u nhỏ dưới 2 cm,

Tỷ lệ chẩn đoán đạt tới 80-90% Biến chứng hay gặp khi sinh thiết là tràn khí màng phổi và ho ra máu[15]

d, Tế bào học

Xét nghiệm tìm tế bào ung thư trong: đờm, dịch chải rửa phế quản, dịch từ

các khoang cơ thể, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản Với các trường hợp di căn hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp khẳng định di căn, lan tràn, qua đó giúp chẩn đoán giai đoạn

e, Xét nghiệm mô bệnh học

Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học: Có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CLVT trước phẫu thuật hoặc xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật hoặc sinh thiết hạch thượng đòn

Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO năm 2015 [24],[25]:

- Ung thư biểu mô tuyến

- Ung thư biểu mô tế bào vảy

- Ung thư biểu mô tế bào lớn

- Ung thư biểu mô tuyến vảy

- U thần kinh nội tiết

- Ung thư biểu mô đa hình

- Ung thư biểu mô tế bào thoi

- Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ

- Ung thư biểu mô sarcom

- U nguyên bào phổi

- Các u không phân loại và u khác

f Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm chất chỉ điểm u: SCC (Squamous cell carcinoma), CEA (Carcinoembryonic antigen), Cyfra 21-1 có giá trị trong tiên lượng bệnh và theo dõi đáp ứng, tái phát sau điều trị nhưng không đặc hiệu trong chẩn đoán

- Các xét nghiệm phân tử: có giá trị trong định hướng và dự báo đáp ứng với

 Chẩn đoán giai đoạn

Hệ thống phân loại giai đoạn TNM (u, hạch và di căn) trong ung thư phổi là hệ thống phân loại quốc tế được chấp nhận rộng rãi nhằm đánh giá sự lan tràn của bệnh Theo phân loại TNM lần thứ 8 của Hội nghiên cứu ung thư phổi quốc tế (The International Association for the Study of Lung cancer) xây dựng

T: U nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi

T1a (mi): u xâm nhập tối thiểu

thành phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2 cm nhưng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân ung thư nằm rải rác trong cùng thùy phổi

T4: Khối u có đường kính > 7 cm hoặc xâm lấn vào một trong những thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, cơ hoành, thần kinh hay thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới Carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

M1b: Di căn xa ổ đơn độc, gồm hạch không phải hạch vùng duy nhất

M1c: Di căn xa đa ổ ở một hoặc nhiều cơ quan

Bảng 1.2.1 : Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 8 của AJCC

1.1.7.1 Nguyên tắc mục tiêu điều trị UTPKTBN

a Nguyên tắc điều trị UTPKTBN tùy thuộc vào thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh, tình trạng đột biến gien cũng như thể trạng chung của bệnh nhân mà điều trị đơn thuần hay đa mô thức phối hợp giữa phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điều trị đích

b Mục tiêu điều trị: phân theo giai đoạn

• Điều trị triệt căn nhằm mục tiêu chữa khỏi: giai đoạn sớm khu trú tại chỗ tại vùng (giai đoạn I, II, IIIA)

• Điều trị mang tính giảm nhẹ, tăng chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống còn áp dụng cho giai đoạn tiến triển tại chỗ-tại vùng hoặc tái phát di căn (giai đoạn IIIB, IIIC, IV)

Đối với giai đoạn còn khu trú, phẫu thuật và xạ trị là phương pháp điều trị mang tính triệt căn Giai đoạn tiến triển (tái phát di căn) việc điều trị chủ yếu mang tính làm dịu triệu chứng và kéo dài thời gian sống còn Giai đoạn tiến triển tại chỗ tại vùng hiện đang nghiên cứu áp dụng phương cách điều trị đa mô thức, trong đó phương thức hóa-xạ trị đồng thời được áp dụng nhiều nơi

1.1.7.2 Điều trị giai đoạn khu trú:

Giai đoạn khu trú: được xem như khi tổn thương còn mang tính khu trú tại chỗ, tại vùng gồm giai đoạn I và II Phẫu thuật và xạ trị mang tính cách triệt để, vai trò của hóa trị bổ trợ trước và sau điều trị triệt để còn khiêm tốn

a Phẫu thuật: yêu cầu của phẫu thuật triệt để bao gồm việc cắt trọn thùy

phổi mang khối u đạt diện cắt âm tính (không có tế bào bướu), lấy đi từ 16-20 hạch thuộc ít nhất 3 nhóm hạch (2 từ trung thất cùng và đối bên) và rửa màng phổi cùng

bên Đôi khi cần thiết phải cắt hai thùy kế cận hoặc một bên phổi Nguy cơ tử vong vào khoảng 3% sau phẫu thuật cắt thùy và 7% sau cắt một bên phổi

Đối với các tổn thương nhỏ <3 cm ở ngoại biên với mô học là ung thư biểu

mô tại chỗ (AIS) hoặc xâm lấn ít (MIA), phẫu thuật cắt hình chêm (wedge resection) với bờ diện cắt âm tính cũng cho kết quả sống còn lâu dài Phẫu thuật cắt hình chêm cho các tổn thương trung tâm thường có nguy cơ tái phát tại chỗ cao hơn

từ 3 đến 5 lần phẫu thuật cắt thùy

Kỹ thuật phẫu thuật lồng ngực dưới sự trợ giúp của video (VATS) và cắt qua rôbốt: thường được áp dụng cho các tổn thương nhỏ và vừa ở ngoại biên, không hoặc ít hạch vùng Đây là các kỹ thuật can thiệp ít xâm lấn với các ưu điểm thời gian nằm viện ngắn, ít đau sau mổ, bệnh nhân hồi phục nhanh nhưng cần chọn lọc bệnh nhân kỹ lưỡng hơn VATS cho các kết quả sống còn và tỉ lệ tái phát thấp tương đương như phẫu thuật cắt thùy mở Bệnh nhân có kết quả sống 5 năm từ 70 - 80% cho giai đoạn bệnh lý IA, 60% cho giai đoạn IB và 40 - 50% cho giai đoạn II Bệnh nhân N2 (giai đoạn IIIA) khu trú một nhóm hạch cũng đạt tỷ lệ 25 - 30% sống

5 năm sau VATS Tỉ lệ tái phát tại chỗ sau 5 năm cũng rất thấp với 5% cho giai đoạn T1 và 9% cho giai đoạn T2

Kỹ thuật cắt qua rôbốt đang được nghiên cứu và cũng cho kết quả ban đầu hứa hẹn với ít di chứng và kết quả lâu dài về mặt ung bướu học tương đương

• Hóa trị tân bổ trợ: hóa trị trước mổ cho các ung thư phổi giai đoạn còn khu trú nhằm hai mục đích: tiêu diệt các di căn vi thể đã có và giảm kích thước tổn thương tạo thuận lợi cho phẫu thuật tiếp theo Hóa trị tân bổ trợ là lựa chọn tiêu chuẩn trong điều trị giai đoạn IIIA, vai trò chưa được xác định rõ trong các giai đoạn sớm hơn

• Hóa trị bổ trợ: sau mổ đã được nghiên cứu nhiều và các nghiên cứu cho kết quả khác nhau Hóa trị bổ trợ hiện được chỉ định sau phẫu thuật cho các trường hợp

có giai đoạn từ IB trở lên Hóa trị hỗ trợ thường được thực hiện 4 chu kỳ với phối hợp thuốc có platin (cisplatin được ưu tiên chọn lựa so với carboplatin)

• Xạ trị bổ trợ: xạ trị bổ trợ sau mổ các trường hợp ung thư phổi giai đoạn sớm cũng đã được nghiên cứu và cũng còn nhiều bàn cãi Xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật giai đoạn I và II không được xác nhận có ích lợi Trong thực hành lâm sàng,

xạ trị bổ trợ thường được chỉ định sau mổ cho một số trường hợp có yếu tố nguy cơ cao tái phát tại chỗ tại vùng như:

- Xâm lấn trung thất

- Di căn nhiều hạch hay nhiều nhóm hạch

- Xâm lấn vỡ vỏ bao hạch

- Hạch di căn có kích thước lớn

- Bờ diện cắt xâm lấn đại thể

- Bờ diện cắt còn tế bào ung thư

Liều xạ trị thường dùng 54Gy phân bố qua 27 - 30 phân liều Trong trường hợp điều trị bổ trợ bao gồm cả hóa và xạ trị thì xạ trị được tiến hành sau hóa trị

b Điều trị các trường hợp không phẫu thuật được: một số trường hợp

bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn khu trú nhưng không thể tiến hành phẫu thuật triệt căn do nguy cơ phẫu thuật cao, có thể cân nhắc áp dụng một số biện pháp điều trị khác

Xạ trị triệt căn: xạ trị triệt căn là một lựa chọn thay thế cho các tổn thương còn khu trú và có thể tiến hành theo kỹ thuật xạ trị quy ước hoặc xạ trị định vị thân (SBRT: stereostatic body radiotherapy)

- Xạ trị quy ước: thường với liều xạ trị mỗi ngày (2Gy cho mỗi phân liều) trong 5 ngày mỗi tuần, với tổng liều ít khi vượt quá 70Gy Tỉ lệ kiểm soát bướu vào khoảng 50%

- Xạ trị định vị thân SBRT mới được phát triển nghiên cứu và chưa phải là khuyến cáo thường quy Kỹ thuật xạ trị nhầm đưa một liều chiếu xạ cao vào vị trí chính xác qua một số ít phân liều (3 -5 lần chiếu xạ) nhằm đạt liều tương đương sinh học (biologically equivalent doses -BEDs) cao hơn 100 Gy trong thời gian ngắn 1 - 2 tuần, hiệu quả kiểm soát bướu tại chỗ lên tới 85% - 90%

Kỹ thuật SBRT với liều 18 - 20Gy mỗi phân liều an toàn và hiệu quả cho các tổn thương ngoại biên nhưng thường kèm theo tác dụng phụ nặng độ 3 khi dùng cho các tổn thương trung tâm Liều thích hợp hay được khuyến cáo sử dụng là 10 - 12Gy mỗi lần trong 3 hoặc 4 phân liều

1.1.7.3 Điều trị giai đoạn tiến triển tại chỗ (IIIA/IIIB)

Điều trị giai đoạn này thường được cá thể hóa theo từng trường hợp bệnh nhân cụ thể với nhiều mô thức áp dụng lần lượt hoặc đồng thời

a Xạ trị: xạ trị có thời được coi là mô thức điều trị chuẩn cho ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ (IIIA/IIIB) nhưng kết quả kiểm soát tại chỗ thường kém và tỷ lệ sống còn thấp

Xạ trị tăng phân liều (CHART) có vẻ cải thiện kết quả sống còn, nhất

là khi phối hợp với hóa trị Nhiều nghiên cứu cải tiến kỹ thuật nhằm tăng liều

xạ vào bướu đồng thời giảm độc tính mô chung quanh

b Phối hợp hóa và xạ trị đồng thời:

Hiện tại, hóa-xạ trị đồng thời được khuyến cáo như một xử trí tiêu chuẩn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III (không phẫu thuật được) có chỉ số hoạt động cơ thể ECOG 0/1 và không bị giảm hơn 5% trọng lượng cơ thể Kỹ thuật xạ trị bao gồm xạ trị một phân liều mỗi ngày, tổng liều 74Gy thường kèm theo kết quả sống còn thấp hơn 60Gy Hóa trị kèm theo thường là platin hoặc bộ đôi platin với các thuốc thế hệ III như taxane, vinorelbine Các thuốc nhắm trúng đích mới (cetuximab, gefitinib ) hiện chưa xác định được vai trò trong phối hợp với xạ trị

Một phân tích gộp cho thấy hóa-xạ trị đồng thời có hiệu quả cải thiện kết quả sống còn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ chủ yếu nhờ vào việc giảm tỷ lệ tiến triển tại chỗ tại vùng Ích lợi sống còn tuyệt đối trong 3 năm

là 6% Tuy nhiên hóa-xạ trị đồng thời tăng nguy cơ độc tính viêm thực quản, viêm phổi

1.1.7.4 Điều trị giai đoạn tiến triển (tái phát/di căn)

Trong giai đoạn tiến xa, mục đích điều trị là để giảm thiểu triệu chứng liên quan bệnh, cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm Phương pháp điều trị đặc hiệu chủ yếu dùng trong giai đoạn này là các biện pháp điều trị mang tính toàn thân bao gồm hóa trị bằng các thuốc gây độc tế bào, điều trị nhắm trúng đích, điều trị miễn dịch Các biện pháp xử trí tại chỗ tại vùng như phẫu thuật,

xạ trị cũng được cân nhắc áp dụng tùy tình hình cụ thể của từng bệnh nhân

Với bệnh nhân không có đột biến gen: Hóa trị có đi kèm hoặc không kèm Bevacizumab Trong đó, Bevacizumab đi kèm đã cho thấy hiệu quả giúp tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian bệnh không tiến triển cũng như thời gian sống còn toàn

bộ

Với bệnh nhân có đột biến gen: Tùy loại đột biến gen có những loại thuốc ngắm trung đích tương ứng Phổ biến nhất là đột biến gen EGFR với các thuốc điều

trị: Erlotinib, Gefitinib, Afatinib và Osimertinib Các nhóm thuốc đích khác liên quan đến các loại đột biến gen khác như: ALK, ROS1, BRAFV600E

Với bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 dương tính (PD-L1 ≥ 1%): có thể lựa chọn các phác đồ: Pembrolizumab, Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed (UTBM vảy), carboplatin/paclitaxel/bevacizumab/atezolizumab (Ung thư biểu mô không biểu mô vảy) hoặc carboplatin/paclitaxel/pembrolizumab (Ung thư biểu mô vảy) [14] Với bệnh nhân có PD-L1 âm tính, vẫn có thể sử dụng thuốc điều trị miễn dịch Atezolizumab

 Điều trị các tình huống đặc biệt Ngoài ra: Tùy theo cơ quan di căn sẽ có những phương pháp điều trị đi kèm

 Di căn não: Xạ não (xạ phẫu hoặc xạ toàn não)

 Di căn xương: Thuốc chống hủy xương (Zoledronic acid)

 Di căn thượng thận: Nên sinh thiết để loại trừ adenoma thượng thận

 Di căn màng phổi: chọc hút dịch màng phổi, gây dính màng phổi [22],[27], [52]

Docetaxel 75 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1; chu kỳ 21 ngày

Gemcitabine 1000-1250mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 8; chu kỳ 21 ngày

Vinorelbine 80 mg/m2, uống hàng tuần

1.1.7.6 Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN

Ngày nay những nghiên cứu của con người về sinh học ung thư ngày càng tăng lên, những phát hiện mới trong điều trị UTPKTBN đã được báo cáo và áp dụng trong thực tiễn điều trị như điều trị đích, kháng thể đơn dòng Những biện pháp đó tác động vào thành phần tyrosine kinase của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR- Epidermal Growth Fector Receptor), con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọn lọc và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu người (VEGF- Vascular Endothelial

Growth Factor) Các thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy điều trị bằng kháng thể

đơn dòng ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu bevacizumab (Avastin) hoặc kháng thể ức chế thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Elotinib (Tarcevar), Gefitinib (Iressa) kết hợp với hóa chất hoặc điều trị đơn thuần sau khi thất bại với hóa chất trước đó có tác dụng kéo dài thời gian sống thêm có ý nghĩa ở những bệnh nhân tái phát hoặc di căn xa [14],[42],[43]

1.2 Tổng quan về Paclitaxel

Paclitaxel, hoạt chất có trong vỏ cây thông đỏ Taxus brevifolia, là một thuốc

chống ung thư Hiện nay Paclitaxel được sử dụng ở 2 dạng công thức: Paclitaxel thông thường (trong dung dịch khan, không chứa nước) và dạng paclitaxel liên kết với albumin Tuy nhiên trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ tập trung nghiên cứu những bệnh nhân sử dụng Paclitaxel dạng thông thường

Công thức cấu tạo:

Hình 1.2.1: Công thức cấu tạo của Paclitaxel

1.2.2 Dược động học

Phân bố: Thuốc phân bố rộng vào các mô và dịch cơ thể, có thể bị ảnh hưởng bởi liều và thời gian truyền Ở giai đoạn ổn định, thể tích phân bố là 5 - 6 lít/ kg thể trọng, thể tích phân bố của người tiêm truyền từ 1 đến 6 giờ là 67,1 lít/m2 và của người tiêm truyền 24 giờ là 227 đến 688 lít/m2 cho thấy thuốc khuếch tán nhiều ra ngoài mạch và/hoặc gắn nhiều với các thành phần của mô

Nếu truyền 3 giờ và tăng liều paclitaxel thì việc tăng liều không có liên quan tuyến tính với việc tăng các thông số dược động học Nếu tăng 30% liều, từ 135 mg/

m2 lên 175 mg/ m2, thì Cmax tăng 75% giá trị AUC0-∞ sẽ tăng 81%

Chuyển hóa: Paclitaxel được chuyển hóa tại gan thông qua cytochrom P450; isoenzym CYP2C8 và CYP3A4, và tạo ra chất chuyển hóa chủ yếu là 6α-

hydroxypaclitaxel

Thải trừ: Sau khi truyền tĩnh mạch, có khoảng 2-13% lượng thuốc được thải qua nước tiểu dưới dạng ban đầu; như vậy là ngoài thận còn có những đường đào thải khác (đào thải qua phân ~ 70%, trong đó 5% là dạng chưa chuyển hóa)

Nghiên cứu in vitro cho thấy thuốc gắn 89-98% vào protein - huyết thanh người Sự có mặt của cimetidin, ranitidin, dexamethason hoặc diphenhydramin không có ảnh hưởng tới sự gắn kết của paclitaxel vào protein [36],[37],[39],[49]

1.2.3 Chỉ định

Chỉ định được FDA chấp thuận:

 Điều trị bổ trợ cho ung thư vú

 Điều trị ung thư vú di căn sau khi thất bại trong hóa trị liệu kết hợp bao gồm anthracycline

 Điều trị ung thư vú di căn tái phát trong vòng sáu tháng sau hóa trị liệu bổ trợ bao gồm anthracycline

 Điều trị Kaposi sarcoma liên quan đến AIDS (dòng thứ hai)

 Điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ trong liệu pháp phối hợp với cisplatin ở những bệnh nhân không phải là ứng cử viên cho phẫu thuật và / hoặc

xạ trị

 Điều trị ung thư buồng trứng kết hợp với cisplatin

 Điều trị tiếp theo để điều trị ung thư buồng trứng tiến triển kết hợp với cisplatin

Chỉ định không được FDA chấp thuận:

 Điều trị ung thư bàng quang di căn hoặc tiến triển trong liệu pháp phối hợp với gemcitabine

 Điều trị ung thư cổ tử cung tiến triển kết hợp với topotecan, bevacizumab và / hoặc cisplatin [37],[39]

1.2.4 Chống chỉ định

Chống chỉ định paclitaxel ở bệnh nhân có tiền sử các phản ứng quá mẫn cảm nghiêm trọng với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần khác của chế phẩm, đặc biệt với dầu thầu dầu PEG 35 (Cremophor EL) hoặc các thuốc được điều chế trong dầu thầu dầu PEG 35 (ví dụ cyclosporin và teniposide để cô đặc tiêm)

Paclitaxel chống chỉ định cho phụ nữ con bú và không dùng paclitaxel ở người có lượng bạch cầu đa nhân trung tính ở mức cơ bản <1.500/ mm3

(<1.000/

Khi dùng phối hợp với cisplatin để điều trị khởi đầu ung thư phổi không tế bào nhỏ ở bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị, phác đồ khuyến cáo

là paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ, sau đó truyền tĩnh mạch cisplatin 75 mg/m2, cách 3 tuần một đợt Một phác đồ khác, paclitaxel 175 mg/m2

truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, sau đó truyền cisplatin 80 mg/m2, cách 3 tuần một đợt cũng đã được dùng cho bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ

 Điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan:

Truyền dịch trong 24 giờ :

Thuốc Liều dùng Cách dùng trước khi dùng

Paclitaxel

Dexamethason 20mg uống* hoặc truyền

tĩnh mạch

Dùng theo đường uống: xấp xỉ 12 giờ và 6 giờ hoặc IV: 30 đến 60 phút Diphenyldramin** 50mg tiêm tĩnh mạch 30 đến 60 phút

Cimetidin hoặc

Ranitidin

300 mg truyền tĩnh mạch

50 mg truyền tĩnh mạch 30 đến 60 phút

*8-20 mg cho bệnh nhân Sarcom Kaposi

**hoặc một thuốc kháng histamin tương tự như Clorpheniramin

Truyền dịch trong 3 giờ :

Điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận: chưa có dữ liệu Paclitaxel không nên chỉ định lại cho đến khi lượng bạch cầu trung tính

≥1.500/mm3 (≥1.000/mm3 cho bệnh nhân KS) và lượng tiểu cầu

>100.000/mm3 (>75.000/mm3 cho bệnh nhân KS) Bệnh nhân đã bị giảm bạch cầu trung tính nặng (lượng bạch cầu trung tính <500/mm3 trong 1 tuần hoặc dài hơn) hoặc bệnh nhân bị thần kinh ngoại vi nặng nên được giảm liều xuống 20% cho các đợt điều trị tiếp theo (25% cho bệnh nhân KS) Tỷ lệ nhiễm độc thần kinh và mức

độ nghiêm trọng của giảm bạch cầu trung tính tăng theo liều [36],[38], [39],[49]

Cách dùng:

Việc pha thuốc để truyền tĩnh mạch phải do người có kinh nghiệm tiến hành tại một phòng thích hợp Khi pha thuốc cần phải mang găng tay và tiến hành thận trọng để tránh thuốc tiếp xúc với da và niêm mạc Nếu da bị tiếp xúc với thuốc thì phải cọ rửa kỹ da bằng nước và xà phòng; nếu niêm mạc bị tiếp xúc với thuốc thì phải dùng nước súc rửa thật kỹ Việc pha thuốc phải đảm bảo vô khuẩn Dung môi

để pha loãng thuốc có thể là: dung dịch natri clorid 0,9%, dung dịch glucose 5%, hỗn hợp dung dịch natri clorid 0,9% và dung dịch glucose 5%, hoặc hỗn hợp dung

Liều ban đầu được khuyến nghị ( truyền 24 giờ )

dịch glucose 5% và dung dịch Ringer

Thông thường thuốc được pha vào một trong các dung dịch trên sao cho dịch truyền có nồng độ paclitaxel là 0,3-1,2 mg/ml Chỉ dùng các lọ, chai truyền làm bằng thủy tinh, polypropylen hay polyolefin Bộ dây truyền phải được làm bằng polyethylen Không dùng dụng cụ làm từ vật liệu PVC (polyvinyl clorid) vì chất dẻo PVC có thể bị phá hủy và giải phóng di-(2-ethyl-hexyl) phtalat (DEHP) khi tiếp xúc với dung dịch paclitaxel Paclitaxel không ảnh hưởng đến DEHP, nhưng chất diện hoạt trong dung dịch, Cremophor EL, làm giải phóng DEHP từ bao bì PVC Dịch truyền chuẩn bị như trên ổn định về mặt lý hóa trong vòng 27 giờ ở nhiệt độ phòng (khoảng 25℃) và có ánh sáng Tiến hành truyền dịch ngay hoặc trong vòng 3 giờ sau khi pha xong Không để dịch truyền đã pha vào tủ lạnh Trong quá trình pha chế, dịch truyền có thể trở nên hơi đục Điều này là do dung môi của chế phẩm nên

dù lọc cũng không làm cho trong lại được Khi truyền nên cho dịch chảy qua một bầu lọc có lỗ lọc không lớn hơn 0,22 micromet trên đường truyền Điều này không ảnh hưởng đến chất lượng thuốc

Tiêm màng bụng: Tiêm truyền trong khoảng 1 đến 2 giờ [49]

1.2.6 Quá liều

Chưa có thuốc giải độc khi dùng quá liều paclitaxel

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ Điều trị cần được hướng vào các độc tính chính được dự đoán trước, trong đó bao gồm ức chế tủy xương, nhiễm độc thần kinh ngoại vi và viêm niêm mạc

Quá liều ở bệnh nhi có thể được liên quan đến độc tính cấp của ethanol [39]

1.2.7 Tác dụng không mong muốn

Hầu hết các người bệnh dùng paclitaxel đều bị rụng tóc Gần 90% bệnh nhân

bị suy tủy, khi liều càng cao, tần suất tiêm truyền càng lớn và thời gian tiêm truyền càng dài thì nguy cơ càng cao Tuy nhiên, khi dừng thuốc, bệnh nhân nhanh chóng phục hồi

 Thường gặp, ADR > 1/100

 Toàn thân: Các phản ứng quá mẫn (ở mức độ nghiêm trọng > 2%) như sung huyết, ngoại ban (39%), kém ăn (25%), phù ngoại vi (17-21%)

 Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại vi (42-70%)

 Máu: Suy tủy, giảm nặng bạch cầu trung tính, tới dưới 500/mm3 (14

-75%), giảm tiểu cầu (17-52%), thiếu máu với Hb < 80 g/lít (16-22%) trong đó 6% có thể chuyển thành thiếu máu nặng

 Tuần hoàn: Hạ huyết áp không biểu hiện triệu chứng (4 -12%), nhịp tim chậm không biểu hiện triệu chứng (3%), rối loạn điện tâm đồ (14 -23%)

 Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn (52-88%), ỉa chảy (khoảng 38%), viêm niêm mạc (20%), táo bón (18%), tắc ruột (4%)

 Da: Rụng tóc (> 90%), kích ứng tại nơi truyền thuốc (13%)

 Gan: Tăng transaminase huyết thanh lên tới hơn 5 lần so với bình thường (5%), tăng photphatase kiềm lên hơn 5 lần (5%) và tăng mạnh bilirubin huyết thanh (1%)

 Cơ - xương: Đau cơ, đau khớp (60%) trong đó 12% trường hợp rất nặng

là 1 lần trong quá trình điều trị

 Thần kinh: Bệnh thần kinh có thể xuất hiện tùy theo liều dùng và có liên quan tới tích lũy thuốc [39],[49]

1.2.8 Hướng dẫn cách xử trí ADR

Tất cả phương tiện và thuốc men cần thiết cho cấp cứu hồi sức (adrenalin, corticoid, oxygen, dịch truyền, máy trợ tim - hô hấp ) cần phải sẵn sàng Trong trường hợp có bệnh thần kinh gây rối loạn vận động thì phải ngừng thuốc, hoặc có thể giảm liều 20% Có thể tiếp tục dùng thuốc cho người bệnh bị blốc nhĩ - thất cấp

I và phải theo dõi điện tâm đồ Ở người bệnh có rối loạn dẫn truyền nặng hơn thì phải ngừng dùng paclitaxel và cần điều trị trợ tim thích hợp Ở bệnh nhân có triệu chứng mẫn cảm nghiêm trọng với paclitaxel, dừng tiêm truyền thuốc kết hợp với

các biện pháp điều trị triệu chứng tích cực Các biện pháp này thường bao gồm sử dụng epinephrin, kháng histamin hay corticosteroid trong trường hợp cần thiết

1.2.9 Tương tác thuốc

Với các chất chống ung thư khác, các tương tác thuốc có thể xảy ra tùy theo thuốc được sử dụng kết hợp với paclitaxel Cisplatin (thường được dùng sau paclitaxel) nếu dùng trước sẽ làm giảm sự đào thải paclitaxel qua thận từ 20 đến 25%, và làm tăng sự ức chế tủy xương Carboplatin : sử dụng paclitaxel thông thường sau đó là carboplatin liên quan đến giảm tiểu cầu ít nghiêm trọng hơn so với chỉ dùng carboplatin; không có tương tác dược động học Dùng paclitaxel với doxorubicin sẽ làm tăng nồng độ trong máu của doxorubicin, tăng hiệu quả chống ung thư nhưng cũng làm tăng tác dụng không mong muốn trên tim Paclitaxel có thể tăng mức độ/nồng độ điều trị khi sử dụng cùng với các chất gây giảm khả năng chuyển hóa hoặc thải trừ trong cơ thể, đặc biệt các chất ức chế, hoặc các chất cạnh tranh chuyển hóa qua isoenzym CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 và cytochrom P450 Trên in vitro, ketoconazol, verapamil, diazepam, quinidin, dexamethason, cyclosporin, teniposid, etoposid, và vincristin, các chất ức chế protease ức chế sự chuyển hóa và thải trừ của paclitaxel Ngược lại, các thuốc cảm ứng cytochrom P450 hoặc isoenzym CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 sẽ làm giảm nồng độ của paclitaxel trong máu, như các thuốc chống co giật phenobarbital, phenytoin

[36],[39],[49]

Tương tác thực phẩm được biết:

Bưởi và nước bưởi có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của Paclitaxel Điều này có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ như buồn nôn, tiêu chảy, rụng tóc, đau cơ hoặc yếu cơ, tổn thương thần kinh và suy giảm chức năng tủy xương dẫn đến giảm số lượng các loại tế bào máu khác nhau [39]

1.2.10 Phụ nữ có thai

Mức độ D: Có bằng chứng liên quan đến nguy cơ ở thai nhi người, nhưng do lợi ích mang lại, việc sử dụng thuốc trong thai kỳ có thể được chấp thuận, bất chấp nguy cơ (như cần thiết phải dùng thuốc trong các tình huống đe dọa tính mạng hoặc trong một bệnh trầm trọng mà các thuốc an toàn không thể sử dụng hoặc không hiệu quả) [36],[39]

1.3 Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về Paclitaxel

Ngoài nước:

Theo nhóm tác giả nghiên cứu Trung Quốc : So sánh hiệu quả lâm sàng và các phản ứng bất lợi liên quan đến nano-albumin paclitaxel kết hợp với cisplatin và paclitaxel truyền thống kết hợp với cisplatin trong điều trị ung thư phổi không phải

tế bào nhỏ Từ tháng 12 năm 2016 đến tháng 8 năm 2019, 78 bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ trong bệnh viện đã được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm quan sát ( n = 39) hoặc nhóm đối chứng ( n= 39) Nhóm quan sát được điều trị bằng paclitaxel liên kết nano-albumin kết hợp với cisplatin, và nhóm đối chứng được điều trị bằng paclitaxel truyền thống kết hợp với hóa trị liệu platin sau bốn chu kỳ điều trị, hiệu quả lâm sàng và các phản ứng bất lợi cho hai nhóm được phân tích thống kê Trước khi điều trị, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi, giới tính, loại khối u và điểm ECOG giữa hai nhóm Sau bốn chu kỳ điều trị, tỷ lệ kiểm soát bệnh ở nhóm quan sát là 79,49%,cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (38,46%, P <0,05) và sự xuất hiện của suy tủy, buồn nôn, nôn và tăng đường huyết

ở nhóm quan sát thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng ( P<0,05) So với paclitaxel truyền thống kết hợp với chế độ hóa trị liệu platin, paclitaxel gắn với nano albumin có tác dụng lâm sàng rõ rệt và các phản ứng bất lợi đã giảm đáng

kể Vì vậy, nó có thể được coi là hiệu quả và an toàn và phù hợp cho việc thúc đẩy lâm sàng [40]

Trong các thử nghiệm pha II, sử dụng Paclitaxel (Taxol) đơn thuần có tỷ lệ đáp ứng 21-24% và tỷ lệ sống thêm 1 năm là 38-40% đối với bệnh nhân UTPKTBN Ðã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin hoặc Carboplatin Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân UTPKTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với Paclitaxel liều thấp (135mg/ trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/ trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/m2) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng ở phác đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1%, cao hơn phác đồ EP [27],[28],[29] Do những tác dụng như trên và độc tính chấp nhận được của phác đồ Paclitaxel/Cisplatin đã trở thành 1 trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới

Theo nghiên cứu của tác giả Rosell 2002 thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III

So sánh Paclitaxel / Carboplatin với Paclitaxel/Cisplatin ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tất cả 608 bệnh nhân 306 bệnh nhân ở nhóm 1 (paclitaxel / carboplatin) và 302 bệnh nhân ở nhóm 2 (paclitaxel/cisplatin) Nhóm 1 gây ra giảm bạch cầu độ (3 và 4) và giảm tiểu cầu nặng hơn so so với nhóm 2 Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng và thiếu máu nặng được báo cáo với tỷ lệ tương tự giữa hai nhóm nghiên cứu Sốt trung tính đã được báo cáo ở 6% bệnh nhân ở nhóm

paclitaxel/carboplatin và 4% bệnh nhân ở nhóm paclitaxel/cisplatin (P= 0.189) Nhiễm trùng nặng là rất hiếm (5% và 5%) Sự kết hợp của paclitaxel/cisplatin gây

ra buồn nôn (70% mọi cấp độ, 14% nặng) và ói mửa, tiêu chảy và nhiễm độc thận hơn so với phối hợp paclitaxel/carboplatin (38%, 15%) Không có sự khác biệt về tỷ

lệ mắc hoặc mức độ nghiêm trọng giữa hai nhánh nghiên cứu trong bệnh lý thần kinh ngoại biên và đau cơ / đau khớp Bệnh lý thần kinh ngoại biên, chủ yếu là độ 1 hoặc 2, được quan sát thấy ở nhóm 1 và 2 (59% và 58%) Độc tính độ 3 ở nhóm 1

và 2 tương tự là 9% và 7% Đau khớp / đau cơ (62% và 57%) Nhiễm độc thận (38% và 15%) Độc tính trên tai (3% và 4%) [29]

Theo nghiên cứu của tác giả Belani 2008 trên 444 bệnh nhân NSCLC giai đoạn IIIB/IV chưa được điều trị trước đó chia làm 2 nhóm Nhóm 1 sử dụng 100 mg/ m2 hàng tuần trong 3 trên 4 tuần cộng với carboplatin (AUC= 6) vào ngày đầu tiên của chu kì 28 ngày Nhóm 2 sử dụng Paclitaxel 225mg/m2

và carboplatin (AUC= 6) vào ngày đầu tiên của chu kì 21 ngày Thời gian sống sót trung bình là 38,6 tuần đối với bệnh nhân ở nhóm 1 và 42,9 tuần cho những người ở nhóm 2 Đáp ứng toàn bộ cho nhóm 1 và nhóm 2 lần lượt là 27,6% và 19,2% Giảm bạch cầu trung tính là độc tính huyết học phổ biến nhất (13% và 16% ở nhóm 1 và 2, tương ứng) Thiếu máu phổ biến hơn ở nhóm 1 (8% với 3%, P = 0.026) Giảm bạch cầu do sốt là hiếm (1% ở nhóm 1 và 3% ở nhóm 2) Bệnh thần kinh độ 2 và 3 ít gặp ở nhóm 1 (12% với 18%; P = 0.05), và sự khác biệt này là đáng kể Tỷ lệ mắc bệnh đau khớp cũng ít gặp hơn ở nhóm 1 (P = 0.017) Không có báo cáo về bệnh lý thần kinh độ 4 ở một trong hai nhóm điều trị Nói chung, độc tính ngoài hệ huyết học là tối thiểu và có thể chấp nhận Buồn nôn (3% với 2%), mệt mỏi (4% với 5%), đau khớp (1% với 6%), táo bón (2% với 3%) Tất cả các thông số hiệu quả là tương tự giữa hai nhóm điều trị Các độc tính ngoài hệ tạo huyết của nhóm 1 làm cho việc sử dụng phác đồ của nhóm 1 là một lựa chọn điều trị thay thế cho bệnh nhân NSCLC tiến triển [31]

Trong nước :

Tác giả Lê Thu Hà (2009) nghiên cứu 45 BN UTPKTBN giai đoạn IIIB- IV tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội được điều trị bằng phác đồ Paclitaxel- Carboplatin Kết quả tỷ lệ đáp ứng một phần là 31,1% Sống thêm 12 tháng là 34,7%, sống thêm

24 tháng là 6,9% Thời gian sống thêm trung bình là 10,65 tháng ±1,6 tháng [33]

Theo tác giả Hoàng Minh Tú (2016) nghiên cứu trên 81 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng phác đồ Paclitaxel-Cisplastin tại Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 13,2