DƯỢC ĐỘNG học DH 5 TƯƠNG tác dược ĐỘNG

Thuốc gắn với protein huyết tương/ dạng tự do sẽ được phân bố đến các mô, chuyển hóa, đào thải 2.. Rifampicin – Ketoconazol Chất gây tương tác:  Chất bị tương tác:  Cơ chế: Rifampicin

CYP Substrate Inducers Inhibitors

omeprazole

Galangin, furafylline, fluvoxamine

2A6

Coumarin, tobacco nitrosamines,

nicotine (to cotinine and

2′-hydroxynicotine)

Rifampin, phenobarbital

Tranylcypromine, menthofuran, methoxsalen

methadone, nevirapine, propofol,

selegiline, sertraline, Ticlopidine

Phenobarbital, cyclophosphamide Ticlopidine, clopidogrel

2C8 Taxol, all-trans-retinoic acid Rifampin,

barbiturates Trimethoprim

CYP Substrate Inducers Inhibitors

2C9

Celecoxib, flurbiprofen, ibuprofen,

hexobarbital, losartan, phenytoin,

tolbutamide, trimethadione,

sulfaphenazole, S-warfarin,

ticrynafen

Barbiturates, rifampin

Tienilic acid, sulfaphenazole

2C18 Tolbutamide, phenytoin Phenobarbital

2C19 Diazepam, S-mephenytoin,

naproxen, nirvanol, omeprazole,

propranolol

Barbiturates, rifampin

N3-benzylnirvanol N3-benzylphenobarbital Fluconazole

CYP Substrate Inducers Inhibitors

2D6

Bufuralol, bupranolol, clomipramine, clozapine, codeine, debrisoquin, dextromethorphan, encainide, flecainide, fluoxetine, guanoxan, haloperidol, hydrocodone,

4-methoxy-amphetamine, metoprolol, mexiletine, oxycodone, paroxetine, phenformin, propafenone,

propoxyphene, risperidone, selegiline (deprenyl), sparteine,

tamoxifen, thioridazine, timolol, tricyclic antidepressants

paroxetine

CYP Substrate Inducers Inhibitors

3A4

Acetaminophen, alfentanil, amiodarone, astemizole, cisapride, cocaine, cortisol, cyclosporine,

dapsone, diazepam, dihydroergotamine, dihydropyridines, diltiazem, erythromycin, ethinyl

estradiol, gestodene, indinavir, lidocaine, lovastatin, macrolides, methadone, miconazole, midazolam, mifepristone, nifedipine, paclitaxel, progesterone, quinidine, rapamycin, ritonavir, saquinavir, spironolactone, sulfamethoxazole, sufentanil,

tacrolimus, tamoxifen, terfenadine, testosterone, tetrahydrocannabinol, triazolam, troleandomycin, verapamil

Barbiturates, carbamazepine, glucocorticoids, pioglitazone, phenytoin, rifampin,

St John’s wort

Azamulin, clarithromycin, diltiazem,

erythromycin, fluconazole,

grapefruit juice (furanocoumarins),

itraconazole, ketoconazole, ritonavir,

troleandomycin

3A5 has similar substrate and inhibitor profiles, but except for a few drugs is

generally less active than CYP3A4

CYP2C9

In a recent study of 38,762 Medicare patients taking warfarin, researchers found that azole antifungals and all classes of antibiotics increased the risk of bleeding within two weeks, but

to different degrees (American Journal of Medicine, Feb 2012)

Ví dụ về cảm ứng men gan

Rifampicin 600mg + Ketoconazol

200mg Ketoconazol + 600mg Rifampicin

200mg Ketoconazol

CÂU HỎI

1 Thuốc (gắn với protein huyết tương/ dạng tự do)

sẽ được phân bố đến các mô, chuyển hóa, đào thải

2 Khi thuốc A làm thay đổi cấu trúc albumin làm

thuốc B không gắn được vào albumin nữa thì gọi

là (Ức chế tương tranh/ không tương tranh)

3 Khi thuốc A và thuốc B cùng gắn 1 protein, có sự

đẩy lẫn nhau ra khỏi protein huyết tương thì gọi là (Ức chế tương tranh/ không tương tranh)

 Đặc điểm của thuốc bị ảnh hưởng nhiều do cạnh

tranh điểm gắn với protein huyết tương:

 Phân bố nhiều ở ……

 Vd………

 Khả năng gắn protein HT……

 Ái lực với protein HT……

 Số điểm gắn với protein HT……

 Là các………

 Giới hạn trị liệu…………

 Giả sử A và B có sự cạnh tranh điểm gắn tại

protein huyết tương A có ái lực cao hơn với

protein huyết tương so với B Vậy đa số trường hợp:

 ……….đẩy……… ra khỏi điểm gắn

 ………tỷ lệ thuốc tự do của…………

 Tăng tác dụng, tăng độc tính của…………

 Xác định chất gây tương tác, chất bị tương tác, cơ

chế, hậu quả của các cặp:

 NSAIDs và SU

 Diazepam và Valproic

 Warfarin và phenylbutazon

 Warfarin S hay R có tác dụng mạnh hơn ?

 Phenylbutazon ảnh hưởng lên sự chuyển hóa của

Warfarin S ? Vậy nồng độ Warfarin S tăng hay

giảm?

 Phenylbutazon hay warfarin có ái lực cao hơn vối

protein huyết tương? Vậy thuốc nào đẩy thuốc

nào? Tỷ lệ thuốc tự do của thuốc nào tăng rõ rệt?

 Biết warfarin là thuốc chống đông Vậy phối hợp 2

thuốc này bệnh nhân có nguy cơ bị gì?

 NSAIDs và SU

 NSAIDs có ái lực ……….với protein huyết

tương so với SU ……… đẩy SU ra khỏi

điểm gắn với protein huyết tương, làm ……….ttỷ lệ

SU tự do

 SU là thuốc trị đái tháo đường, vậy bệnh nhân này

có nguy cơ bị………

TƯƠNG TÁC XẢY RA Ở MÔ

Quinidin – Digoxin:

 Quinidine significantly increases serum digoxin

levels in more than 90% of patients

 Quinidine inhibition of the P-glycoprotein-mediated

intestinal efflux and/or renal tubular secretion of

digoxin

1 Quá trình chuyển hóa thường chuyển một chất

5 …….có thể cảm ứng enzyme chỉ sau vài liều

6 Ức chế enzyme gan thường xảy ra………

Các thuốc cảm ứng/ ức chế enzyme quan trọng

 Quá trình chuyển hóa Diazepam tạo thành… có T½

dài hơn  hoạt tính gây ngủ kéo dài hơn

 Ức chế enzyme gan xảy ra khi 2 thuốc cùng được

enzyme chuyển hóa, thuốc nào có ái lực với enzym

……….sẽ cạnh tranh với thuốc còn lại.

 A và B cùng chuyển hóa bởi 1 enzyme gọi là: …

 A gắn lên, khóa enzyme lại, làm enzyme không

chuyển hóa được B gọi là:……….

A là chất ức chế enzyme gan B nhờ enzyme gan

chuyển hóa thành C Như vậy khi dùng chung A với B thì gây……… chuyển hóa B, …………nồng độ B,

………… nồng độ C

o Nếu C có hoạt tính: do……nồng độ C nên gây

………tác dụng điều trị

o Nêu C không có hoạt tính: do…………nồng độ B

nên nguy cơ……… tác dụng phụ

A là chất cảm ứng enzyme gan B nhờ enzyme gan chuyển hóa thành C Như vậy khi dùng chung A với B thì gây……… chuyển hóa B, …………nồng độ B,

………… nồng độ C

o Nếu C có hoạt tính, và gây tác dụng phụ:

do……nồng độ C nên gây ………tác dụng

phụ

o Nêu C không có hoạt tính: do…………nồng độ B

nên nguy cơ……… tác dụng điều trị

1 Một thuốc gây ức chế hay cảm ứng CYP nào thì

nguy cơ gây tương tác thuốc cao nhất? Tại sao?

2 Warfarin R và S, loại nào có hoạt tính cao hơn?

3 Warfarin R chuyển hóa nhờ CYP mấy?

4 Warfarin S chuyển hóa nhờ CYP mấy?

5 Thuốc gây cảm ứng/ ức chế CYP nào thì có nguy

cơ ảnh hưởng đến hoạt tính Warfarin rõ nhất?

6 Biết warfarin là chất chống đông Khi phối hợp

warfarin với các kháng nấm azol thì gây nguy

cơ……….nồng độ warfarin, bệnh nhân bị………

In a recent study of 38,762 Medicare patients taking warfarin, researchers found that azole antifungals and all classes of antibiotics increased the risk of bleeding within two weeks, but

to different degrees (American Journal of Medicine, Feb 2012)

Rifampicin – Ketoconazol

 Chất gây tương tác:

 Chất bị tương tác:

 Cơ chế: Rifampicin gây…………enzyme gan, làm

…….sự chuyển hóa Ketoconazol, gây ………nồng độ ketoconazole trong máu

 Hậu quả:…………hiệu quả điều trị của……

Phenobarbital – Nifedipin

 Chất gây tương tác:

 Chất bị tương tác:

 Cơ chế: Phenobarbital gây…………enzyme gan, làm

…….sự chuyển hóa Nifedipin, gây ………nồng độ

Nifedipin trong máu

 Hậu quả: …………hiệu quả điều trị của……

Nifedipin là thuốc trị tăng huyết áp, vậy bệnh nhân này

có nguy cơ………… Giải quyết bằng cách theo dõi

để……… liều Nifedipin

 Griseofulvin – thuốc ngừa thai

 Chất gây tương tác:

 Chất bị tương tác:

 Cơ chế: Griseofulvin gây…………enzyme gan, làm

…….sự chuyển hóa thuốc ngừa thai, gây

………nồng độ thuốc ngừa thai trong máu

 Hậu quả: …………hiệu quả điều trị của………Bệnh

nhân có nguy cơ………

 Giải quyết:………

 Rifampicin – cyclosporin

 Chất gây tương tác:

 Chất bị tương tác:

 Cơ chế: Rifampicin gây…………enzyme gan, làm

…….sự chuyển hóa cyclosporin, gây ………nồng độ cyclosporin trong máu

 Hậu quả: …………hiệu quả điều trị Biết cyclosporine

là thuốc chống thải ghép Vậy bệnh nhân này có nguy

cơ bị………

 Phenobarbital chuyển hóa nhờ enzyme gan.

 Sau khi sử dụng phenobarbital khoảng 2 – 3 tuần,

hiện tượng………enzyme gan sẽ xuất hiện rõ, làm……….chuyển hóa phenobarbital,

……… nồng độ phenobarbital, t1/2 của

phenobarbital…… Lúc này, muốn đạt hiệu quả

điều trị cần………… liều, phenobarbital

 Codein chuyển hóa nhờ………thành Morphin

 Morphin có hoạt tính giảm đau…… so với codein

 Nếu một thuốc gây cảm ứng CYP………thì

làm………sự chuyển hóa codein thành morphin, nồng độ morphin………., gây……….tác dụng giảm đau

 Vitamin D (calciferol) chuyển hóa qua gan tạo

thành………, tiếp tục chuyển hóa qua thận tạo

thành……….là chất có hoạt tính sinh học

Dihydroergotamin – Macrolid

 Chất gây tương tác:

 Chất bị tương tác:

 Cơ chế: Macrolid gây…………enzyme gan, làm

…….sự chuyển hóa Dihydroergotamin , gây

………nồng độ Dihydroergotamin trong máu

 Hậu quả: Dihydroergotamin là thuốc gây co mạch

Khi nồng độ……… tăng quá cao, gây………quá mức, máu không đến các đầu tay chân được, dẫn đến………

 Erythromycin – theophylline

 Chất gây tương tác:

 Chất bị tương tác:

 Cơ chế: Erythromycin gây…………enzyme gan, làm

…….sự chuyển hóa theophylline , gây ………nồng độ theophylline trong máu

 Hậu quả: Theophyllin là thuốc trị hen suyễn, có tác

dụng phụ là kích thích thần kinh, tăng nhịp tim Khi nồng độ theophylline tăng quá cao,

gây………

 Một số kháng sinh macrolid (có đuôi-mycin), một số

thuốc kháng nấm có đuôi azol + Terfenadin, Astemizol

 Chất gây tương tác:

 Chất bị tương tác:

 Cơ chế: mycin, azol gây…………enzyme gan, làm

…….sự chuyển hóa Terfenadin, Astemizol, gây

………nồng độ Terfenadin, Astemizol.

 Hậu quả: …………tác dụng phụ kéo dài khoảng QT,

loạn nhịp, xoắn đỉnh của Terfenadin, Astemizol có tác dụng phụ là kéo dài QT, loạn nhịp, xoắn đỉnh

 Chloramphenicol - phenytoin

 Chất gây tương tác:

 Chất bị tương tác:

 Cơ chế: Chloramphenicol gây…………enzyme gan,

làm …….sự chuyển hóa phenytoin, gây ………nồng

độ phenytoin trong máu

 Hậu quả: ………….tác dụng phụ rung giật nhãn cầu của

phenytoin

 Giải quyết:

 Đổi thuốc hoặc ……….liều phenytoin

 Sau khi thuốc hấp thu, sẽ theo tính mạch cửa về… , sau

đó mới về vòng tuần hoàn chung

 Hiện tượng thuốc bị chuyển hóa một phần trước khi vào

vòng tuần hoàn chung gọi là…………

 Hệ số ly trích là:………

 Một số thuốc như Imipramin, Hydralazin, Morphine,

Propranolol bị ly trích nhiều ở gan, sẽ có hiệu ứng vượt qua lần đầu rõ rệt, nên sinh khả dụng thường …(cao hay thấp)

 Khi phối hợp các thuốc trên với một thuốc ức chế enzyme

gan như cimetidine, sẽ làm………sự chuyển hóa ở gan, gây ………tỷ lệ thuốc nguyên vẹn vào tuần hoàn

chung, ……… sinh khả dụng

 Statin là thuốc trị tăng lipid huyết Statin gây tác

dụng phụ là độc gan, tiêu cơ vân, đau cơ

 ………… chuyển hóa qua CYP 3A4

 ……… glucuronic hóa rồi thải ra ngoài

 Rosuvastatin chuyển hóa qua………

 Biết clarithromycin ức chế CYP 3A4, vậy khi

clarithromycin dùng chung với………… sẽ làm tăng nồng độ các thuốc này, gây tăng tác dụng phụ

 Trong thức ăn và dược liệu, 2 loại thực phẩm/

thuốc thường gây nguy cơ tương tác thuốc là:

 St John's Wort gây………enzyme gan,

 Grapefruit (bưởi chùm) gây………enzyme gan

1 2 đường đào thải thuốc chủ yếu ?

2 3 quá trình xảy ra khi đào thải thuốc ở thận ?

3 Dạng thuốc tự do hay gắn protein sẽ được lọc qua

cầu thận?

4 Tái hấp thu thụ động phụ thuộc các yếu tố nào ?

1 Nếu 1 thuốc bị đẩy ra khỏi điểm gắn với protein

huyết tương, tỷ lệ thuốc tự do sẽ……., nguy cơ

1 Đang ngộ độc một thuốc có tính

……….(barbiturate, sulfamid), ta cần cho bệnh

nhân dùng 1 thuốc có tính…… , ví dụ như……., vậy sẽ làm………nước tiểu, chuyển barbiturate, sulfamid về dạng …., khó tái hấp thu và bị thải trừ

ra ngoài

2 Đang ngộ độc một thuốc có tính ……….(cloroquin,

quinin), ta cho bệnh nhân dùng 1 thuốc có

tính…… , ví dụ như T.H.A.M, NH4Cl vậy sẽ

làm………nước tiểu, chuyển cloroquin, quinin về dạng …., khó tái hấp thu và bị thải trừ ra ngoài

1 Tương tác do ảnh hưởng lên quá trình

…… ở thận gồm có:

o Probenecid vs Penicillin, Cephalosporin,

PAS, Indomethacin, A.Nalidixic, Dapson

o Quinidin – Digoxin

o Methotrexat + aspirin/salicylat/NSAID

o Phenylbutazon + Gliclazid/Tolbutamid

Tương tác thông qua thay đổi lưu lượng thận

 Cơ thể có chất prostaglandin làm giãn mạch

gây……….lưu lượng máu tại thận

 Các Nsaid ức chế sản xuất Prostaglandin

 Vậy NSAIDs làm…….lưu lượng máu tới

thận, …….đào thải thuốc dùng kèm

 Ví dụ: phối hợp Indomethacin (một NSAIDs)

với Lithium  … nồng độ lithium trong máu

Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác

Thuốc lá

 Thuốc lá – Estrogen: nguy cơ tim mạch, đột quị, nhồi máu cơ

tim, huyết khối ……… khi người nghiện thuốc lá dùng thuốc ngừa thai

 Thuốc lá – Theophyllin: thuốc lá làm ……….chuyển hóa

theophyllin ở gan  ………… nồng độ theophyllin

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ TUỔI TÁC

CÂU HỎI

 Nguyên tắc chung: ở trẻ em, đa số các cơ quan ở

trẻ đều chưa hoàn chỉnh

 Sự hấp thu qua da………

 Sự thấm thuốc qua hàng rào máu não………

 Sự tiết acid dạ dày…….làm pH……

 Nhu động dạ dày…… , làm thời gian lưu ở dạ

dày…………

SỰ HẤP THU Ở TRẺ EM

phenobarbital, rifampicin

 Nếu dùng đường tiêm, ưu tiên dùng đường ….

 Tỷ lệ nước … , tỷ lệ mỡ……

 Một số thuốc thân dầu (diazepam) …… Vd

 Tỷ lệ albumin

 Còn tồn tại “Albumin bào thai”, khả năng gắn kết …

 Bilirubin và acid béo ở nồng độ …→ cạnh tranh

điểm gắn

→ …… gắn kết với protein huyết tương, tỷ lệ tự

do… , có thể xảy ra độc tính

 Vd: Sulfamid đẩy bilirubin khỏi protein HT → Tăng

Cbilirubin tự do → vàng da nhân não

 Nguyên tắc chung: đa số các cơ quan ở trẻ đều

chưa hoàn chỉnh

 Lưu lượng máu đến gan ……

 Khả năng bắt giữ/tế bào gan……

 Hoạt tính enzym gan ……

 Sự bài tiết mật …………

 Sự biến đổi sinh học ở gan……

 → các phản ứng pha 1, pha 2 đều giảm

 Độ thanh lọc giảm

 → nồng độ thuốc và T1/2 thường……

SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM

 Ở trẻ sơ sinh: Theophyllin

 Chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450 yếu → kéo dài thời gian bán thải

 Hoạt tính N-methylase và N-methyltransferase tăng nên tạo cafein nhiều hơn

SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM

 Nhiều thuốc như morphin, chloramphenicol,

bilirubin được glucuronic hóa nhờ enzyme

Glucurosyl transferase

 Trẻ em hoạt tính enzyme gan yếu

 Khi dùng chloramphenicol, do… khả năng glucuro

hợp dẫn đến tích lũy cloramphenicol  GRAY

BABY SYNDROME (hội chứng xám)

NGƯỜI CAO TUỔI

 Nguyên tắc: Người cao tuổi đa số cơ quan đều

giảm chức năng

 Tiết acid… ,pH dạ dày ……

 Lưu lượng máu ở ruột ………

 Cơ chế làm rỗng dạ dày và nhu động ruột …

 Sinh khả dụng (F%) ít thay đổi nhưng vận tốc

hấp thu thường bị …………

SỰ HẤP THU

 Thuốc có mức hấp thu cao hơn người trẻ

 Do pH dạ dày cao hơn: L-dopa, digoxin,

erythromycin, ampicillin,…

 Do sự giảm biến đổi sinh học ở gan:

• Propranolol PO liều duy nhất có F% từ 20 –30% ở người trẻ, tăng đến 90% ở người cao tuổi

SỰ HẤP THU

 Sự hấp thu (slượng và vận tốc) không khác biệt

giữa lớn tuổi và trẻ tuổi:

 Paracetamol

 Sulfamid

 Indomethacin

 Nguyên tắc: Người cao tuổi đa số cơ quan đều

giảm chức năng

 Giảm nhẹ gắn kết với protein huyết tương

 Giảm lưu lượng máu ở cơ quan và mô

  khối lượng mỡ,  lượng cơ và nước toàn phần

→ Tăng V với các chất thân dầu (diazepam, lidocain), Giảm V với các chất thân nước (antipyrin, digoxin)

 Nguyên tắc: Người cao tuổi đa số cơ quan đều

giảm chức năng

 ClCr ở người cao tuổi giảm

 Biến đổi sinh học ở gan … (do QH và Cli đều …)

 T1/2 bị ………

 C thuốc thường ……… người trẻ tuổi

CÂU HỎI

 Tại sao tình trạng béo phì lại gây thay đổi dược

động học của thuốc ?

 Công thức tính BMI ?

 Bảng phân loại WPRO ?

 Béo phì có ảnh hưởng nhiều lên giai đoạn hấp thu

không ?