Insulin và thuốc uống hạ đường huyết

 Biết các thuốc,CĐ, CCĐ, Td phụ của các nhóm thuốc PO hạ đường huyết... Tương tác thuốc Các thuốc làm hạ đường huyết: - Làm  Td hạ đường huyết của Insulin: Etanol, Salicylat, β_Block

INSULIN VÀ THUỐC UỐNG HẠ

ĐƯỜNG HUYẾT

MỤC TIÊU

 Biết các tác dụng dược lý của Insulin

 Phân biệt 2 nhóm ĐTĐ: Về nguyên nhân & triệu chứng.

 Biết các chế phẩm của Insulin theo thời gian Td.

 Nắm vững các CĐ &Td phụ của insulin.

 Phân biệt cơ chế Td của 5 nhóm thuốc PO hạ đường huyết.

 Biết các thuốc,CĐ, CCĐ, Td phụ của các nhóm thuốc PO hạ đường huyết

2

INSULIN

Dược động học

Sự bài tiết

 Sự bài tiết thay đổi theo lúc no hay đói

- Lúc no khoảng 100 μu /ml.

- Lúc đói khoảng 10-20 μu /ml.

tiết Insulin.

6

Hấp thu nhanh sau khi SC T1/2 = 5-6 phút

 Lưu thông trong máu một monomer tự do

 => khó xác định N0 insulin trong máu

=> N0C peptid đánh giá sư ïbài tiết insulin

 Thoái hóa ở gan, cơ, thận do men

Cơ chế tác dụng

Receptor của Insulin là một Glycoprotein

Insulin gắn Receptor sẽ kích hoạt Tyrosin proteine kinase hoạt hoá men Acetyl-

CoACarboxylaes Citratelyase giảm

phân huỷ Glycogen, làm giảm TH

Glucose từ Glycogen làm hạ Glucose

máu

- Ngoài ra Insulin làm tăng tính thấm của

màng Tb đối với Glucose, A amin & Acid béo,tăng hoạt động Protein vận chuyển

10

Tác dụng dược lý

Trên chuyển hóa

Chuyển hoá Glucid Chuyển hóa Protein Chuyển hoá Lipid Trên vận chuyển Ion

12

Chuyển hoá glucid

 Tăng vận chuyển glucose vào Tb &

dự trự dưới dạng glycogen

 Ức chế TH glucose ở gan do  phân

huỷ glycogen & tân tạo glucose.

 K/ thích sử dụng glucose ở cơ & mô mỡ.

14

Chuyển hoá Protein

Kích thích tổng hợp protein do:

- Tăng vận chuyển A.amine vào Tb.

- Ức chế phân huỷ protein =>

giảm A amin máu

- Ức chế sự tân tạo đường từ A amin.

Chuyển hoá Lipid

Kích thích TH triglycerid từ acid béo

Ngăn thuỷ phân triglycerid do ức chế

men Lipase => tránh thành lập thể ceton.

16

Trên vận chuyển ion

Làm thay đổi sự phân bố Na+ & K+

giữa dịch ngoại bào & nội bào.

Thúc đẩy sự di chuyển K+ vào

trong Tb => dùng insulin liều cao

phải bổ sung K+

Phân loại ĐTĐ

ĐTĐ typ I chiếm khoảng 10%

18

Phân loại ĐTĐ

ĐTĐ typ I chiếm khoảng 10%

Triệu chứng:

- Đường huyết lúc đói ≥126mg/dl(7mml/l)

- Sau ăn,hoặc đo ngẫu nhiên

≥ 200mg/dl(11,1mml/l)

- Ceton (+): đặc trưng của thiếu Insulin

- N0 Insulin rất thấp có khi Ko đo được

- Rối loạn Lipid:  Triglycerid, HDL ,  LDL

hoặc cao một số trường hợp.

- Do rối loạn nội tiết ( bệnh Cushing,

U tuỷ TT, cường giáp)

- Chế độ ăn nhiều glucid, acid béo ,

ít vận động….

22

CÁC BIẾN CHỨNG

24

Chỉ định CỦA INSULIN

ĐTĐ nhóm I.

ĐTĐ nhóm II khi điều trị bằng

chế độ ăn kiêng & thuốc hạ

đường huyết PO không hiệu qủa.

ĐTĐ do cắt bỏ tuyến tụy.

ĐTĐ do có thai.

28

Tác dụng phụ

Điều trị:

Nhẹ: PO glucose, Nặng:IVglucose50%

0,5-1ml/kg 2-3 phút không kếtquả

IM hay SC 0,5-1mg glucagon

Hạ đường huyết

30

Tác dụng phụ

Dị ứng:

Ngứa,ban đỏ, Shock phản vệ (hiếm khi)

* Tăng cân : Do dữ trữ năng lượng ,giữ muối & nước

 Teo mô mỡ hay phì đại mô mỡ chỗ tiêm:

Kháng Insulin:Nhu cầu Insulin >200UI/24h => kháng Insulin =>hoạt tính của Insulin.

 Khắc phục :

- Dung insulin người.

- Dùng regular insulin tiêm nhiều lần thay cho insulin

Td trung gian

Tương tác thuốc

 Các thuốc làm hạ đường huyết:

- Làm  Td hạ đường huyết của Insulin:

Etanol, Salicylat, β_Blockers…

 Các thuốc làm tăng đường huyết:

- Làm Td hạ đường huyết của insulin :

Epinephrine, Glucagon, Phenytoin,

Clonidin, thuốc tránh thai ,CCB, GC…

32

Các chế chế phẩm insulin

Insulin động vật (bò,lợn,cừu)

 Insulin

Insulin người

Loại TH

Insulin người

Các chế chế phẩm insulin

Theo nguồn gốc:

 Insulin động vật: tụy bò, lợn, cừu

 Insulin Người (Human Insulin) gồm:

- Loại bán TH: Dùng Enzyme để biển đổi

Insulin lợn thành Insulin người

- Loại TH: phương pháp tái tổ hợp AND

 Insulin người dùng rộng rãi ,ít có tính KN,

ít gây hạ đường huyết, ít đề kháng Insulin,

 phì đại mô mỡ,hấp thu nhanh do dễ hoà tan

34

Các chế phẩm Insulin & thời gian tồn tại trong máu

36

Loại Insulin Thời gian bắtđầu

tác dụng ( giờ ) nồng độ đỉnh (giờ) Thời gian đạt Thời gian tác dụng

Các chế chế phẩm insulin

hấp thu nhanh IV,SC ngay trước bữa ăn

(0-15phút) ít gây hạ đường huyết

 Insulin Aspart Td cực nhanh, do thay thếAcid aspartic tại B28 của Human Insulin, dùng như Insulin Lispro

Regular Insulin: tinh thể kẽm hoà tan pH trung tính, tiêm trước bữa ăn 1giờ, IV, IM,

SC, dùng riêng lẻ hay phối hợp với loại Td trung bình hay dài

40

Các chế chế phẩm insulin

trường Phosphat chậm hấp thu Insulin

khởi đầu Td chậm.

Tiêm một lần (trước bữa ăn sáng), hoặc trước ngủ ( tiểu đường nhóm II )

Lent Insulin kết tủa Insulin bằng Zn N 0 cao tạo

các tinh thể hấp thu chậm Td kéo dài hơn NPH

Các chế chế phẩm insulin

Ultralent Insulin ,Insulin Glargin &

Dertemir

chỉ cung cấp N 0 Insulin căn bản thấp giữa bữa

ăn,Ko đáp ứngï  đường huyết cấp sau bữa ăn.

 Ultralent Insulin là tinh thể Zn rất khó tan

=> khởi đầu Tdchậm & Td dài

 SC vào buổi sáng hay sáng & tối để cung cấp

 Glargin insulin SC ngày một lần để điều trị

Các chế chế phẩm insulin

 NPH + Regular Insulin tỉ lệ cố

đinh 70:30 & 50:50,

 NPH + Lispro Insulin tỉ lệ 75:25

Dành cho những Bn gặp khó

khăn khi đo lường và trộn Insulin.

Liều lượng & cách dùng

Liều lượng:.

- Khởi đầu ở người lớn 20-40 UI /ngày

-  dần 2UI/ngày đạt kết quả

Tổng liều > 80UI/ngày kháng Insulin

Vị trí tiêm: Bụng, đùi , cánh tay.

Cách tiêm: Chia các ô nhỏ,

thay đổi vùng tiêm để đảm bảo sự hấp thu thuốc & tránh tổn thương mô dươí da vùng

Khi tiêm insulin cần ăn đúng giờ và đủ

lượng carbonhydrat trong mỗi bữa ăn

Thay đổi chỗ tiêm

Bảo quản thuốc ở +20C đến +80C

Tránh ánh sáng

Bút tiêm để đứng,trong phòng 250C

Lọ thuốc 10ml,gồm 2 loại:

- 1ml có 40 IU: U 40

- 1ml có 100 IU: U 100

Dùng bơm tiêm phù hợp

Các thuốc hạ đường huyết uống

Sulfonylureas

Biguanides

Gồm 5 nhóm ức chế α- glucosidase

Meglitinid

Nhóm SULFONYLUREAS ( SU)

Thế hệ I:

Tolbutamide (Orinase) viên nén 250, 500mg.

Tolazamide (Tolinase) viên nén 100 ,250, 500mg.

Chlorpropamide (Diabinese) viên nén 100, 250mg.

Acetohexamide(Dymelor,Generic)viên 250,500mg

Thế hệ II:

Glyburide (Glibenclamide) viên nén1.25, 2.5, 5mg.

Glipizide (Glucotrol) viên 5,10mg, PTC 5,10mg.

Gliclazide (Diamicron ) viên nén 80mg.

Glimepiride (Amaryl) viên nén 1, 2, 3, 4mg 50

Cơ chế tác dụng

Kích thích TB β tiết Insulin (Td chủ yếu)

=> SU Td khi Tb β không bị tổn thương

Tăng tính nhạy cảm của mô ngoại vi đối với Insulin

Ức chế nhẹ bài tiết glucagon

Hấp thu- chuyển hoá-thải trừ

Hấp thu nhanh đường TH

Các SU I có T1/2 & mức CH thay đổi lớn

=> chia liều(2-3 lần/ngày).

Các SUII hoạt tính >thế hệ I => liều thấp hơn.

từ 12-24h, PO ngày1lần

CH ở gan, đào thải qua thận,

Chlorpropamide CH không hoàn toàn,

Chỉ định & chống chỉ định

Chỉ định Chống chỉ định

Tiểu đường nhóm II

Tiểu đường typ I Có thai,cho con bú

Suy chức năng

gan,thận.

54

Tương tác thuốc

•  tác dụng hạ đường huyết của SU :

 Thay thế trên protein huyết tương hoặc 

thải trừ Phenylbutazon, salicylat,

sulfonamid, warfarin.

Thuốc làm  thải trừ SU hoặc chất CH qua nước tiểu: Alopurinol, probenecid

 Thuốc  CH qua gan do ức chế enzym gan:

Dicoumarol, chloramphenicol, IMAO,

Tác dụng phụ

 Ít xảy ra, khoảng 4% với SU I, rất ít với SU II

- Hạ đường huyết nặng : người già, suy gan, thận.

- Rối loạn TH: nôn ,buồn nôn,vàng da.

- Mất BC hạt, thiếu máu tan huyết,  TC.

- Tăng nguy cơ mắc các bệnh TM.

Chlorpropamide giữ nước, phản ứng Disulfiram

Glimepiride là SU mới nhất

PO ngày một lần, liều thấp nhất

ít gây hạ đường huyết => dùng cho người già.

56

Chế phẩm & liều lượng

Tên thuốc

Liều dùng ngày (mg) T ½

( giờ )

Thời gian Td (giờ)

4-8 4,7-8 30-36 12-24 10-24 12-24 12-24 12-24

6-12 12-24 24-72 12-24 10-24 12-24 12-24 12-24

Gan

Gan Thận Gan - thận Gan - thận Gan - thận Gan - thận Gan - thận

Cơ chế tác dụng

tính nhạy cảm của insulin ở gan &

mô ngoại vi

 sử dụng Glucose ở tổ chức ngoại vi,

đặc biệt ở Tb cơ =>  kháng insulin

 TH Glucose ở gan

 hấp thu Glucose ở ruột

Dược động học

Hấp thu chính ở ruột non

thức ăn làm  & chậm hấp thu

Ít gắn với Proteine

 Phân bố nhanh các mô,dịch, hồng

cầu

Ko bị CH ở gan

Bài tiết qua thận dạng Ko biến đổi

T1/2 = 1,5- 4,5h =>Tích luỹ suy thận 60

Chỉ định & Chống chỉ định

ĐTĐ nhóm II (đơn trị liệu hay phối hợp

với Sulfonylureas, Insulin)

Có thai ,Suy gan thận, bệnh TM Suy HH, NMCT, NT huyết

Tiền sử nhiễm A.lactic, nghiện rượu.

Tạm ngưng dùng metformin 2-3 ngày trươc khi chụp x quang cĩ tiêm chat cảng quang chưá iod và 2 ngày sau khi chụp

Tác dụng phụ

Rối loạn TH: chán ăn, buồn nôn, nôn,

tiêu chảy, đầy hơi, ợ nóng, táo bón

 Da: mày đay, nổi ban,  cảm thụ với

ánh sáng

Chuyển hoá:miêng cĩ vị kim loại , hấp thu B12, nhiễm A Lactic

Huyết học: loạn sản máu, thiếu máu

bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tuỷ, 

TC, mất BC hạt

62

Chế phẩm & liều lượng

 Viên nén 500, 850mg Metformine HCl

 Khởi đầu PO 500mg x 2lần/ngày

(vào các bữa ăn sáng & tối),

 thêm 1 viên/ngày, mỗi tuần một lần,tối đa 2500mg chia 3 lần

 Liều duy trì 850mg/lần x 2 lần/ngày

chất ức chế α- glucosidase

64

Cơ chế tác dụng

 Ứùc chế Enzyme α-Glucosidase

=>  hấp thu Glucose sau khi ăn với loại

ĐTĐ typ I & ĐTĐ typ II => điều hoà

đường huyết sau khi ăn

Ko hạ đường huyết lúc đói khi đơn trị,

Làm HbA1c

Có thai ,cho con bú, ĐTĐ nhiễm toan.

Đầy hơi, sôi bụng, tiêu chảy, đau

bụng

Tăng nhẹ Transaminase gan.

66

Chế phẩm & liều lượng

Nhóm Thiazolidinediones (TZD)

Troglitazon

 Gồm 3 thuốc Rosiglitazone (Avandia)

Pioglitazone (Actos, competact)

* Troglitazon gây tổn thương gan => Ko còn dùng.

* Pioglitazon : nguy cơ K bàng quang => thân trọng khi dùng

* Rosiglitazone :nguy cơ đau tim và đột quỵ

68

Cơ chế tác dụng TZD

nhạy cảm insulin ở cơ, gan & mô mỡ

 tân tạo Glucose ở gan

 thu nhận & sử dụng Glucose ở cơ

phóng thích A.béo từ mô mỡ

Nhom THIAZOLIDINEDIONES

Chỉ định Chống chỉ định Tác dụng phụ

ĐTĐ nhóm II Suy tim,

Rối loạn CN gan.

Phụ nữ cho con bú

Phù, tăng cân

Thiếu máu Suy tim

70

Liều dùng TZD

Liều khởi đầu 200mg/ngày,PO một

lần trong bữa ăn

 Sau 2-4 tuần  đến 400mg/ngày

Tối đa 600mg/ngày

 Nếu 6 tháng dùng liều 600mg/ngày

Ko đáp ứng ngưng PO thay thuốc

Nhóm MEGLITINIDES

 Cơ chế tác dụng:

- Kích thích Tb β tụy tiết Insulin như SU

nhưng thời gian Td ngắn hơn,

Ko gây hạ đường huyết muộn sau bữa ăn

 Chuyển hoá:

- Chuyển hoá qua gan , đào thải qua thận

Tác dụng phụ:

- Hạ đường huyết,  cân, phù, rối loạn TH, 

men gan, nổi ban…

TE < 12 tuổi, Suy gan, thận.

Liều khởi đầu 0,5mg /ngày.

PO 1 lần trước bữa ăn15-30 phút, có thể PO 2mg/ngày Liều tối đa 4mg/ngày.

74

CÁC THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT

MỚI

 Chất ức chế dipeptidyl peptidase – IV (DPD-IV) :

Sitagliptin, vildagliptin

Chất giống incretin : Exenatid (Byetta)

Phối hợp trị tiểu đường typ 2

Tiêm 0-60 phút trước ăn sáng và tối

Khởi đầu 5mgX 2 lần/ngày sau tăng 10mgx2 lần/ngày

Dẫn xuất amylin tổng hợp : Pramlintid (Symlin)

Amylin là hormon tuyến tụy được bài tiết cùng insulin

Metformin (đặc biệt ở BN thừa cân/béo phì)

Metformin -> SU (hoặc glinidel)

Metformin + SU + insilin nền

Metformin + ức chế DPP4 hay

T20

Metformin+SU+ức chế DPPA hay Metformin+SU+

TZD

Insulin hỗn hợp hay insulin nền

Insulin nhanh trước bữa ăn

SU nếu khơng dung nạp metformin hay khơng thừa cân

SU + ức chế DPPA hay T20 hay ức chế α-glucosiriase

Khởi đầu dùng insulin nền

Thay đổi lối sống

Phác đồ điều trị ĐTĐ type 2 – Hội NT@ ĐTĐ VN

Chuyển sang bước tiếp theo khi không đạt mục tiêu HbA1C<7% sau 12 tuần

Bước 3

Bước 1

Bước 4

Bước 2

Xin cảm ơn !