Khảo sát tình hình sử dụng methotrexat trên bệnh nhân chửa ngoài tử cung chưa vỡ tại bệnh viện phụ sản trung ương

Trong các thể CNTC, CNTC vỡ là một cấp cứu số một của sản khoa, có thể gây tử vong mẹ và con nếu không được điều trị kịp thời.. Sự di chuyển và làm tổ của trứng đã thụ tinh Sau khi thụ

NGUYỄN MAI HƯƠNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH

SỬ DỤNG METHOTREXAT TRÊN BỆNH NHÂN CHỬA NGOÀI TỬ CUNG CHƯA VỠ TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN

TRUNG ƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN MAI HƯƠNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH

SỬ DỤNG METHOTREXAT TRÊN BỆNH NHÂN CHỬA NGOÀI TỬ CUNG CHƯA VỠ TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN

LỜI CẢM ƠN

Khoá luận vừa là cơ hội để sinh viên trình bày những nghiên cứu về vấn

đề mình quan tâm trong quá trình học tập đồng thời cũng là một tài liệu quan trọng giúp giảng viên kiểm tra đánh giá quá trình học tập và kết quả thực tập của mỗi sinh viên

Để hoàn thành khoá luận này, ngoài sự nỗ lực của bản thân, tôi trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:

- Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, Bộ môn Y học cơ sở trường Đại học Dược

Hà Nội đã tận tình giảng dạy tôi trong suốt thời học tập vừa qua Ở đây tôi không chỉ được truyền thụ cho những kiến thức nền tảng mà còn là đạo đức của dược sĩ tương lai

- Ban Giám đốc và các phòng ban Bệnh viện Phụ sản Trung Ương đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ cho tôi thực tập và hoàn thành khoá luận

- Đặc biệt cho phép tôi gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Thạc sĩ Nguyễn Thị Hiền Trưởng bộ môn Y học cơ sở Trường Đại học Dược Hà Nội, Tiến sĩ Nguyễn Thành Khiêm giảng viên trường Đại học Y Hà Nội là những người dành nhiều công sức để chỉ bảo và hướng dẫn tôi hoàn thành khoá luận này

Với tất cả lòng thành kính tôi xin chân thành cảm tạ và biết ơn sâu sắc đến các giáo sư, phó giáo sư, tiến sĩ và thạc sĩ trong hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm khóa luận tốt nghiệp

Một phần không nhỏ cho sự thành công của khóa luận này là sự động viên khích lệ và quan tâm của những người thân, gia đình, bạn bè

Tôi xin ghi nhận những tình cảm và công lao đó

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội , ngày 19 tháng 5 năm 2013

Nguyễn Mai Hương

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan bản luận văn là công trình nghiên cứu khoa học, độc lập của tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và có nguồn gốc rõ ràng

TÁC GIẢ KHOÁ LUẬN

Nguyễn Mai Hương

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 21

Bảng 3.2 Phân bố nơi cư trú 22

Bảng 3.3 Tình trạng sinh đẻ 22

Bảng 3.4 Các yếu tố nguy cơ 23

Bảng 3.5 Nồng độ ß-hCG ban đầu phân theo các khoảng giá trị 23

Bảng 3.6 Nồng độ ß-hCG ban đầu trung bình 24

Bảng 3.7 Kích thước khối chửa 24

Bảng 3.8 Sự biến đổi của nồng độ ß-hCG sau liều thứ nhất 7 ngày 25

Bảng 3.9 Sự khác biệt giữa tỷ lệ giảm nhanh và không giảm nhanh 26

Bảng 3.10 Sự biến đổi của nồng độ ß-hCG sau liều thứ hai sau 7 ngày 27

Bảng 3.11 Sự biến đổi của nồng độ ß-hCG liều thứ ba sau 7 ngày 29

Bảng 3.12 Sự biến đổi kích thước khối chửa 29

Bảng 3.13 Tỷ lệ thành công, thất bại chung 30

Bảng 3.14 So sánh tỷ lệ thành công 31

Bảng 3.15 Phân tích tìm yếu tố nguy cơ của thất bại điều trị 31

Bảng 3.16 Phân tích tìm yếu tố tiên lượng thất bại điều trị 31

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa nồng độ ß-hCG trước điều trị và số liều MTX 32

sử dụng để thành công 32

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Sự di chuyển của trứng đã thụ tinh .4Hình 1.2 Các vị trí làm tổ của phôi 5Hình 1.3 Công thức cấu tạo của Methotrexat 13

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Chửa ngoài tử cung 3

1.1.1 Cấu tạo và sinh lý vòi tử cung 3

1.1.2 Sự di chuyển và làm tổ của trứng đã thụ tinh 3

1.1.3 Định nghĩa chửa ngoài tử cung 4

1.1.4 Biến chứng của chửa ngoài tử cung 4

1.1.5 Phân loại 5

1.1.6 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ gây CNTC 5

1.1.6.1 Nguyên nhân 5

1.1.6.2 Yếu tố nguy cơ 6

1.1.7 Chẩn đoán thai ngoài tử cung chưa vỡ 7

1.1.7.1 Triệu chứng lâm sàng điển hình 7

1.1.7.2 Cận lâm sàng 8

1.2 Các phương pháp điều trị CNTC chưa vỡ 9

1.2.1 Phẫu thuật 9

1.2.2 Điều trị nội khoa 10

1.2.2.1 Phác đồ đơn liều 10

1.2.2.2 Phác đồ đa liều 11

1.2.3 Hút khối thai dưới hướng dẫn của siêu âm kết hợp sử dụng MTX 12

1.2.4 Phương pháp điều trị chỉ cần theo dõi (Expectant pregnancy) .12

1.3 Methotrexat 13

1.3.1 Công thức hóa học 13

1.3.2 Dược lý và cơ chế tác dụng 13

1.3.3 Dược động học 13

1.3.4 Chỉ định 14

1.3.5 Chống chỉ định 14

1.3.6 Thận trọng 15

1.3.7 Tác dụng không mong muốn 15

1.3.8 Liều dùng và cách dùng 16

1.3.9 Tương tác thuốc 16

1.3.10 Quá liều và xử trí 16

1.4 Sử dụng MTX điều trị CNTC 16

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu: 18

2.3 Các quy ước nghiên cứu 18

2.3.1 Phác đồ MTX trên bệnh nhân CNTC chưa vỡ tại bệnh viện PSTW.18 2.3.2 Quy ước thành công 19

2.3.3 Quy ước thất bại 19

2.3.4 Quy ước đánh giá sự biến đổi nồng độ ß-hCG 20

2.4 Cách thức tiến hành và phương pháp thu thập thông tin 20

2.5 Xử lý số liệu 20

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21

3.1 Kết quả 21

3.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 21

3.1.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 21

3.1.1.2 Nơi ở 21

3.1.1.3 Tình trạng sinh đẻ 22

3.1.1.4 Yếu tố nguy cơ 22

3.1.1.5 Nồng độ ß-hCG trước điều trị 23

3.1.1.6 Kích thước khối chửa 24

3.1.2 Khảo sát hiệu quả sử dụng MTX trên bệnh nhân CNTC chưa vỡ 24

3.1.2.1 Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi nồng độ ß-hCG sau liều thứ nhất 25

3.1.2.2 Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi nồng độ ß-hCG sau liều thứ hai 27

3.1.2.3 Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi nồng độ ß-hCG sau liều thứ ba 28

3.1.2.4 Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự biến đổi kích thước khối chửa 29

3.1.2.5 Tỷ lệ thành công, thất bại chung 29

3.1.2.6 Phân tích hồi quy tìm nguy cơ thất bại và yếu tố tiên lượng thất bại

trong điều trị 31

3.1.2.7 Mối liên quan giữa nồng độ ß-hCG và số liều MTX sử dụng để thành công 32

3.1.2.8 Tác dụng không mong muốn 33

3.2 BÀN LUẬN 33

3.2.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 33

3.2.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 33

3.2.1.2 Nơi ở 34

3.2.1.3 Tình trạng sinh đẻ 34

3.2.1.4 Yếu tố nguy cơ 35

3.2.1.5 Nồng độ ß– hCG trước điều trị 35

3.2.2 Khảo sát hiệu quả sử dụng MTX trên bệnh nhân CNTC chưa vỡ 36

3.2.2.1 Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi nồng độ ß-hCG sau liều thứ nhất 36

3.2.2.2 Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi nồng độ ß-hCG sau liều thứ hai 37

3.2.2.3 Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi nồng độ ß-hCG sau liều thứ ba 38

3.2.2.4 Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi kích thước khối chửa 39

3.2.2.5 Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua tỷ lệ thành công, thất bại chung 39

3.2.2.6 Phân tích hồi quy tìm yếu tố nguy cơ thất bại 40

3.2.2.7 Mối liên quan giữa nồng độ ß-hCG và số liều MTX sử dụng để thành công 40

3.2.2.8 Khảo sát tác dụng không mong muốn sau khi tiêm thuốc 41

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỀ

Chửa ngoài tử cung (CNTC) là một bệnh lý phụ khoa thường gặp CNTC có thể đe dọa tính mạng nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời Trong những năm gần đây, tỷ lệ CNTC có chiều hướng tăng nhanh

Ở Anh, tỷ lệ mới mắc năm 2004 là 1,24% phụ nữ mang thai, ở Nigeria chiếm 1,68% tổng số sinh và Ghana 4% tổng số sinh [4] Tại Việt Nam, CNTC có xu hướng tăng lên ở tất cả các tuyến điều trị theo một con số thống kê chưa đầy đủ, tỷ

lệ gặp CNTC ở Việt Nam từ 0,4% đến 0,33% tổng số trường hợp có thai Theo thống kê, tại bệnh viện Từ Dũ Thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ TNTC đã tăng từ 3,073% ca sinh vào năm 2000 lên đến 4,632% ca sinh năm 2005 [4],[13]

Trong các thể CNTC, CNTC vỡ là một cấp cứu số một của sản khoa, có thể gây tử vong mẹ và con nếu không được điều trị kịp thời Vì vậy, việc phát hiện sớm

và điều trị CNTC chưa vỡ là vấn đề rất cần thiết Có nhiều phương pháp để điều trị CNTC chưa vỡ Trước đây, việc điều trị chỉ bằng phương pháp ngoại khoa: mổ, thắt hoặc cắt ống dẫn trong Những năm gần đây điều trị nội khoa bằng Methotrexat (MTX) đã dần chiếm ưu thế vì tính thẩm mỹ cao, phục hồi sức khỏe nhanh và khả năng bảo tồn chức năng sinh sản cho người phụ nữ với tỷ lệ cao Từ sau khi được thực hiện lần đầu tiên trên thế giới năm 1982 [10], nhiều tác giả khác như Gary Lipscomb, Kazandi, Stovall, Ling,… đã chỉ định MTX điều trị CNTC chưa vỡ với

tỷ lệ thành công từ 81% đến 96%, tỷ lệ vòi trứng thông từ 67% đến 83% [9],[32] Còn ở Việt Nam, các nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Học, Nguyễn Thị Hằng, Vương Tiến Hòa, Nguyễn Thị Kim Huê, cũng cho thấy hiệu quả của MTX trên bệnh nhân CNTC chưa vỡ thành công với tỷ lệ 80% đến 92,5%, tỷ lệ vòi trứng thông 74% [2],[12],[6]

Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (PSTW) là bệnh viện tuyến cuối, với số lượng bệnh nhân hàng năm rất đông Bệnh viện đã bắt đầu sử dụng MTX điều trị nội khoa CNTC chưa vỡ từ năm 2003 và cho đó đến nay đã đạt nhiều kết quả khả quan Phác đồ điều trị CNTC chưa vỡ bằng MTX thống nhất, được công nhận tại đây là phác đồ đơn liều

Để nâng cao chất lượng điều trị CNTC chưa vỡ, chúng tôi tiến hành đề tài

“Khảo sát tình hình sử dụng MTC trên BN CNTC chưa vỡ tại bệnh viện PSTW” 6 tháng đầu năm 2012 với mục tiêu sau:

- Khảo sát một số đặc điểm BN CNTC chưa vỡ có sử dụng MTX tại bệnh viện PSTW trong 6 tháng đầu năm 2012

- Khảo sát hiệu quả sử dụng MTX theo phác đồ đơn liều trên bệnh nhân CNTC chưa vỡ

Từ đó đưa ra các đề xuất để góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng Methotrexat trên bệnh nhân CNTC chưa vỡ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Chửa ngoài tử cung

1.1.1 Cấu tạo và sinh lý vòi tử cung

Vòi tử cung là ống dẫn trứng từ buồng trứng tới tử cung, một đầu mở vào ổ bụng, một đầu thông với buồng tử cung Có 2 vòi tử cung, mỗi bên dài khoảng 7cm đến 14cm [2],[23]

Vòi tử cung gồm 4 đoạn: đoạn thành, eo, bóng và phễu vòi [7] Đoạn thành nằm trong thành tử cung và thông với buồng tử cung qua lỗ tử cung của vòi Eo vòi

là đoạn ngắn, hẹp, có thành dày, gắn với sừng tử cung Bóng vòi là đoạn rộng nhất

và dài nhất, tạo nên khoảng 2/3 chiều dài của vòi Phễu vòi (hay còn gọi là loa vòi)

là đoạn hình phễu của vòi, nằm sát với buồng trứng Phễu vòi tận cùng bằng những mỏm như ngón tay gọi là các tua vòi, một trong những tua này dính vào vòi trứng

Về mô học, vòi tử cung được cấu tạo bởi 3 lớp: ngoài cùng là lớp thanh mạc, lớp cơ trơn ở giữa và lớp niêm mạc ở trong cùng Lớp niêm mạc có nhiều nếp dọc, chứa các tế bào biểu mô trụ có lông chuyển và các tế bào tiết (có vi lông), đóng vai trò cung cấp chất dinh dưỡng cho trứng Lớp cơ trơn gồm một tầng cơ vòng dày ở trong và tầng cơ dọc mỏng ở ngoài Những co thắt nhu động của lớp cơ và hoạt động của lông chuyển ở niêm mạc giúp đưa trứng đã được thụ tinh về phía tử cung [7]

- Sinh lý vòi tử cung: Vòi tử cung chịu tác động của hormone Estrogen và Progesteron Estrogen làm tăng sự co bóp tăng nhu động, tăng hoạt động của tế bào lông rung, progesteron làm tăng tiết dịch và cung cấp chất dinh dưỡng cho trứng đã thụ tinh Hai hormon này kết hợp tạo nên sóng nhu động nhịp nhàng đẩy phôi và nuôi dưỡng phôi phát triển trong quá trình này

1.1.2 Sự di chuyển và làm tổ của trứng đã thụ tinh

Sau khi thụ tinh thường xảy ra ở 1/3 ngoài vòi tử cung, trứng tiếp tục di chuyển trong vòi tử cung để đến làm tổ ở buồng tử cung Trứng di chuyển trong

phần còn lại của vòi tử cung mất 3-4 ngày [2]

Noãn di chuyển được vào tử cung là nhờ dịch vòi trứng, hoạt động của tế bào lông rung ở vòi trứng, tác dụng giãn vòi trứng ở đoạn sát với tử cung của progesteron [7]

Hình 1.1 Sự di chuyển của trứng đã thụ tinh

1.1.3 Định nghĩa chửa ngoài tử cung

Chửa ngoài tử cung là trường hợp trứng được thụ tinh, làm tổ và phát triển

ở ngoài buồng tử cung [2]

Tần suất: chửa ngoài tử cung chiếm 1 - 2% thai nghén Đây là nguyên nhân gây tử vong cao nhất trong sản khoa trong 3 tháng đầu thai kỳ [2],[23] Tại Mỹ ,

CNTC chiếm khoảng 2% số phụ nữ có thai (hơn 125.000 thai / năm) [23]

1.1.4 Biến chứng của chửa ngoài tử cung

Vòi tử cung (VTC) không đảm bảo cho thai làm tổ, vì niêm mạc của VTC ít biến đổi so với niêm mạc tử cung và lớp cơ VTC rất mỏng do đó thai chỉ phát triển được một thời gian ngắn rồi những biến chứng sẽ xảy ra Đó là:

- Vỡ VTC: do gai rau ăn sâu vào lớp cơ làm thủng VTC, hoặc do VTC căng

to làm vỡ vòi, đồng thời các nhánh mạch máu cũng bị vỡ gây chảy máu vào ổ bụng, mức độ chảy máu có thể khác nhau, có thể gây tử vong

- Sẩy thai: vì thai làm tổ lạc chỗ nên dễ bị bong ra gây sẩy và chảy máu [2]

1.1.5 Phân loại

Thai ngoài tử cung có thể là ở vòi tử cung, buồng trứng hoặc trong ổ bụng, trong ống cổ tử cung Thai ở buồng trứng và trong ổ bụng rất hiếm gặp

Hình 1.2 Các vị trí làm tổ của phôi 1.1.6 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ gây CNTC

1.1.6.1 Nguyên nhân

Nguyên nhân (NN) gây CNTC chia làm 2 loại chính: NN cơ học và NN

cơ năng

* Nguyên nhân cơ học:

- Tổn thương vòi tử cung do viêm nhiễm: viêm vòi tử cung gây hiện tượng dính làm giảm số lượng lông mao của tế bào làm cho thành vòi tử cung dày, cứng, giảm nhu động, giảm số lượng các tế bào hình trụ, làm hẹp lòng VTC Gây tắc hoàn toàn hay không hoàn toàn vòi tử cung, cuối cùng dẫn đến chửa ngoài tử cung Viêm dính quanh VTC do nhiễm khuẩn sau đẻ, sau sẩy thai, viêm ruột thừa, lạc nội mạc tử cung…làm vòi trứng biến dạng Mất hoặc giảm các tế bào có

Đoạn kẽ 2%

Vòi trứng (đoạn eo)

hiếm gặp

Vòi trứng (đoạn bóng) 78%

Cổ tử cung 0.5-1%

Buồng trứng 0.7-1%

Đoạn loa vòi 5%

lông và tế bào chế tiết, cũng như luồng dịch trong lòng vòi tử cung đặc lại làm chậm quá trình vận chuyển của trứng gây CNTC Tiền sử viêm nhiễm phần phụ làm tăng thai ngoài tử cung lên gấp 46 lần [16]

- Khối u ở vòi tử cung: Các khối u ở vòi tử cung chèn ép hoặc phát triển vào lòng VTC gây hẹp lòng vòi tử cung Trong quá trình trứng di chuyển về buồng

tử cung gặp phải chỗ tắc và làm tổ tại đó gây CNTC

- Sự bất thường của vòi tử cung: Do cấu trúc giải phẫu của vòi tử cung không hoàn chỉnh, dị dạng VTC hoặc VTC bị co thắt bất thường gây CNTC [2]

* Nguyên nhân cơ năng:

- Trứng đi vòng: Noãn phóng ra từ buồng trứng bên này nhưng lại đi vòng qua vòi tử cung bên đối diện gây CNTC

- Rối loạn cân bằng nội tiết: ảnh hưởng tới sự co bóp của vòi tử cung hoặc làm giảm sự chuyển động của tế bào lông mao trong lòng vòi tử cung ảnh hưởng tới

sự di chuyển của phôi tới buồng tử cung gây CNTC

- Do bản thân phôi: Phôi phát triển quá nhanh và to hơn trong lòng vòi

tử cung, do đó phôi có thể không di chuyển được gây CNTC

1.1.6.2 Yếu tố nguy cơ

Từ các nguyên nhân CNTC nêu ra ở trên, ta có các yếu tố nguy cơ dẫn đến CNTC Ngoài yếu tố viêm nhiễm, viêm dính quanh vòi tử cung và khối u, vẫn còn rất nhiều các yếu tố nguy cơ khác:

-Viêm nhiễm đường sinh dục lâu ngày: làm thay đổi quá trình chuyển hóa của các tế bào niêm mạc VTC, làm thương tổn bộ phận cảm thụ của tử cung đối với việc hút trứng làm tổ [2]

- Nhiễm Chlamydia: nguy cơ này có thể giải thích được bằng gây nên sự gia tăng của thụ thể prokineticin 2 (PROKR2) tại vòi trứng Sự thay đổi tín hiệu của PROKR2 có thể tạo ra một môi trường thuận lợi cho sự làm tổ của phôi, nhiễm

trùng chlamydia có liên quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ gia tăng của PROKR2 ở vòi trứng, từ đó dễ đưa đến nguy cơ làm tổ ngoài tử cung [26]

- Nạo hút thai: nguy cơ CNTC của những phụ nữ có tiền căn nạo hút thai là

từ 2-5 lần [4],[14] Đa số các giả thuyết cho rằng việc nạo hút thai đưa đến tình trạng viêm nhiễm nội mạc tử cung và ống dẫn trứng, làm ảnh hưởng đến sự di chuyển của phôi vào buồng tử cung dẫn đến CNTC

- Thuốc tránh thai: khi sử dụng viên tránh thai đơn thuần chứa progestin liều thấp, vẫn còn một tỷ lệ nhất định nguy cơ gây CNTC [5],[23]

- Tiền sử CNTC và tiền sử phẫu thuật vòi tử cung: Các phụ nữ có tiền sử CNTC có khả năng tái phát CNTC gấp 46 lần so với phụ nữ bình thường Nguyên nhân là do các yếu tố này trong quá khứ đã gây ra những tổn thương ở vòi tử cung,

từ đó gây CNTC [16]

- Sinh sản hỗ trợ: Các phương pháp sinh sản hỗ trợ làm tăng tỷ lệ CNTC như các biện pháp thụ tinh trong ống nghiệm, chuyển phôi qua vòi tử cung, hay kích rụng trứng bằng Gonadotropin [2],[23]

- Đặt dụng cụ tử cung (DCTC): Nguyên nhân có thể giải thích do viêm nhiễm tại chỗ khi xuất hiện vật lạ trong buồng tử cung Tuy nhiên, chỉ có tiền căn sử dụng DCTC và ngừa thai bằng DCTC thất bại có liên quan với CNTC [16]

Tổng quát, việc đánh giá các yếu tố nguy cơ gây CNTC có ý nghĩa rất lớn bởi nó góp phần cảnh giác, cảnh báo nhằm hạn chế CNTC

1.1.7 Chẩn đoán thai ngoài tử cung chưa vỡ

1.1.7.1 Triệu chứng lâm sàng điển hình

- Triệu chứng cơ năng: tam chứng điển hình

+ Tắt kinh: hay có khi chỉ chậm kinh vài ngày hoặc có rối loạn kinh nguyệt, có thể có dấu hiệu nghén, vú căng

+ Đau bụng: vùng hạ vị, một bên, âm ỉ

+ Huyết ra ít một, rỉ rả, màu nâu đen, có khi lẫn màng, không đông

- Triệu chứng thực thể

+ Bụng căng nhẹ hoặc hơi căng

+ Cổ tử cung hơi tím, mềm, đóng kín, có máu đen từ trong lòng tử cung + Tử cung lớn hơn bình thường, mềm, không tương xứng với tuổi thai + Có khối u cạnh tử cung mềm, bờ không rõ, di động, chạm đau hoặc hiếm hơn có thể sờ thấy khối u có dạng hơi dài theo chiều dài của vòi tử cung [2],[5]

1.1.7.2 Cận lâm sàng

- Siêu âm: không có túi thai trong buồng tử cung, có khối âm vang hỗn hợp hoặc có hình ảnh túi thai ngoài tử cung Có thể có hình ảnh tụ dịch ở cùng đồ sau, hoặc trong ổ bụng Nếu siêu âm đường bụng nghi ngờ phải siêu âm đường âm đạo

để kiểm tra [2]

- Nội soi ổ bụng: đây là phương pháp giúp xác định chẩn đoán và xử trí Qua

soi ổ bụng giúp quan sát ống dẫn trứng dễ dàng, tuy nhiên nếu thai quá nhỏ cũng có thể sai sót khoảng 3-4%

- Xét nghiệm:

Định lượng ß-hCG là xét nghiệm sàng lọc giúp phát hiện sớm CNTC và theo dõi điều trị CNTC Bản chất hCG là một Glycoprotein có cấu trúc giống hormon Glycoprotein của tuyến yên Phân tử cấu tạo gồm 2 chuỗi α và ß, hai chuỗi này liên kết với nhau bởi liên kết không đồng hóa trị, kỵ nước và tĩnh điện Chuỗi α giống chuỗi α của các hormon LH, FSH và TSH Chuỗi ß giống chuỗi ß của LH 80%, chỉ khác là có thêm đoạn peptit tận cùng gồm 24 acid amin Đoạn peptit tận cùng này quyết định tính đặc hiệu của hCG nên định lượng ß-hCG chính xác hơn nhiều so với hCG Định lượng nồng độ ß-hCG bằng phương pháp miễn dịch men với độ nhạy 25mUI/ml là phương pháp phổ biến nhất hiện nay Đối với thai bình thường, ß-hCG

tăng rất nhanh sau khi thụ tinh 8 ngày và sẽ tăng lên gấp đôi cứ sau 48h-72h Nếu không tăng được như vậy và siêu âm không thấy thai trong tử cung thì nên nghi ngờ thai ngoài tử cung [2],[23]

CLS nồng độ ß-hCG không phải là yếu tố mấu chốt trong chẩn đoán CNTC song lại là yếu tố quyết định trong lựa chọn phương pháp điều trị và kết quả điều trị Với khoảng nồng độ ß-hCG ban đầu <5000IU/l đạt tiêu chuẩn điều trị CNTC chưa

vỡ bằng MTX của hầu hết các cơ sở y tế trong nước cũng như quốc tế Trong các nghiên cứu của các tác gỉả đều nhận định rằng, nồng độ ß-hCG ban đầu là yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị [1],[6],[8] Ngoài ra, theo dõi diễn biến nồng độ ß-hCG huyết thanh và kích thước khối chửa, là tiêu chí đánh giá hiệu quả sử dụng MTX [10] Chính vì thế, trong nghiên cứu quan sát này, ngoài khảo sát tỷ lệ thành công, thất bại chung, tôi còn khảo sát nhiều khía cạnh của nồng độ ß-hCG huyết thanh, kích thước khối chửa để đánh giá hiệu quả sử dụng MTX trên bệnh nhân CNTC chưa vỡ

1.2 Các phương pháp điều trị CNTC chưa vỡ

1.2.1 Phẫu thuật

- Điều trị tận gốc: Cắt bỏ vòi tử cung đến sát góc tử cung và giữ lại buồng trứng

- Điều trị bảo tồn: chỉ đặt ra với những bệnh nhân còn trẻ, chưa có con, tình

trạng vòi tử cung bên kia bất thường và tổn thương vòi tử cung cho phép Xẻ vòi tử cung, hút hoặc lấy bọc thai ra và cầm máu

- Phẫu thuật nội soi: ngày nay người ta thường chỉ định và ứng dụng kỹ

thuật mổ nội soi trong những trường hợp CNTC Tuy nhiên mổ nội soi chống chỉ định với các bệnh nhân ở tình trạng choáng, chửa kẽ, gặp vấn đề ở gây mê hồi sức Chống chỉ định tương đối: béo bệu, dính nhiều ở tiếu khung, thể huyết tụ thành nang

- Phẫu thuật mổ mở: mở bụng chỉ áp dụng khi bệnh nhân bị choáng mất máu

hoặc cơ sở chưa trang bị phương tiện nội soi Hiện nay, số lượng BN phải mổ mở là

rất ít, trong 6 tháng đầu năm 2011 không có trường hợp nào phải mổ mở tại bệnh viện PSTW [8]

Trước đây, điều trị CNTC chủ yếu là phẫu thuật, tuy nhiên các phương pháp này kinh phí điều trị cao, tỷ lệ bảo tồn VTC không cao

1.2.2 Điều trị nội khoa

Điều kiện:

- Khối thai ngoài tử cung chưa vỡ

- Lượng dịch trong ổ bụng dưới 100ml

- Đường kính khối thai dưới 4cm

- Chưa thấy tim thai trên siêu âm

- Nồng độ ß-hCG không vượt quá 5000 mIU/ml

- BN không có chống chỉ định với Methotrexat

- BN đồng ý và có thể tuân thủ quá trình theo dõi sau trong và sau điều trị Thuốc sử dụng: Methotrexat (Acid amino-4 methyl-10 folic) thường được sử dụng nhất Những loại thuốc khác đã được nghiên cứu sử dụng nhưng ít hiệu quả hơn nhiều Liều dùng: MTX 50mg/m2 da cơ thể tiêm bắp và có thể lặp lại liều [2]

1.2.2.1 Phác đồ đơn liều

Liều sử dụng MTX 50mg/m2 hoặc 1mg/kg Phương pháp điều trị hiệu quả nhất là một liều MTX tiêm bắp đơn độc (50mg/m2 da) [30] Hai phác đồ đơn liều MTX thường dùng được mô tả dưới đây

Phác đồ số 1:

- Ngày 1 là ngày điều trị MTX

- Kiểm tra lượng ß-hCG lần 2 vào ngày 4 và ngày 7

- Nếu sự giảm ß-hCG giữa ngày 4 và 7 dưới 15%, một liều thứ hai MTX 50mg/m2 tiêm bắp được chỉ định

- Sau ngày 7, cần kiểm tra ß-hCG hàng tuần Nếu bất kì kết quả nào cho thấy mức ß-hCG giảm <15% so với ngày 4, cần thêm 1 liều MTX 50mg/m2[1],[29],[30]

Phác đồ số 2:

- Ngày 1 là ngày điều trị MTX

- Kiểm tra lượng ß-hCG lần 2 vào ngày 7

- Cho thêm một liều thứ hai MTX nếu nồng độ ß-hCG vào ngày 7 không giảm xuống ít nhất 30% so với mức của ngày 1, và phác đồ được lặp lại [11]

- Sau ngày 7, cần kiểm tra ß-hCG hàng tuần Nếu bất kì kết quả nào cho thấy mức ß-hCG giảm <30% so với ngày 1, cần thêm 1 liều MTX 50 mg/m2

ß-hCG tiếp tục được kiểm tra hàng tuần cho đến khi không phát hiện được có thể là 15% hay 15IU/l [11],[35]

Phần lớn chỉ chỉ định tối đa là 3 liều MTX, một số rất nhỏ sử dụng đến liều thứ 4 Nếu ß-hCG hạ thấp <15% giữa những lần đo hàng tuần sau liều thứ 3 [11], có thể thực hiện mở vòi trứng hoặc cắt vòi trứng qua nội soi ổ bụng [12]

1.2.2.2 Phác đồ đa liều

Phác đồ số 1:

- Tiêm bắp 2 liều methotrexat 50 mg/m2 vào ngày 0 và 4

- Liều bổ sung MTX đã được đưa ra vào ngày thứ 7 và / hoặc ngày 11 nếu nồng độ ß-hCG không giảm 15% trong thời gian theo dõi

- Phác đồ “2 liều” này được thực hiện tại 3 trung tâm y tế lớn tại Hoa Kỳ, trên 101 BN năm 2007 [23]

Phác đồ số 2:

- Methotrexat được tiêm bắp cách ngày với liều 1mg/kg cân nặng Ngày tiếp theo cho Canxi folinat

- Sau 2 ngày liên tiếp, nếu nồng độ hCG chuẩn giảm xuống 15% thì ngưng điều trị Nếu mức hCG bằng hay tăng lên trong 2 ngày liên tiếp thì lặp lại liều điều trị Và lặp lại mỗi tuần cho đến khi mức hCG xuống <= 15mIU/mL, mức được xem

là điều trị thành công [31]

1.2.3 Hút khối thai dưới hướng dẫn của siêu âm kết hợp sử dụng MTX

Bệnh nhân được tiêm MTX vào túi thai dưới hướng dẫn của siêu âm qua đường âm đạo Liều MTX sử dụng là ½ liều 25mg/m2 da, ½ liều còn lại được tiêm bắp Sau đó tiến hành hút khối thai dưới hướng dẫn của siêu âm Sau đó BN được theo dõi vài giờ và xét nghiệm ß-hCG kiểm tra 5 ngày và 7 ngày sau đó Phương pháp này được áp dụng cho các bệnh nhân CNTC chưa vỡ, đã có tim thai, sau khi loại các trường hợp có chống chỉ định sử dụng MTX như thiếu máu trung bình – nặng, rối loạn chức năng gan, [27]

Thực tế tại bệnh viện PSTW, đã áp dụng phương pháp này đối với các bệnh nhân CNTC chưa vỡ đã có tim thai hoặc chửa tại ống cổ tử cung, vết mổ Các bác sĩ chỉ định hút khối thai và sau đó điều trị bằng MTX theo phác đồ đa liều

1.2.4 Phương pháp điều trị chỉ cần theo dõi (Expectant pregnancy)

Phương pháp điều trị này không sử dụng thuốc hay can thiệp ngoại khoa, mà chỉ theo dõi sự thoái triển tự nhiên của khối thai thông qua các xét nghiệm CLS, LS Nguyên nhân của hiện tượng này khối chửa tự sảy hay tự chuyển thành thai lưu rồi

tự thoái triển Năm 2004, tác giả Nguyễn Văn Học cũng ghi nhận về phương pháp này, chiếm 0,67% tổng số ca trong nghiên cứu của ông, thời gian tự thoái triển là 18 ngày [9] Điều kiện để lựa chọn phương pháp này vẫn còn đang được đánh giá

tế bào ác tính phân chia nhanh, tủy xương, tế bào thai nhi, biểu mô da, biểu mô miệng

và màng nhày ruột là những tế bào nhạy cảm nhất với MTX

Methotrexat có tác dụng ức chế miễn dịch, được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp Kháng methotrexat có thể xảy ra và liên quan đến sự giảm thu nhận thuốc của tế bào, tăng hoạt tính của dihydrofolat reductase (liên quan với tăng tổng hợp enzym) hoặc giảm gắn methotrexat với dihydrofolat reductase (do protein dihydrofolat reductase đột biến) và giảm nồng độ các chất chuyển hóa polyglutamylat của thuốc trong tế bào [3]

1.3.3 Dược động học

Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống, khi dùng liều thấp Khi dùng liều cao thuốc có thể không hấp thu hoàn toàn Ðạt nồng độ tối đa trong huyết thanh 1 -

2 giờ sau khi uống Có sự thay đổi lớn về nồng độ thuốc giữa các người bệnh và từng người bệnh, đặc biệt khi dùng nhắc lại Ở liều 30mg/m2 hoặc ít hơn, MTX thường được hấp thu tốt với sinh khả dụng trung bình khoảng 60% Sự hấp thu liều lớn hơn 80mg/m2 là ít hơn đáng kể Hấp thu cực đại sau khi uống liều vượt quá 30mg/m2 da Khoảng 50% thuốc hấp thu gắn thuận - nghịch với protein huyết tương [3]

Sau khi tiêm tĩnh mạch, khối lượng của phân phối ban đầu là khoảng 0,18 L /kg (18% trọng lượng cơ thể) và thể tích phân phối ổn định là khoảng 0,4-0,8 L / kg (40% đến 80% trọng lượng cơ thể) [36] Methotrexat dễ khuếch tán vào các mô, có nồng độ cao nhất trong gan và thận; thuốc cũng khuếch tán vào dịch não tủy

Thuốc được loại khỏi huyết tương sau quá trình đào thải 3 pha Với tiêm tĩnh mạch, 80% đến 90% được bài tiết nguyên vẹn trong nước tiểu trong vòng 24 giờ

Có một lượng được bài tiết qua mật chiếm 10% hoặc ít hơn liều dùng [36] Nửa đời sinh học của methotrexat kéo dài ở người suy thận có thể gây nguy cơ tích lũy và ngộ độc nếu không điều chỉnh liều thích hợp [3]

1.3.4 Chỉ định

Ung thư lá nuôi, bệnh bạch cầu, ung thư vú Ung thư phổi, ung thư bàng quang, ung thư đầu và cổ, sarcom sụn, sarcom sợi, Bệnh vảy nến, viêm khớp vảy nến, viêm đa khớp dạng thấp, u sùi dạng nấm, u lympho không Hodgkin

1.3.5 Chống chỉ định

Suy thận nặng Người suy dinh dưỡng hoặc rối loạn gan, thận nặng, người bệnh có hội chứng suy giảm miễn dịch và người bệnh có rối loạn tạo máu trước như giảm sản tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc thiếu máu lâm sàng nghiêm trọng Các chống chỉ định tương đối gồm xơ gan, viêm gan, uống nhiều rượu

Chính vì thế, tại khoa phụ I bệnh viện PSTW, các đối tượng CNTC chưa vỡ phải được làm các xét nghiệm về chức năng gan, thận, xét nghiệm công thức máu trước được sử dụng MTX

1.3.6 Thận trọng

Với người bệnh suy tủy, suy gan hoặc suy thận, ở người nghiện rượu, hoặc người có bệnh loét đường tiêu hóa, và ở người cao tuổi hoặc trẻ nhỏ Khi dùng MTX phải xét nghiệm chức năng gan, thận và huyết đồ trước khi điều trị ổn định, rồi sau đó từng 2 đến 3 tháng 1 lần [3]

Thời kỳ mang thai: MTX gây quái thai mạnh [3] MTX gây dị tật nghiêm

trọng ở trẻ: tứ chứng Fallot, hẹp động mạch phổi, thận đơn độc và dị tật xương [28]

1.3.7 Tác dụng không mong muốn

ADR loại I: xảy ra khi dùng liều thấp chữa viêm khớp, bệnh vảy nến…

- Thường gặp: Toàn thân: Ðau đầu, chóng mặt Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn nôn, tiêu chảy, nôn, chán ăn Gan: Tăng rõ rệt enzym gan Khác: Rụng tóc, phản ứng da (phù da), tăng nguy cơ nhiễm khuẩn

- Ít gặp: Chảy máu mũi, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Ngứa, xơ phổi, viêm phổi, loét âm đạo

- Hiếm gặp: Liệt dương, lú lẫn, trầm cảm, giảm tình dục

ADR loại II: Thường xảy ra khi dùng liều cao chống ung thư

- Thường gặp: Máu: Ức chế tủy xương gây giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu ngay cả với liều thấp Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, chán ăn Da: Phát ban đỏ, ngứa, mày đay Gan- thận: Viêm gan; tăng transaminas Giảm chức năng thận, đặc biệt khi dùng liều cao

- Ít gặp: Phản ứng dị ứng, ức chế miễn dịch, chảy máu và loét dạ dày, viêm ruột, ban đỏ, ngứa, mày đay, rụng tóc sau điều trị liều cao kéo dài, mẫn cảm ánh sang, xơ hóa, xơ gan, tăng enzym gan không nhiễm độc gan, loãng xương, co giật,

rối loạn kinh nguyệt, vô sinh, giảm chức năng thận, viêm kết mạc, tăng tác dụng độc của liệu pháp phóng xạ,…

- Hiếm gặp: Chóng mặt, lú lẫn và trầm cảm, viêm phổi kẽ, ho khan, khó thở, sốt, co giật, động kinh, đau đầu, liệt dương Bệnh phổi do dùng methotrexat là biến

chứng đe dọa tính mạng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị

ADR loại III: Thường xảy ra sau khi tiêm trong ống tủy sống, nhiễm độc

thần kinh bán cấp thường có thể tự hồi phục sau ngừng thuốc

1.3.8 Liều dùng và cách dùng

Liều uống có thể lên tới 30 mg/m2, còn liều cao hơn phải tiêm MTXcó thể tiêm bắp, tĩnh mạch, động mạch hoặc trong ống tủy sống Liều lượng thường được tính theo mét vuông diện tích cơ thể (m2)

Acid folinic được dùng kèm với liệu pháp chống ung thư bằng MTX liều cao

để giảm độc tính Khi bạch cầu giảm trong máu, cần tạm thời ngừng MTX

1.4 Sử dụng MTX điều trị CNTC

MTX đã được sử dụng để điều trị nội khoa CNTC do Tanaka thực hiện từ năm 1982 với tỷ lệ thành công 83% [35] Đây là phương pháp điều trị không can thiệp vào VTC, bảo tồn chức năng sinh sản, tránh được tai biến do gây mê, phẫu thuật nói chung Chính vì vậy, từ sau đó xu hướng điều trị nội khoa CNTC ngày càng tăng và tỷ lệ thành công khá cao từ 81% đên 96% theo Stovall, Ling, Gary

Lipscomb [32] Điều trị thai ngoài tử cung với methotrexat đã tăng gấp ba trong Mỹ trong thập kỷ qua (từ 11% năm 2002 lên 35% năm 2007) [25]

Tại Việt Nam, nghiên cứu đầu tiên được thực hiện tại bệnh viện Hùng Vương Thành phố Hồ Chí Minh năm 1999 đã thành công với tỷ lệ 84,61%, 11/13 ca Tỷ lệ tái phát CNTC thấp hơn nhóm nội soi ổ bụng [14] Tiếp nối đó, từ tháng 1/2000 tới tháng 1/2011, một thử nghiệm lâm sàng không đối chứng được thực hiện tại đây với

số lượng BN nhiều hơn, 86 BN Tạ Thị Thanh Thủy và Đỗ Danh Toàn đã lựa chọn các BN được chẩn đoán CNTC chưa vỡ với giới hạn nồng độ ß-hCG ban đầu là

<2000mIU/ml, giới hạn kích thước khối thai <3cm Kết quả là 90,5% BN được điều trị thành công, là một tỷ lệ rất cao [14] Kể từ đó, phương pháp này được áp dụng vừa điều trị, vừa theo dõi tại các bệnh viện tuyến trung ương, các thành phố trực thuộc trung ương Tiêu biểu như bệnh viện PSTW bắt đầu sử dụng MTX trên BN CNTC chưa vỡ từ năm 2005, bệnh viện PSHP (2004), bệnh viện Đa khoa tỉnh Tuyên Quang (2010) [6],[13],[17]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn chọn: Bệnh án của những bệnh nhân được chẩn đoán

CNTC chưa vỡ, đủ các tiêu chuẩn trong phác đồ điều trị CNTC chưa vỡ bằng MTX của bệnh viện:

- Chẩn đoán xác định CNTC chưa vỡ

- Nồng độ ß-hCG ban đầu <5000IU/l

- Siêu âm đầu dò âm đạo: kích thước khối chửa <=3cm, không có hoạt động tim thai, không có túi noãn hoàng, dịch cùng đồ <=15mm

- Huyết động ổn định

- Công thức máu, chức năng gan, thận bình thường Được điều trị theo phác đồ đơn liều tại khoa phụ I, bệnh viện PSTW từ tháng 1/2012 tới hết tháng 6/2012

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những bệnh nhân bỏ điều trị, hoặc thay đổi phác đồ trong thời gian điều trị

- Hồ sơ không ghi chép đầy đủ thông tin cần thiết cho nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

Hồi cứu mô tả cắt ngang

2.3 Các quy ước nghiên cứu 2.3.1 Phác đồ MTX trên bệnh nhân CNTC chưa vỡ tại bệnh viện PSTW

Biệt dược: Emthexate PF Dung dịch tiêm Hàm lượng 25mg/ml Hộp 1 lọ 2ml Nhà sản xuất: Pharmachemie bệnh viện

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: Phải đủ các tiêu chuẩn sau:

- Chẩn đoán xác định CNTC chưa vỡ