Nghiên cứu sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin và kết quả can thiệp bằng thay đổi lối sống ở người tiền đái tháo đường

Dựa vào những bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng, các tổ chứchoạt động về ĐTĐ trên thế giới khuyến cáo nên phòng ngừa ĐTĐ ở các đốitượng tiền ĐTĐ thông qua việc loại trừ các yếu tố ng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỖ ĐÌNH TÙNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI CHỨC NĂNG

TẾ BÀO BÊTA, ĐỘ NHẠY INSULIN VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP BẰNG THAY ĐỔI LỐI SỐNG Ở

NGƯỜI TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

ĐỖ ĐÌNH TÙNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI CHỨC NĂNG

TẾ BÀO BÊTA, ĐỘ NHẠY INSULIN VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP BẰNG THAY ĐỔI LỐI SỐNG Ở NGƯỜI

TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Chuyên ngành: NỘI TIẾT

Mã số: 62 72 01 45

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: PGS.TS TẠ VĂN BÌNH

HÀ NỘI – 2018

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc!

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bộ môn AM2,

Phòng Sau đại học Học viện Quân y đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, các Phòng ban

chức năng Trường Đại học Y Hà Nội, Ban Lãnh đạo, các đơn vị của Viện Đái tháo đường và Rối loạn chuyển hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Ủy ban Nhân dân tỉnh, Sở Y tế, các

cấp Lãnh đạo Chính quyền, Ngành Y tế tỉnh Ninh Bình đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS Tạ Văn Bình, người thầy đã tận

tình trực tiếp dạy dỗ, dìu dắt, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng đến các thầy cô trong hội đồng

chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành bản luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự động viên, giúp đỡ vô tư, tận tình của các

anh chị đi trước, đồng nghiệp, bạn bè trong quá trình học tập.

Cuối cùng, tôi xin tỏ lòng biết ơn tới công ơn nuôi dạy của cha mẹ tôi, sự

quan tâm giúp đỡ, động viên của vợ, con, anh, chị, em và bạn bè thân thiết để tôi có được ngày hôm nay.

Hà Nội, tháng năm 2018

Đỗ Đình Tùng

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi.Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bốtrong bất kỳ một công trình khoa học nào khác.

Tác giả luận án

Đỗ Đình Tùng

ADA: American Diabetes Association (Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ) BMI: Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index )

HATTh: Huyết áp tâm thu

HATTr: Huyết áp tâm trương

HĐTL: Hoạt động thể lực

HHS: U.S Department of Health and Human Services (Cơ quan Dịch

vụ Sức khỏe và Con người của Mỹ IDF: International Diabetes Federation (Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế) IFG: Impaired Fasting Glucose (Suy giảm glucose máu lúc đói)

IGT: Impaired Glucose Tolerance (Rối loạn dung nạp glucose)

NG Normal Glucose (Glucose máu bình thường)

RLLM: Rối loạn lipid máu

THA: Tăng huyết áp

YTNC: Yếu tố nguy cơ

WHO: (World Health Organization) Tổ chức Y tế Thế giới.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay, khi các bệnh lây nhiễm từng bước được khống chế và đẩy lùithì các bệnh không lây như tim mạch, tăng huyết áp (THA), tâm thần, ungthư, đặc biệt là bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2, đang dần trở thành gánhnặng cho xã hội và sức khỏe của con người [104]

Theo Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) ước tính năm 2015, sốngười mắc bệnh ĐTĐ là 415 triệu người, dự kiến sẽ tăng lên 642 triệu ngườivào năm 2040, trong đó chủ yếu là ĐTĐ týp 2 chiếm 91% Như vậy, cứ 11người trưởng thành thì có 1 người mắc bệnh ĐTĐ và mỗi năm ĐTĐ gây rakhoảng 5 triệu người tử vong [92] Cùng với đó, sự gia tăng nhanh chóng tỉ lệngười mắc tiền ĐTĐ sẽ là nguồn bổ sung cho sự bùng nổ tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐtrong tương lai Chỉ tính riêng số đối tượng rối loạn dung nạp glucose(Impaired Glucose Tolerance- IGT) của năm 2013 là 316 triệu người(6,9%), ước tính con số này sẽ tăng lên 471 triệu người (8,0%) vào năm 2035

Do vậy, tiền ĐTĐ cũng đang trở thành vấn đề sức khỏe chính toàn cầu dongười tiền ĐTĐ có nguy cơ rất cao phát triển thành bệnh ĐTĐ thực thụ cũngnhư nguy cơ tăng cao về các bệnh lý tim mạch [91],[104]

Tiền ĐTĐ là một thuật ngữ mô tả tình trạng một người có mức glucosemáu tăng cao hơn người bình thường nhưng chưa đủ tiêu chuẩn để chẩn đoánmắc bệnh ĐTĐ thực thụ Ngay tại thời điểm có tăng mức glucose máu đã cóbất thường về tiết insulin và kháng insulin Những trường hợp này chỉ đượcphát hiện khi tiến hành xét nghiệm glucose máu lúc đói hoặc thực hiệnnghiệm pháp tăng glucose máubằng đường uống hoặc đường tĩnh mạch, hoặcđịnh lượng HbA1c bằng các phương pháp chuẩn Do sự tác động qua lại của

cả 2 yếu tố di truyền và môi trường, người tiền ĐTĐ có nguy cơ rất cao pháttriển thành ĐTĐ thực thụ, nguy cơ mắc bệnh tim mạch nếu không được điềutrị dự phòng [5],[62],[92]

Dựa vào những bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng, các tổ chứchoạt động về ĐTĐ trên thế giới khuyến cáo nên phòng ngừa ĐTĐ ở các đốitượng tiền ĐTĐ thông qua việc loại trừ các yếu tố nguy cơ (YTNC) để ngănngừa, làm chậm quá trình khởi phát, phát triển của bệnh cũng như các biếnchứng của bệnh như: nghiên cứu Daqing tại Trung Quốc, Chương trình Phòngchống ĐTĐ Mỹ, Nghiên cứu Can thiệp Đái tháo đường – Phần Lan,…[153].Các nghiên cứu này đã chỉ ra rằng thay đổi lối sống, giảm cân nặng và tăngcường hoạt động thể lực, ăn uống khoa học có thể phòng hoặc ít nhất làmchậm sự khởi phát bệnh ĐTĐ týp 2 ở các đối tượng tiền ĐTĐ thuộc cácchủng tộc khác nhau [92].

Tuy nhiên, kết quả các biện pháp can thiệp (CT) dự phòng ĐTĐ ở ngườiViệt Nam như thế nào vẫn là câu hỏi cần phải có câu trả lời thỏa đáng bằngnhững chứng cứ khoa học Việc phòng ngừa ĐTĐ cho người tiền ĐTĐ bằngthay đổi lối sống có tác động như thế nào đến chức năng tế bào (CNTB) bêta,

độ nhạy (ĐN) insulin vẫn chưa rõ ràng do có ít nghiên cứu can thiệp nhằm trảlời trực tiếp câu hỏi này, các số liệu tại Việt Nam lại càng hạn chế [62]

Nhằm có câu trả lời cho các vấn đề trên chúng tôi tiến hành đề tài

“Nghiên cứu sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin và kết quảcan thiệp bằng thay đổi lối sống ở người tiền đái tháo đường”

Mục tiêu nghiên cứu

1 Khảo sát một số yếu tố nguy cơ, đường huyết, chức năng tế bào bêta,

độ nhạy insulin và kháng insulin ở người tiền đái tháo đường týp 2 tại NinhBình

2 Đánh giá kết quả kiểm soát đường huyết, sự thay đổi chức năng tế bàobêta, độ nhạy insulin và kháng insulin trên đối tượng tiền đái tháo đường týp

2 qua thay đổi lối sống sau 24 tháng

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tiền đái tháo đường và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Lịch sử và khái niệm tiền đái tháo đường

1.1.1.1 Lịch sử

Năm 1.550 năm trước Công nguyên bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đã đượcThầy thuốc Hy Lạp là Arateus đặt tên là bệnh “Đái tháo” (diabetes) Trongnhững tài liệu được lưu trữ trên giấy viết của người Ai cập cổ đại có mô tảnhững bệnh, những triệu chứng có liên quan đến bệnh ĐTĐ ngày nay, điểnhình là triệu chứng đái nhiều [134]

Thế kỷ thứ nhất sau Công nguyên, từ Diabetes được Aretaeus (AD 138) dùng để mô tả những người mắc bệnh đái nhiều Aretaeus cho rằng bệnh

81-có thể là hậu quả của sự nén của các cơ quan trong cơ thể gây nên bệnh đáinhiều Thời kỳ từ năm 100 đến 1800 sau công nguyên, các triệu chứng nhưđái nhiều và uống nhiều tiếp tục được ghi nhận Phương pháp điều trị thườngđược sử dụng là dùng rượu vang đỏ, thuốc lợi niệu, tắm bồn nước nóng, rạchtĩnh mạch, các phương pháp dùng thảo mộc, Phương pháp chẩn đoán chủyếu dựa vào kiểm tra nước tiểu có vị ngọt [134]

Năm 1869, Paul Langerhans, sinh viên y khoa người Đức đã phát hiện ratuỵ có hai hệ thống tế bào; một tiết ra các enzyms tuỵ bình thường, còn hệthống tế bào kia tiết ra một chất đặc biệt, tuy nhiên lúc đó ông nhầm đây là hệthống lympho bào

Năm 1920, frederick Banting, đã tìm ra một chất gọi là “islestin” vàđược dùng cho bệnh nhân 14 tuổi, thấy có tác dụng làm giảm glucose máu.Sau đó James Collip, lần đầu tiên đã tinh chế ra insulin tinh khiết để điều trịcho người bệnh Từ năm 1922 Eli Lilly phối hợp với Banting và Best bắt đầu

sản xuất insulin để bán trên thị trường [134].

Năm 1956, thuốc điều trị ĐTĐ thuộc nhóm Sulfonylureas ra đời Kể từ

đó cho đến nay các loại thuốc uống và thuốc tiêm, cùng với các nghiên cứu vềđiều trị và dự phòng ĐTĐ liên tục ra đời Trong số đó có công trình nghiêncứu tại vương quốc Anh, về bệnh ĐTĐ týp 2 kéo dài 20 năm (nghiên cứuUKPDS) được công bố năm 1998 Nghiên cứu UKPDS đã mở ra một kỷnguyên mới về quan điểm điều trị bệnh: Kỷ nguyên về dự phòng; dự phòng

để hạn chế sự xuất hiện và phát triển bệnh; hay còn gọi kỷ nguyên của sự kếthợp y tế chuyên sâu và y tế dự phòng; dự phòng của chuyên sâu và chuyênsâu để phục vụ dự phòng [5],[27],[139]

1.1.1.2 Khái niệm

Năm 2006, Hiệp Hội Đái tháo đường Mỹ (ADA) định nghĩa ĐTĐ nhưsau: “Đái tháo đường týp 2 là bệnh chuyển hóa đặc trưng bởi tăng glucosemáu do sự phối hợp giữa kháng insulin và thiếu đáp ứng insulin”

Theo IDF năm 2010, định nghĩa ĐTĐ: “Đái tháo đường là nhóm nhữngrối loạn không đồng nhất gồm tăng glucose máu và rối loạn dung nạp glucose

do thiếu insulin, do giảm tác dụng của insulin hoặc cả hai Đái tháo đường týp

2 đặc trưng bởi kháng insulin và thiếu tương đối insulin, một trong hai rốiloạn này có thể xuất hiện ở thời điểm có triệu chứng lâm sàng bệnh đái tháođường” [90]

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2006, thì ĐTĐ “là một hội chứng cóđặc tính biểu hiện bằng tăng glucose máu, do hậu quả của việc thiếu/hoặc mấthoàn toàn insulin hoặc là có liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và/hoặcgiảm hoạt động của insulin” [148]

Khái niệm giảm dung nạp glucose được giới thiệu vào năm 1979 thaycho thuật ngữ “đái tháo đường giới hạn”; giảm dung nạp glucose được WHO

và ADA xem là giai đoạn tự nhiên của rối loạn chuyển hóa carbohydrate.Theo phân loại của WHO vào năm 1985, những khái niệm tăng glucosemáu khác chưa có nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ được xem như một thểlâm sàng của rối loạn dung nạp glucose Rối loạn glucose máu lúc đói(IFG) làthuật ngữ được giới thiệu vào năm 1999 [148] Sau đó, khái niệm tiền ĐTĐ

đã được Cơ quan Dịch vụ Sức khỏe và Con người của Mỹ (HHS) và ADAđưa ra vào tháng 3 năm 2002 nhằm nâng cao nhận thức của cộng đồng về cănbệnh ngày càng lan rộng này Năm 2008, ADA có sự đồng thuận của WHO đãđặt tên chính thức là tiền đái tháo đường (Pre-diabetes)

Các thuật ngữ khác trước đây cũng hay thường được dùng như “Đáitháo đường tiềm tàng”, “Đái tháo đường sinh hoá”, “Đái tháo đường tiền lâmsàng” để chỉ các trường hợp rối loạn dung nạp glucose mà chưa có biểu hiệnlâm sàng Ngày nay khái niệm “tiền đái tháo đường” được công nhận và sửdụng rộng rãi để chỉ các hình thái rối loạn chuyển hoá carbonhydrat của cơthể là rối loạn glucose máu lúc đói (IFG) và rối loạn dung nạp glucose (IGF)

1.1.2 Dịch tễ học tiền đái tháo đường

Bệnh ĐTĐ trong đó chủ yếu là ĐTĐ týp 2 thường được phát hiện muộnvới những biến chứng nặng nề, chi phí điều trị và quản lý bệnh rất tốn kém;bệnh đang trở thành dịch bệnh nguy hiểm trên toàn cầu, đặc biệt là các nướcđang phát triển [5],[91] Ước tính của IDF số người mắc bệnh ĐTĐ năm 2010

là 246 triệu người, năm 2015 là 415 triệu người, tốc độ gia tăng của bệnhĐTĐ là 55% mỗi năm Dự kiến số người ĐTĐ sẽ tăng lên 642 triệu người vàonăm 2040 [92] Tiền ĐTĐ đang trở thành vấn đề sức khỏe chính toàn cầu dongười tiền ĐTĐ có nguy cơ rất cao phát triển thành bệnh ĐTĐ thực thụ cũngnhư nguy cơ tăng cao về các bệnh lý tim mạch [88],[139] Theo ước tính củaIDF chỉ tính riêng các đối tượng rối loạn dung nạp glucose của năm 2013 là

316 triệu người (6,9%), ước tính con số này sẽ tăng lên 471 triệu người

(8,0%) vào năm 2035 Năm 2014 theo ước tính của Liên đoàn Đái tháo đườngQuốc tế, Việt Nam là quốc gia có số người mắc ĐTĐ nhiều nhất trong số cácquốc gia Đông Nam Á với 3,299 triệu người mắc ĐTĐ [91]

Tại Việt Nam, điều tra của Trần Hữu Dàng và cộng sự (cs) tại Thành phốHuế ở lứa tuổi >15 năm 1996 cho tỉ lệ rối loạn dung nạp glucose là 1,45%.Năm 2001 Bệnh viện Nội tiết Trung ương điều tra tại 4 thành phố lớn Hà Nội,Hải Phòng, Đà Nẵng, TP.HCM cho kết quả tỉ lệ rối loạn glucose máu lúc đói

và rối loạn dung nạp glucose chung là 5,9% [3]

Như vậy bệnh ĐTĐ đang thực sự trở thành gánh nặng kinh tế cho cả xãhội, bản thân và gia đình người bệnh Cần phải có những biện pháp điều trị và

dự phòng hiệu quả ngay ở giai đoạn tiền ĐTĐ để làm giảm tỉ lệ mắc bệnhĐTĐ và các biến chứng

1.1.3 Chẩn đoán và phân loại tiền đái tháo đường.

Các phương pháp chẩn đoán

- Xét nghiệm glucose máu lúc đói: Các đối tượng được lấy máu tĩnhmạch vào buổi sáng, trong khoảng từ 8 đến 14 giờ sau nhịn ăn để định lượngglucose; tùy theo phương pháp mà người ta có thể lấy máu tĩnh mạch hoặcmao mạch để đo nồng độ glucose máu

- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống:

Cách thực hiện: các đối tượng được lấy máu tĩnh mạch lần 1 vào buổisáng sau 8 giờ nhịn ăn; sau khi lấy máu lần 1, cho đối tượng uống 75g đườngglucose loại Anhydrite hoặc 82,5g đường glucose loại monohydrat Đối tượngđược nghỉ ngơi, không hoạt động mạnh, sau 2 giờ tiến hành lấy máu lần 2

Cơ sở của nghiệm pháp: Người ta có thể định lượng glucose máu ởnhiều thời điểm khác nhau trong quá trình làm nghiệm pháp dung nạp glucoseđường uống, các thời điểm thường là (0, 30, 60, 90, 120 phút), kết quả nồng

độ glucose máu ở mỗi thời điểm có giá trị khác nhau Để tiện cho quá trìnhsàng lọc bệnh ĐTĐ, WHO và IDF khuyến cáo lấy giá trị glucose máu ở thờiđiểm 0 và 120 phút sau khi uống glucose để chẩn đoán.

Ý nghĩa các chỉ số: kết quả nồng độ glucose máu thời điểm 0 (lúc đói)đánh giá việc sản xuất glucose qua đêm ở gan, vì khi đói, nồng độ insulin ởmức thấp nhất (mức nền) nên không ức chế hoàn toàn việc sản xuất glucose ởgan, giúp cơ thể không rơi vào tình trạng hạ glucose máu Ngược lại kết quảglucose máu ở thời điểm sau 120 phút phản ánh CNTB bêta của tuỵ, vì khiđưa một lượng glucose lớn vào cơ thể, bình thường tế bào bêta tuỵ đáp ứngbằng tăng bài tiết insulin làm tăng vận chuyển glucose vào gan và cơ để dựtrữ, ức chế quá trình phân giải glucogen, ức chế quá trình tân tạo đường nênlàm giảm glucose máu Mức glucose máu sau 2 giờ ở người bình thường phảitrở về < 7,8mmol/l [64]

- Xét nghiệm chỉ số HbA1c: năm 1985 lần đầu tiên HbA1c được đề cậpđến trong một báo cáo của WHO Năm 2009, HbA1c đã được Ủy ban Chuyêngia và ADA khuyến cáo sử dụng như một tiêu chí để chẩn đoán ĐTĐ Sửdụng HbA1c sẽ tránh được sự dao động của xét nghiệm glucose máu, ngườibệnh sẽ không phải nhịn đói ít nhất 8 giờ, không phải chuẩn bị những điềukiện cần thiết, nghiêm ngặt như khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose Tuynhiên nồng độ HbA1c phụ thuộc vào một số yếu tố di truyền huyết học hoặccác bệnh lý liên quan đến thiếu máu do đó cần cân nhắc trong việc sử dụngHbA1c Năm 2011, theo khuyến cáo của nhóm chuyên gia tư vấn của WHO thì cóthể sử dụng chỉ số HbA1c để chẩn đoán ĐTĐ, tiền ĐTĐ [149]

Các tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại tiền đái tháo đường

Năm 2004, ADA đã đề xuất hạ tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn glucosemáu lúc đói khi glucose huyết tương tĩnh mạch từ 6,1mmol/l xuống5,6mmol/l và đưa ra khái niệm “tiền đái tháo đường” pre - diabetes được quy

ước gồm Suy giảm dung nạp glucose và Rối loạn glucose máu lúc đói.

Năm 2007, Trung tâm Kiểm soát dịch bệnh Mỹ (CDC) sử dụng nồng

độ glucose huyết tương lúc đói để ước tính tiền ĐTĐ – ĐTĐ chưa được chẩnđoán Năm 2011, CDC sử dụng cả nồng độ glucose máu lúc đói và HbA1c đểsàng lọc tiền ĐTĐ – ĐTĐ chưa được chẩn đoán Những cá thể khỏe mạnh lànồng độ glucose máu tĩnh mạch hay mao mạch lúc đói dưới 100mg/dl (dưới5,5mmol/l) hoặc glucose máu toàn phần dưới 90mg/dl (dưới 5,0mmol/l)

Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền ĐTĐ của ADA, chẩn đoán xác định khi có ítnhất một trong hai tiêu chuẩn sau:

Rối loạn dung nạp glucose (IGT): mức glucose huyết tương ở thời điểm

2 giờ sau nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống từ 7,8mmol/l(140mg/dl) đến 11,0mmol/l (198mg/dl) và glucose huyết tương lúc đói

<126mg/dl (7mmol/l)

Rối loạn glucose máu lúc đói (IFG): nếu lượng glucose huyết tương lúcđói (sau ăn 8 giờ) từ 5,6mmol/l (100mg/dl) đến 6,9mmol/l (125mg/dl) vàlượng glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ của nghiệm pháp tăng glucosemáu dưới 7,8mmol/l (<140mg/dl)

Tiêu chí chẩn đoán ĐTĐ, tiền ĐTĐ dựa vào HbA1c theo ADA cập nhậtnăm 2012: chẩn đoán ĐTĐ khi chỉ số HbA1c ≥ 6,5%; chẩn đoán mắc tiềnĐTĐ khi HbA1c từ 5,7% đến 6,4% Xét nghiệm phải được tiến hành trongmột cơ sở xét nghiệm sử dụng phương pháp xét nghiệm đã được Chươngtrình Chuẩn hóa Glycohemoglobin Quốc gia NGSP cấp giấy chứng nhận vàchuẩn hóa theo kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu DCCT [149]

Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền ĐTĐ của WHO–IDF 2008 cập nhật 2010như sau:

Rối loạn dung nạp glucose (IGT), nếu mức glucose huyết tương ở thờiđiểm 2 giờ sau nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống từ 7,8mmol/l(140mg/dl) đến 11,0mmol/l (198mg/dl)

Rối loạn glucose máu lúc đói (IFG), nếu lượng glucose huyết tương lúcđói (sau ăn 8 giờ) từ 6,1 mmol/l (100mg/dl) đến 6,9mmol/l (125mg/dl) [5],

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ về tiền đái tháo đường

Sự phát sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 có sự tương tác giữa các yếu tố nguy

cơ trong đó các yếu tố di truyền tương tác với các yếu tố môi trường Hiểubiết được các YTNC sẽ giúp cho việc đề ra các biện pháp điều trị và dự phònghiệu quả nhằm ngăn ngừa, làm chậm quá trình khởi phát, tiến triển của bệnhcũng như các biến chứng Có nhiều cách phân loại YTNC, có thể chia thànhcác nhóm lớn như YTNC có thể can thiệp được/không thể can thiệp hoặc cácYTNC thường được phân loại như sau [1],[5],[24],[31],[34],[42]:

Yếu tố tuổi: người 45 tuổi trở lên là YTNC đầu tiên trong các YTNCcủa bệnh ĐTĐ týp 2 Theo WHO, ở lứa tuổi 70 trở lên, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐtýp 2 tăng gấp 3 - 4 lần so với tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ chung ở người lớn [28],khoảng 17% số người 80 tuổi trở lên bị mắc bệnh ĐTĐ týp 2 [81],[91]

Yếu tố chủng tộc: tỉ lệ ĐTĐ týp 2 gặp ở tất cả các dân tộc, nhưng với tỉ

lệ và mức độ khác nhau Ở các dân tộc khác nhau, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ thai kỳcũng khác nhau, những dân tộc có tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 cao, thì cũng có

tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ thai kỳ cao [81],[135]

Yếu tố gia đình: một số nghiên cứu cho thấy khoảng 10% người bệnhmắc bệnh ĐTĐ týp 2 có bà con thân thuộc cũng bị mắc bệnh ĐTĐ týp 2.Những đối tượng có mối liên quan huyết thống gần gũi với người mắc bệnhĐTĐ týp 2, có nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 cao gấp 4 - 6 lần so với ngườibình thường trong gia đình không có người mắc bệnh ĐTĐ týp 2; đặc biệt lànhững người mà cả bên nội và ngoại đều có người mắc bệnh ĐTĐ týp 2, concái có cả bố mẹ đều mắc bệnh ĐTĐ týp 2, thì 40% có nguy cơ bị mắc bệnhĐTĐ týp 2

Tiền sử giảm dung nạp glucose: những người có tiền sử giảm dung nạpglucose, thì khả năng tiến triển thành bệnh ĐTĐ týp 2 rất cao Trạng thái IFG

và IGT là giai đoạn tiềm tàng của dịch bệnh ĐTĐ týp 2 Tỉ lệ IFG và IGT là

một yếu tố dự đoán sự gia tăng của ĐTĐ týp 2 trong cộng đồng Những người

có IFG và/hoặc IGT nếu biết sớm có thể can thiệp bằng chế độ dinh dưỡng vàluyện tập hoặc dùng thuốc sẽ giảm hẳn nguy cơ chuyển thành bệnh ĐTĐ týp

2 thực sự

Thừa cân - Béo phì: có rất nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên quantương đồng giữa bệnh béo phì và bệnh ĐTĐ týp 2 Từ năm 1985, bệnh béophì đã được WHO ghi nhận là một YTNC cao của bệnh ĐTĐ týp 2, trong đóbệnh béo phì dạng nam có vai trò đặc biệt quan trọng Điều tra dịch tễ học ởHuế cho thấy: béo phì chiếm 12,5% tổng số người bị bệnh ĐTĐ, béo phì dạngnam chiếm 35,42% [42],[76]

THA: được coi là YTNC phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 Đa số người bệnhĐTĐ týp 2 có THA và tỉ lệ mắc ĐTĐ týp 2 ở người bệnh THA cũng cao hơnrất nhiều so với người bình thường cùng lứa tuổi Khoảng 2/3 người bệnhĐTĐ có THA; cả hai bệnh ĐTĐ và THA đều làm tăng nguy cơ nhồi máu cơtim THA có ĐTĐ gây biến chứng tim mạch nặng Tỉ lệ THA ở người bệnhĐTĐ týp 2 đều tăng theo tuổi đời, tuổi bệnh, chỉ số khối cơ thể (BMI), nồng

độ glucose máu [146]

Yếu tố sản khoa bất thường: tiền sử sản khoa bất thường như trẻ mớisinh nặng trên 3.800 gram là một YTNC của bệnh ĐTĐ týp 2 cho cả mẹ vàcon Những trẻ này có nguy cơ béo phì từ nhỏ, rối loạn dung nạp glucose và

bị ĐTĐ týp 2 khi lớn tuổi; các bà mẹ này có nguy cơ mắc ĐTĐ týp 2 cao hơn

so với phụ nữ bình thường Con của những người mẹ bị ĐTĐ thường nặngcân khi sinh, có khuynh hướng bị béo phì trong thời kỳ niên thiếu và nguy cơmắc ĐTĐ týp 2 sớm, tỉ lệ mắc ĐTĐ gấp 3 lần so với trẻ được sinh ra có mẹkhông mắc ĐTĐ Hales C.N và Barker D.J.P (2001) còn cho rằng sự thiếuhụt dinh dưỡng bào thai sẽ làm giảm khối lượng tế bào bêta và mối quan hệgiữa ĐTĐ và trọng lượng lúc sinh thấp có liên quan đến kiểu di truyền “tiếtkiệm”, bệnh sẽ xảy ra khi điều kiện dinh dưỡng trở nên dư thừa Như vậy sựchậm phát triển của thai nhi trong tử cung được xem là một YTNC mắc ĐTĐ

về sau [104].

Chế độ ăn uống, hút thuốc lá: thói quen ăn uống sẽ ảnh hưởng tới sựphát triển bệnh ĐTĐ týp 2 Những người có thói quen ăn nhiều đường, ănnhiều chất béo, ít ăn chất xơ sẽ có nguy cơ cao bị ĐTĐ týp 2 Giảm ăn chấtbéo bão hòa, ăn ít cholesterol, tăng chất xơ hòa tan, giảm cân nếu thừa cân,duy trì cân nặng hợp lý, hoạt động thể lực vừa phải để tiêu hao năng lượngphòng chống bệnh ĐTĐ týp 2 Một lượng lớn alcohol vào trong cơ thể douống rượu bia sẽ làm giảm hấp thụ glucose qua trung gian là insulin Người tacho rằng, rượu trực tiếp gây độc lên tế bào bêta đảo tụy hay ức chế sự tiếtinsulin và tăng đề kháng insulin Những người có thói quen uống nhiều rượu,

có nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 lớn hơn những người uống ít rượu [142].Thói quen hút thuốc lá liên quan đến sự đề kháng insulin, là yếu tố nguy cơcủa ĐTĐ týp 2 ở cả nam lẫn nữ Nghiên cứu của Bray cho thấy hút thuốc látăng 70% nguy cơ mắc ĐTĐ týp 2 và ích lợi của việc ngừng hút thuốc lá đốivới ĐTĐ týp 2 chỉ có thể thấy sau 5 năm, còn để đạt được giống như ngườikhông hút thuốc bao giờ thì thời gian ngừng hút phải trên 20 năm [56]

Ít hoạt động thể lực: các nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy, việc tậpluyện thể lực thường xuyên có tác dụng làm giảm nồng độ glucose máu ởngười bệnh ĐTĐ týp 2, đồng thời giúp duy trì sự bình ổn của lipid máu, huyết

áp (HA), cải thiện tình trạng kháng insulin, và cải thiện tích cực về mặt tâm

lý Sự phối hợp hoạt động thể lực thường xuyên và điều chỉnh chế độ ăn cóthể giúp giảm nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 một cách rất đáng kể [56],[146]

Yếu tố môi trường sống: Quá trình đô thị hoá làm thay đổi lối sống,thói quen ăn uống truyền thống sang kiểu sống, thói quen ăn uống của đô thị hiệnđại Ăn uống không hợp lý dẫn đến sự mất cân bằng chuyển hóa, sự dư thừa nănglượng kết hợp với lối sống tĩnh tại, ít hoạt động thể lực thúc đẩy nhanh quá trìnhtiến triển của bệnh béo phì và làm tăng nhanh tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 Theomột nghiên cứu điều tra ở thành thị phía bắc Ấn Độ cho thấy: tỉ lệ mắc bệnh

ĐTĐ týp 2 khác nhau có ý nghĩa thống kê (nông thôn 2,8%, thành thị 6,4%).

Ở Việt Nam, theo điều tra dịch tễ học năm 2008, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 ở

đô thị lớn là 7,2% cao hơn miền núi là 3,3% Như vậy, sự đô thị hoá là yếu tốnguy cơ quan trọng và độc lập của ĐTĐ týp 2

Các yếu tố Stress: các Stress đặc biệt các Stress cấp có liên quan đến đềkháng insulin, tuy nhiên sự đề kháng trong trường hợp này có khả năng hồiphục Các nhà nghiên cứu cho rằng có sự tham gia của glucocorticoid, đó là

sự gia tăng của thành phần này nhằm phản ứng với tình trạng stress do đó làmtăng sự đề kháng insulin Stress tác động đến sự đề kháng insulin trực tiếp haygián tiếp thông qua tương tác với leptin dẫn đến tăng nồng độ leptin máu và

ức chế hoạt động của leptin, thúc đẩy tình trạng đề kháng leptin, góp phần vào

sự đề kháng insulin [55],[131],[146]

1.1.5 Hội chứng chuyển hóa và tiền đái tháo đường

Morgagni đã mô tả những dấu hiệu của hội chứng này từ rất lâu, đó lànhững người có đặc điểm công việc là “làm việc nghiên cứu sách vở, có cuộcsống tĩnh tại, thời gian ngồi làm việc nhiều hơn là vận động, người thường cónhững bữa ăn thừa năng lượng”

Năm 1923, Kylin mô tả những dấu hiệu liên quan đến nhóm các triệuchứng này như là một tập hợp gồm THA, tăng glucose máu và bệnh Goutte.Năm 1943, Vague đã chia béo phì ra làm 2 loại, béo “Gynoid” và “Androi”.Béo “Gynoid” được đặc trưng bởi sự tập trung của mô mỡ ở quanh đùi vàmông, trong khi béo “androi” đặc trưng bởi sự tập trung của mô mỡ ở bụng.Năm 1988, trong bài phát biểu của mình tại buổi nhận giải thưởng Banting,Reaven sử dụng thuật ngữ “Hội chứng X” bao gồm một nhóm các yếu tốnguy cơ của bệnh mạch vành như nồng độ insulin lúc đói cao, dung nạpglucose kém, THA, giảm HDL-C, tăng VLDL và tăng triglycerid, đồng thờiông cũng xác minh chắc chắn tầm quan trọng về mặt lâm sàng của hội chứngnày Ngoài ra, còn có các tên gọi khác như: Hội chứng chuyển hóa (Metabolic

Syndrome); Hội chứng rối loạn chuyển hóa (Dysmetabolism Syndrome); Hộichứng kháng insulin (Insulin Resistance Syndrome) [146].

Ngày nay, “Hội chứng chuyển hóa” là thuật ngữ đã đứng vững quathời gian dài và nó được chấp nhận rộng rãi nhất trên toàn thế giới Hội chứngnày là một nhóm rối loạn chuyển hóa liên quan với các yếu tố nguy cơ củabệnh tim mạch cũng như tiên đoán khả năng phát triển thành ĐTĐ [14]

Tình trạng kháng insulin thường là yếu tố chỉ điểm dẫn tới ĐTĐ týp 2trong tương lai Nghiên cứu tiền cứu Paris (Paris Prospective Study) với 5.042nam giới da trắng ở lứa tuổi trung niên cho thấy, những người có tình trạngtăng insulin máu lúc đói, thường phát triển thành bệnh ĐTĐ týp 2 sau mộtthời gian, trung bình là 3 đến 4 năm

Theo Ilanne Parikka P., Eriksson J.G., Lindström J., và cs, tỉ lệ HCCHtheo tiêu chuẩn của WHO ở đối tượng rối loạn glucose máu lúc đói ở nam là74% và ở nữ là 52,2%, tỉ lệ HCCH ở đối tượng rối loạn dung nạp glucose(IGT) có béo phì ở nam là 84,8% và ở nữ là 65,4% [89]

Để dự phòng HCCH cần có chế độ ăn và luyện tập phù hợp, kiểm soátcân nặng, vòng eo, HA, cũng như xét nghiệm các thành phần glucose máu và

mỡ máu để có thái độ xử lý sớm nếu cần

1.1.6 Rối loạn lipid máu và tiền đái tháo đường

Tình trạng kháng insulin gây nên những bất thường chuyển hóa ở nhiều

mô của cơ thể như: ở gan, mô mỡ, cơ, sự tích tụ acid béo tự do ở mô mỡ cũngnhư các mô như gan, cơ, tụy tạng (tích tụ mỡ nội tạng) Ngược lại, sự lắngđọng mỡ ở nội tạng làm phóng thích các adipocytokine góp phần gây đềkháng insulin Sự đề kháng insulin kèm tăng insulin máu gây nên nhiều táchại lên hệ tim mạch như THA, thay đổi chức năng nội mạc mạch máu, rốiloạn lipid máu, thay đổi chức năng tiểu cầu và sự đông máu [1],[2],[5],[6],[20],[28]

Rối loạn lipid máu gây nên kháng insulin ở gan và ở ngoại vi, bởi vìinsulin và sự nhạy cảm của insulin liên quan tới lipoprotein lipase, giảmenzym lipase của gan làm tăng hàm lượng acid béo tự do và tăng tiết VLDL.Kháng insulin gây tăng TG, tăng LDL-C nhỏ đậm đặc và giảm HDL-C TheoReaven G.M., hiện tượng kháng insulin gây nên tình trạng tăng insulin máu,

từ đó sẽ tăng tổng hợp VLDL khi tăng acid béo tự do và tăng glucose, cuốicùng làm tăng TG máu Béo phì, nhất là béo bụng, thường đi kèm đề khánginsulin sẽ gây ra tăng acid béo tự do ở gan Acid béo tự do làm tăng chuyểnhoá tạo glucose mới làm tăng glucose máu dẫn tới tăng tổng hợp TG Tăng

TG máu là kết quả của tăng bài tiết VLDL do quá trình dị hóa VLDL có thể bịtổn thương, mặc dù mức lipoprotein lipase vẫn bình thường Ở người tiềnĐTĐ, mặc dù có tăng tổng hợp VLDL nhưng hàm lượng LDL ít thay đổi dochuyển hóa VLDL thành LDL giảm Tuy nhiên thành phần của nó có thay đổinhư: tăng triglycerid, tăng tỉ lệ cholesterol/ApoB, tăng tỉ lệ triglycerid/protein

Ở người glucose máu cao, hàm lượng HDL-C thấp, đặc biệt HDL2 Tăng hàmlượng insulin lúc đói dẫn tới tăng thoái hóa của HDL-C, giảm HDL-C huyếttương Hơn nữa hoạt động của enzym lipoprotein lipase giảm gây giảm thoáihóa VLDL có thể làm cho HDL-C thấp, bởi HDL3 được tổng hợp từ thànhphần bề mặt của VLDL, dẫn đến giảm nồng độ HDL-C trong huyết tương.Tăng thoái hóa HDL-C có thể xảy ra khi tăng TG Do tăng vận chuyển TG tớiHDL2, hình thành HDL2 giàu TG rất nhạy cảm với sự thoái hóa do enzymlipase ở gan

Tỉ lệ RLLM ở người tiền ĐTĐ: nhiều nghiên cứu cho thấy ở người tiềnĐTĐ có tỉ lệ RLLM rất cao Theo Nguyễn Đức Ngọ (2006) nghiên cứu mốiliên quan giữa kháng insulin với béo phì và rối loạn lipid máu cho thấy 58,8%

có tăng triglyceride Phạm Minh và Trần Hữu Dàng năm 2006 đánh giá tìnhtrạng RLLM ở phụ nữ mãn kinh cho kết quả tỉ lệ tăng TC là 58,82%, tăng TG

là 45,09%, giảm HDL-C là 5,8% và tăng LDL-C là 37,25% Kết quả tương

ứng trong nghiên cứu của Cao Mỹ Phượng tăng TC là 25,58%; TG là 25,83%;HDL-C là 24,4% và LDL-C là 35,3% [9],[23],[25].

1.2 Chức năng tế bào Bêta, độ nhạy insulin ở người tiền đái tháo đường

1.2.1 Độ nhạy insulin, kháng insulin

Lịch sử và khái niệm

Từ khi phát hiện ra insulin vào năm 1922, khái niệm kháng insulin đãđược đề xuất và phát triển theo thời gian Các nghiên cứu cho thấy khánginsulin là cơ chế bệnh sinh chủ yếu, xuất hiện trước khi phát hiện bệnh ĐTĐ

từ 10-12 năm [146]

Vào những năm 1930, Himsworth nhận thấy rằng những người bệnhĐTĐ có thể được chia thành 2 nhóm: những người nhạy cảm với insulin vànhững người không nhạy cảm với insulin dựa trên đáp ứng của họ với insulinsau khi uống glucose [122] Sự phát triển kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang củaBenson và Yalow vào năm 1960 cho phép xác định rằng những người bệnhkhởi phát ĐTĐ vào tuổi trưởng thành có mức insulin cao hơn người khôngĐTĐ Từ đó dẫn tới suy luận rằng những người bệnh này kháng với insulin[82]

Vào năm 1970 người ta định nghĩa kháng insulin là “một trạng thái đòihỏi một lượng insulin nhiều hơn bình thường để tạo ra một đáp ứng bìnhthường” Năm 1984, theo Freychet P “Kháng insulin là sự giảm hiệu quả sinhhọc của insulin với biểu hiện lâm sàng là tăng nồng độ insulin máu” Theo cơchế bệnh sinh: “Kháng insulin là giảm khả năng kích thích hấp thu và tiêu thụglucose của insulin ở cơ” Do đó người ta có thể dụng thuật ngữ kháng insulinhay giảm ĐN insulin để chỉ tình trạng trên

Hiện nay, định nghĩa được mở rộng hơn cho cả người ĐTĐ và người cóbệnh lý khác không phải ĐTĐ: “Kháng insulin là sự tăng nồng độ insulintrong khi glucose máu bình thường hay gia tăng” Kháng insulin xảy ra khi tế

bào mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tănginsulin máu.

Các yếu tố nguy cơ tạo điều kiện xuất hiện và tiến triển kháng insulinbao gồm: tuổi trên 40, lối sống tĩnh tại, ít vận động, thói quen ăn nhiều đạm,

mỡ động vật, nhiều đường, tinh bột, uống bia rượu, tiền sử gia đình có bệnhĐTĐ týp 2, THA, tiền sử rối loạn dung nạp glucose hoặc ĐTĐ thai kỳ, béophì, béo bụng, tăng triglycerid (TG) và/ hoặc giảm HDL-C, bệnh động mạchvành, chứng gai đen hoặc hội chứng buồng trứng đa nang

Các yếu tố cấu thành kháng insulin đã được khẳng định bao gồm: Rốiloạn glucose huyết thanh; THA; rối loạn lipid máu (RLLM); vữa xơ độngmạch; thừa cân, béo phì nhất là béo phì dạng nam; tổn thương cầu thận(Microalbumin niệu/Protein niệu) [146]

Sinh bệnh học của giảm độ nhạy insulin, kháng insulin

Khái niệm kháng insulin để chỉ tình trạng giảm sút đáp ứng sinh họcđối với cả insulin nội sinh và ngoại sinh Kháng insulin tồn tại cả ở gan và các

mô ngoại vi, được biểu hiện bởi giảm khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan,giảm khả năng thu nạp, sử dụng glucose ở các cơ quan và ở các mô ngoại vi

Kháng insulin ở gan làm rối loạn chuyển hoá glucose ở gan Gan lànguồn cung cấp glucose giữa các bữa ăn, đặc biệt là về đêm Sau ăn, glucosemáu tăng nhanh, khi đó insulin máu sẽ tăng nhanh để ức chế gan sản xuấtglucose Ở người ĐTĐ týp 2, nồng độ insulin trong máu khi đói cao gấp 2 lầnngười bình thường sẽ ức chế quá trình sản xuất glucose từ gan rất mạnh.Chính điều này buộc phải có tình trạng kháng insulin tại gan, thì gan mới tiếptục sản xuất đủ glucose đáp ứng theo nhu cầu cơ thể Ngoài ra do glucose máutăng kể cả lúc nghỉ ngơi gây ra bất thường chuyển hoá ở gan, buộc gan phải

có phản ứng kháng lại sự tăng glucose máu Hậu quả là giảm khả năng ức chếsản xuất glucose tại gan kể cả khi hàm lượng glucose máu thấp và nồng độ

insulin máu thấp [101],[151].

Kháng insulin ở các cơ quan khác của cơ thể và kháng insulin ở các môngoại vi làm giảm thu nạp, sử dụng glucose ở các cơ quan đó Sau ăn, vị tríđầu tiên mà glucose được thu nạp và giữ lại đó là cơ vân, cơ chế đầu tiên củaglucose được lưu giữ là chuyển thành glycogen Sự thu nạp glucose của các

cơ quan phụ thuộc vào ĐN của các cơ quan này với insulin, thông qua các thụthể tiếp nhận insulin trên màng tế bào

Ở mức độ tế bào, vai trò của insulin đối với quá trình chuyển hoáglucose gồm 2 bước Bước thứ nhất (tại thụ thể), glucose được insulin hoạthoá gắn vào thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào Có kháng insulin, tức là giảmkhả năng gắn insulin vào các thụ thể dẫn tới giảm khả năng hoạt động củainsulin Bước thứ hai (hậu thụ thể): glucose tự do đã vào trong tế bào và thamgia vào chu trình Krebs, glucose sẽ được chuyển hoá dưới sự kiểm soát củainsulin thông qua các enzyme Kháng insulin làm giảm sự hoạt hoá củainsulin đến các ensyme và các chất chuyên chở glucose nội bào làm giảm vậnchuyển glucose nội bào [43]

Các yếu tố liên quan đến kháng insulin

Giảm hoạt động thể lực và chế độ ăn giàu năng lượng, ít chất xơ lànguyên nhân chính dẫn đến thừa cân, béo phì, đặc biệt béo bụng được xem làyếu tố “đương nhiên” tiến tới kháng insulin và hội chứng chuyển hoá, cũngđương nhiên tiến tới ĐTĐ týp 2

ĐN insulin trên các cá thể khác nhau cũng khác nhau, bình thường ĐNinsulin không bị giảm theo tuổi tác nếu có tăng cường hoạt động thể lực Độnhạy insulin có liên quan trực tiếp đến trọng lượng cơ vân và gián tiếp đếntrọng lượng mô mỡ Sự dư thừa lượng mỡ trong cơ thể do ăn quá nhiều, liêntục vượt quá khả năng cân bằng nội môi, làm mất khả năng ngăn chặn sựnhiễm mỡ ở các tế bào không phải tế bào mỡ Các tế bào không phải tế bào

mỡ không có phương tiện để loại bỏ sự xâm nhập của các acid béo từ hệ tuầnhoàn Khi bị nhiễm mỡ, sự hoạt động các tế bào không phải tế bào mỡ có thể bịảnh hưởng, rối loạn chức năng bình thường của tế bào, dẫn đến chết tế bào trong

đó có các tế bào bêta tụy [43]

Người ta thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa chuyển hoá acid béo vớikháng insulin ở cơ vân, lượng acid béo tự do gây tăng tân tạo đường tại gan,làm tăng glucose máu ngoại vi và giảm ĐN insulin ở các mô Ngược lại nồng

độ glucose máu tăng ảnh hưởng lên quá trình chuyển hoá acid béo, tăng nồng

độ acid béo tại cơ vân lại gây giảm hoạt tính insulin Một số acid béo tự dochuỗi dài làm giảm mức acid ribonucleic truyền tin của chất vận chuyểnglucose đáp ứng với insulin Acid béo cũng làm thay đổi trạng thái lỏng củamàng tế bào, làm thay đổi khả năng tiếp cận các thụ thể của insulin, thay đổikhả năng gắn và hoạt động của insulin

Tình trạng tăng acid béo tự do sẽ ức chế thu nhận các glucose đượcinsulin hoạt hoá hay nói cách khác là đã gây ra đề kháng insulin ngoại vi Đểcải thiện tình trạng kháng insulin ngoại vi phải làm giảm nồng độ acid béo tự

do sẽ cải thiện ĐN insulin ở các mô ngoại vi [2]

1.2.2 Chức năng tế bào bêta

Tuyến tuỵ được cấu tạo bởi hai phần có chức năng riêng biệt, đó là tuỵngoại tiết và tuỵ nội tiết Tuỵ ngoại tiết là tuyến tiêu hoá quan trọng tiết ra cácmen cần thiết cho việc biến đổi thức ăn thành các chất có thể hấp thụ được.Tuỵ nội tiết sản xuất và tiết ra các hormon có nhiệm vụ điều hoà dinh dưỡng

tế bào từ tốc độ hấp thu đến dự trữ trong tế bào và chuyển hoá của các chấtdinh dưỡng

Tuỵ nội tiết được cấu tạo bởi 0,7 đến 1 triệu tuyến nội tiết nhỏ có tên làtiểu đảo Langerhans, chiếm 1-1,5% tổng khối lượng của tuỵ (khoảng 1-2 g).Cho tới nay người ta đã xác định được 4 loại tế bào của đảo tuỵ là A, B, D và

F Các tế bào A tiết ra glucagon, proglucagon, peptid giống glucagon (GLP-1

và GLP-2) Các tế bào B tiết ra insulin, peptid C, proinsulin, amylin, acidα- aminobutyric (GABA) Các tế bào D tiết ra somatostatin và các tế bào Ftiết ra polypeptid tuỵ Các bằng chứng gần đây cho thấy có sự tồn tại một loại

tế bào thứ 5 được gọi là các tế bào tiểu đảo ghrelin, điều này đã được xácnhận bởi nhiều phòng thí nghiệm Các loại tế bào ghrelin có khả năng tiết racác hormone kích thích tiết hormone tăng trưởng [5],[24],[33] [34],[94],[145].Các chức năng chính của tế bào bêta tụy là dự trữ và giải phóng insulin;insulin có tác dụng làm giảm nồng độ glucose trong máu Khi có các kíchthích tiết insulin (do ăn uống, ), tế bào bêta tụy đáp ứng nhanh chóng bằngcách tiết insulin mà nó dự trữ, đồng thời tăng cường sản xuất insulin [33],[99],[140]

Ở người bệnh ĐTĐ týp 2 khi mới được phát hiện trên lâm sàng,CNTBbêta đã suy giảm tới 50% Cùng với giảm ĐN insulin (kháng insulin) sự suygiảm CNTB bêta gặp ở hầu hết người bệnh ĐTĐ týp 2, béo phì, THA, Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ có sự suy giảm CNTB bêta không đủ gâybệnh mà có sự kết hợp với giảm ĐN insulin ở các mô của cơ thể Sự rối loạnCNTB bêta đã có ngay từ khi người bệnh có rối loạn dung nạp glucose máulúc đói Đây là giai đoạn đầu của quá trình diễn biến dẫn đến bệnh ĐTĐ thựcthụ, hay còn gọi giai đoạn tiền ĐTĐ Ở giai đoạn tiền ĐTĐ, sự bài tiết insulin

có thể tăng để cố gắng khắc phục tình trạng kháng insulin; do sự đòi hỏi tiếtinsulin ngày càng tăng nên CNTB bêta bị suy tương đối Khi ĐTĐ xuất hiện,đáp ứng tiết insulin của tuỵ với glucose máu trở nên không thích hợp (insulintiết không đủ), lúc này CNTB bêta bị suy giảm làm xuất hiện tình trạng tăngglucose máu [51],[119]

Suy giảm CNTB bêta làm tăng glucose máu, lượng glucose máu cao lại

sẽ gây độc cho tế bào bêta, làm suy giảm CNTB bêta Đây là vòng xoắn bệnh

lý trong bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 làm cho bệnh tiến triển ngày càngnặng dần Tác động bất lợi của tăng glucose máu lên CNTB bêta biểu hiện

qua các quá trình (1) tăng glucose máu gây tăng độc tế bào; (2) giảm nhạycảm của tế bào bêta với các kích thích của glucose máu; (3) suy kiệt của tếbào beta do quá trình tăng hoạt động lâu dài Giảm nhạy cảm với glucose máu

là tình trạng trơ nhanh và khó phục hồi khi tế bào bêta do tiếp xúc lâu vớimức glucose máu cao Kiệt quệ tế bào bêta là giảm dự trữ có phục hồi lượnginsulin dự trữ nội bào Hai hiện tượng này lúc đầu có thể hồi phục nhưng kéodài sẽ không phục hồi hoàn toàn Ngoài ra còn có giả thuyết cho rằng tăngglucose máu ở người bệnh ĐTĐ týp 2 tạo nên stress oxy hoá tế bào bêta, do tếbào bêta chịu đựng kém với tình trạng stress oxy hoá nên dễ bị tổn thương [27],[105]

1.2.3 Suy giảm chức năng tế bào bêta, giảm độ nhạy insulin, kháng insulin

ở người tiền đái tháo đường

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy rối loạn CNTB bêta có ngay từ khi ngườibệnh có rối loạn dung nạp glucose máu lúc đói Giai đoạn tiền ĐTĐ, sự bàitiết insulin có thể tăng để cố gắng khắc phục tình trạng kháng insulin Sự đápứng tiết insulin của tuỵ với lượng glucose máu tiếp tục tăng dần trở nên khôngthích hợp (insulin tiết không đủ) Giai đoạn này CNTB bêta trở nên suy tươngđối làm xuất hiện tình trạng tăng glucose máu [5],[49],[132]

Meyer C., Pimenta W., Woerle H.J., và cs nghiên cứu trên 21 đối tượngrối loạn glucose máu lúc đói đơn thuần và 61 đối tượng có Rối loạn dung nạpglucose, cùng nhóm chứng 240 người bình thường Kết quả nghiên cứu chothấy trung bình nồng độ insulin lúc đói ở thời điểm sau nghiệm pháp tăngglucose máu khác nhau giữa nhóm nghiên cứu Có sự suy giảm CNTB bêta vàtăng kháng insulin so với nhóm chứng thể hiện qua sự khác nhau giữa các chỉ

số HOMA-B% ở pha thứ nhất của tiết insulin (p<0,01) Bảng 1.1 [109] Kếtquả này cũng tương tự như kết quả nghiên cứu của Kanat M., Mari A., NortonL., và cs trên 172 người Mỹ gốc Mehico được chia làm 3 nhóm (78 người cóglucose máu bình thường, 46 người có suy giảm glucose máu lúc đói đơn

thuần và 46 người có rối loạn glucose máu lúc đói đơn thuần) [95].

Bảng 0.1 So sánh nồng độ insulin, chức năng tế bào bêta, kháng insulin ở các

nhóm tiền đái tháo đường so với người bình thường

có IGT đơn thuần hoặc glucose máu bình thường; khả năng tiết insulin ở cácđối tượng IGT và ở các đối tượng có cả IFG và IGT kém hơn các đối tượng

có IFG đơn thuần; các đối tượng có IGT có đặc điểm chuyển hóa khác so vớicác đối tượng có IFG; sự khác nhau về ĐN insulin và khả năng tiết insulin cóthể dự đoán tỉ lệ tiến triển thành ĐTĐ týp 2 và bệnh lý tim mạch [38]

Kết quả nghiên cứu của Ferrannini E., Gastaldelli A., Miyazaki Y., và

cs tại Trung tâm nghiên cứu Lâm sàng - Trường Đại học Sức khỏe Texas trên

188 đối tượng (61 đối tượng có glucose máu bình thường, 22 đối tượng rốiloạn dung nạp glucose và 105 người ĐTĐ) trong thời gian 6 năm cho thấy:

ĐN insulin và CNTB bêta giảm dần từ nhóm có glucose máu bình thường đếnnhóm rối loạn dung nạp glucose rồi đến nhóm ĐTĐ Khi đã phát hiện thấytình trạng rối loạn glucose (thời kỳ tiền ĐTĐ) thì đồng thời cũng có thể pháthiện ra tình trạng suy giảm CNTB bêta [74]

Theo Xiao J., Weng J., Ji L., và cs cho thấy có giảm tiết insulin nhưngtăng ĐN insulin ở các đối tượng người cao tuổi Thiếu hụt insulin và khánginsulin làm tăng tỉ lệ bất thường glucose ở các nhóm tuổi khác nhau [150]

Một nghiên cứu khác năm 2006 của Bock G., Dalla Man C., CampioniM., trên 32 đối tượng có IFG và 28 đối tượng có glucose máu bình thường chothấy: glucose máu lúc đói, insulin và C-peptid ở nhóm có IFG cao hơn nhóm cóglucose máu bình thường Trong khi đó, sự sản xuất glucose nội sinh từ tế bào gancủa 2 nhóm đối tượng trên không có sự khác nhau (p>0,05) [50].

1.2.4 Các phương pháp đánh giá chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin, kháng insulin

Đánh giá chức năng tế bào bêta

+ Sử dụng mô hình HOMA (Homeostatic Model Assessment):

Năm 1976, Turner R.C., Holman R.R., Matthews D và cs đưa ra kháiniệm nồng độ glucose và insulin lúc đói được quy định bởi/thông qua vòngphản hồi gan-tế bào bêta Các tác giả cho rằng nồng độ glucose máu lúc đóicao phản ánh một cơ chế bù trừ, đó là mức độ insulin máu giữ nguyên khi đã

có sự suy giảm khả năng tiết insulin và phản ánh cơ chế đó là mức insulinmáu lúc đói tăng cao tỉ lệ thuận trực tiếp với sự suy giảm ĐN insulin Một môhình toán học về sự phản hồi dựa trên giả thuyết này đã được xây dựng đểđánh giá, ước lượng mức độ CNTB bêta, ĐN insulin

Năm 1985, David Matthews và cs đưa ra một mô hình cấu trúc hoànchỉnh hơn và được mở rộng gọi là mô hình HOMA (the HomeostasisAssessment Model) [78] HOMA là phương pháp đánh giá CNTB bêta, khánginsulin dựa trên nồng độ glucose và insulin ở trạng thái ổn định, thường là ởtrạng thái lúc đói, khi mà tế bào bêta không bị kích thích tiết insulin, việc thunhận, sản xuất glucose ở trạng thái ổn định Đây là phương pháp có mức tươngquan rất tốt với các phương pháp kẹp insulin, đã được các nghiên cứu chứng minh[58] Trên cơ sở các phương trình thực nghiệm chính xác người ta đưa ra côngthức rút gọn đánh giá CNTB bêta và kháng insulin là [115]:

Kháng insulin (HOMA1-IR) = ( FPI x FPG )/22,5

CNTB bêta (HOMA1-%B) = ( 20 x FPI)/( FPG – 3,5 )

FPI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là µU/ml

FPG là nồng độ glucose máu lúc đói, đơn vị đo là mg/dl

Công thức HOMA đã được chứng minh là gần tương đồng với cácphương pháp kẹp insulin dùng để đánh giá ĐN insulin cho các nghiên cứulâm sàng cũng như dịch tễ [52],[120]

Năm 1998, Jonathan Levy và cs đưa ra mô hình HOMA2 (mô hìnhHOMA cập nhật) Đây cũng là phương pháp nghiên cứu CNTB bêta và ĐNinsulin dựa vào sự hằng định nội môi

Phần mềm HOMA2 có thể được tìm thấy, cài đặt miễn phí tại trang web:

https://www.dtu.ox.ac.uk/HOMAcalculator/download.php.

Năm 2004, mô hình HOMA vi tính hoàn chỉnh được công bố, đây cũng là

mô hình xuất phát từ các thực nghiệm được lặp lại với số đối tượng nghiên cứulớn trên người và động vật Mô hình vi tính này có thể xác định chỉ số ĐN insulin

và chỉ số CNTB bêta từ bất kỳ cặp nồng độ glucose và insulin

Ưu điểm của HOMA2 là được xây dựng dựa trên kết quả của các kỹthuật xét nghiệm mới đã chuẩn hóa; đã tính đến sự sử dụng glucose ở não, cácbiến thiên đề kháng insulin ở gan, các mô ngoại vi và mô mỡ, sự mất glucosequa thận khi tăng glucose máu; giải được phương trình tương quan khôngtuyến tính giữa CNTB bêta và ĐN insulin; phần mềm dễ cài đặt, đánh giáchính xác, nhanh chóng CNTB bêta và ĐN insulin [78],[108],[140]

+ Phương pháp “kẹp insulin”

Khi đưa vào cơ thể 1 lượng insulin, tùy thuộc vào sự đáp ứng của cơthể mà glucose huyết thanh sẽ biến đổi khác nhau khi có kháng insulin thìglucose huyết thanh sẽ giảm ít hơn so với những trường hợp không có kháng

Có một số nghiệm pháp được thực hiện như: nghiệm pháp dung nạp insulin,nghiệm pháp dung nạp đường insulin ngắn, kỹ thuật kẹp đẳng đường - cườnginsulin và nghiệm pháp ức chế insulin Kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường

insulin vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng để đánh giá kháng insulin Cácnghiệm pháp trên đều có chung một đặc điểm là dễ gây hạ glucose máu nên ítthực hiện Kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường insulin là kỹ thuật xâm nhập,phức tạp, đòi hỏi yêu cầu kỹ thuật cao và thời gian do đó khó thực hiện [146] Phương pháp “kẹp insulin” là phương pháp chính xác, khách quan nhấtthường được xem như là “tiêu chuẩn vàng” để đánh giá CNTB bêta, ĐNinsulin Kỹ thuật làm có thể là kẹp glucose (cố định glucose ở nồng độ nhấtđịnh) để đánh giá sự tiết insulin hoặc kẹp insulin (cố định insulin) để đo hoạttính của nó [45],[106].

Đánh giá kháng insulin

+ Đánh giá thông qua Nồng độ insulin

Nồng độ huyết tương lúc đói (Io), chỉ số này thay đổi tuỳ theo từng dântộc Ví dụ, những người phụ nữ da trắng nếu Io đạt trên 20 µU/ml là có khánginsulin, nhưng những người phụ nữ Mỹ gốc Mehico lại chỉ cần trên 12 µU/ml.Một đối tượng được coi là có kháng hay cường insulin khi nồng độ insulincủa đối tượng đó tăng cao hơn tứ phân vị trên so với nhóm chứng

Định lượng insulin và glucose trước và ở thời điểm giờ thứ 2 của nghiệmpháp dung nạp glucose đường uống Kháng hay cường insulin khi nồng độ insulinhoặc glucose của đối tượng tăng cao hơn tứ phân vị trên so với nhóm chứng

Nghiệm pháp dung nạp glucose đường tĩnh mạch để đánh giá sự tiếtinsulin sớm và muộn sau khi truyền nhanh một lượng glucose tĩnh mạch

+ Tỉ lệ Glucose/Insulin huyết tương

+ Chỉ số QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) [115]

QUICKI = 1/[log(FPI) + log(FPG)]

FPI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là µU/ml

FPG là nồng độ glucose máu lúc đói, đơn vị đo là mmol/l

Ở người bình thường chỉ số QUICKI có tính chất tham khảo dựa trênmột số nghiên cứu như ở Hoa Kỳ: 0,382±0,007; ở Nhật: 0,389±0,054; ở

Newzeland: 0,42±0,01 và ở Thổ Nhĩ Kỳ: 0,339±0,004 Theo khuyến cáo củaWHO có kháng insulin khi chỉ số QUICKI nhỏ hơn tứ phân vị dưới của nhómchứng Trong một số nghiên cứu các tác giả lấy chỉ số QUICKI≤0,33 là cókháng insulin [46],[98],[152].

+ Đánh giá kháng insulin bằng chỉ số HOMA

Sử dụng công thức HOMA1 và phần mềm HOMA2, ngoài việc có thểtính toán CNTB bêta chúng ta có thể tính toán được kháng insulin

Công thức tính chỉ số kháng insulin theo HOMA1 là:

Kháng insulin (HOMA1-IR) = ( FPI x FPG )/22,5

FPI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là µU/ml

FPG là nồng độ glucose máu lúc đói, đơn vị đo là mg/dl

Đánh giá độ nhạy insulin

Để đánh giá độ nhạy insulin chúng ta có thể sử dụng chỉ số độ nhạyinsulin Công thức tính chỉ số độ nhạy insulin như sau:

- Chỉ số ISI (Insulin Sensitivity Index), chỉ số này kết hợp cả BMI,nồng độ triglycerid máu, insulin máu lúc đói để đánh giá ĐN insulin [59]

- Tính toán độ nhạy insulin bằng phần mềm HOMA2

Độ nhạy insulin chính là nghịch đảo của chỉ số kháng insulin Biếtđược cặp nồng độ glucose – insulin hoặc glucose – C peptid, sử dụng phầnmềm HOMA2 sẽ tính được chỉ số ĐN insulin

1.3 Can thiệp, điều trị tiền đái tháo đường

1.3.1 Cơ sở khoa học và thực tiễn can thiệp tiền đái tháo đường

- Bệnh ĐTĐ týp 2 là bệnh có yếu tố di truyền đa gen Những người cóngười thân trong gia đình cùng huyết thống mắc ĐTĐ, đặc biệt nếu là trực hệnhư bố, mẹ, anh chị em ruột mắc ĐTĐ thì các thành viên khác có nguy cơmắc ĐTĐ tăng từ 3-8 lần so với người bình thường Vì vậy, căn cứ vào tiền sửgia đình mắc bệnh ĐTĐ để xác định đối tượng có yếu tố nguy cơ, từ đó xét

nghiệm glucose máu nhằm chẩn đoán, phát hiện sớm người mắc bệnh ĐTĐ.

- Người THA, rối loạn lipid máu, thừa cân - béo phì, mắc bệnh timmạch,…thường có hiện tượng đề kháng insulin, vì thế dễ mắc ĐTĐ, cần phảisàng lọc, can thiệp dự phòng sớm ở các đối tượng này [88]

- Tiền ĐTĐ không được phát hiện và can thiệp, thường diễn biến đếnĐTĐ thực sự Theo nghiên cứu điều tra thì có 11% người được chẩn đoán tiềnĐTĐ sẽ chuyển thành ĐTĐ týp 2 trong vòng 3 năm Thường thì quá trình nàytiến triển và dẫn đến ĐTĐ týp 2 trong vòng 10 năm [137]

- Những người tiền ĐTĐ cũng đã có những nguy cơ tim mạch hay độtquỵ, thương tổn tim mạch có thể xảy ra nhiều năm trước khi có biểu hiện rõràng lâm sàng của bệnh ĐTĐ Người ta có thể phòng hoặc kéo dài thời giantiến triển đến ĐTĐ cũng như phòng các bệnh tim mạch bằng can thiệp vào lốisống, chế độ ăn ngay từ giai đoạn tiền ĐTĐ [5],[49],[132]

- Tình trạng bắt đầu tăng glucose máu ở người tiền ĐTĐ sẽ diễn biếnđồng thời với thương tổn CNTB bêta và tăng đề kháng insulin ở ngoại biên sẽtăng nguy cơ biến chứng tim mạch Khi glucose máu được kiểm soát sớm,CNTB bêta sẽ được bảo vệ và góp phần giảm biến chứng tim mạch [10],[35]

- Người có tiền sử đẻ con to, cân nặng từ 3.800 gram trở lên, hoặc mắcĐTĐ thai kỳ, sau này dễ thừa cân hoặc béo phì nên có nguy cơ cao mắc bệnhĐTĐ týp 2, do đó cần phải sàng lọc, phát hiện sớm để can thiệp kịp thời

- ĐTĐ là bệnh gây ra những hậu quả nghiêm trọng, là gánh nặng cho giađình và cộng đồng vì vậy mỗi quốc gia, mỗi địa phương phải có chiến lượccan thiệp làm giảm tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ

- Bệnh ĐTĐ týp 2 là bệnh do tác động qua lại của cả 2 yếu tố là ditruyền và môi trường Việc loại trừ các yếu tố nguy cơ có thể ngăn ngừa, làmchậm phát triển bệnh, làm chậm biến chứng bệnh như thay đổi lối sống, kiểmsoát tốtglucose máu, HA, rối loạn lipid máu [10]

- Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh được hiệu quả của thử

nghiệm can thiệp phòng chống ĐTĐ [70],[79],[112],[116].

1.3.2 Các phương pháp can thiệp, điều trị

Can thiệp các yếu tố nguy cơ của cộng đồng

Phương pháp can thiệp dự phòng bệnh ĐTĐ týp 2 lần đầu tiên đượcRose G đưa ra bao gồm: một là, “tiếp cận yếu tố nguy cơ” là chỉ tập trungtiếp cận, can thiệp vào các đối tượng có YTNC cao phát triển thành bệnhĐTĐ týp 2; hai là, “tiếp cận cộng đồng” tập trung tiếp cận, can thiệp vào cộngđồng và tiếp cận, can thiệp vào hệ thống y tế nhằm làm giảm cácYTNCvà/hoặc các nguyên nhân gây bệnh trong cộng đồng Cộng đồng ở đây

là từng địa phương hoặc nhóm những người có chung những đặc điểm hoặcchung các YTNC [87],[96]

Tiếp cận YTNC mang lại chi phí - hiệu quả cao cho từng cá nhân đượctham gia dự phòng Tiếp cận quần thể hay còn gọi tiếp cận cộng đồng có thểmang lại lợi ích nhỏ hơn cho từng các nhân nhưng có tiềm năng mang lại chiphí hiệu quả rất lớn cho cộng đồng Trong khi phương pháp can thiệp YTNCchỉ tập trung làm giảm nhẹ các YTNC của từng các nhân thì phương pháp tiếpcận các YTNC cộng đồng lại tập trung vào giải quyết các nguyên nhân gâybệnh trong cộng đồng, tập trung sức mạnh, trí tuệ, thói quen, văn hóa của cảcộng đồng Sự tham gia của cộng đồng ngay từ đầu chương trình can thiệp có

ý nghĩa rất lớn tới sự thành công của can thiệp Cả hai phương pháp này đềuđược sử dụng để thực hiện các chương trình can thiệp phòng chống bệnhĐTĐ týp 2 [83],[90],[124],[128]

Can thiệp lối sống

1) Giáo dục bệnh nhân tự chăm sóc và theo dõi

Theo hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới và Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế,Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ khuyến cáo cần phải giáo dục cho người tiền đáitháo đường biết cách tự kiểm soát bệnh đái tháo đường

2) Can thiệp bằng chế độ ăn, uống

Người tiền ĐTĐ ngay sau khi được phát hiện phải được tư vấn chế độ

ăn, uống khoẻ mạnh để đạt được mục tiêu điều trị Khuyến cáo chế độ ăn:

- Nên thực hiện chế độ ăn nhiều rau, trái cây, cá, thịt gia cầm và ngũ cốc,làm giảm nguy cơ ĐTĐ týp 2

- Số lượng lẫn chất lượng của chất béo đều ảnh hưởng đến chuyển hóaglucose và ĐNinsulin Chất béo gây rối loạn chuyển hóa glucose bằng nhiều

cơ chế khác nhau như giảm khả năng gắn insulin vào thụ thể, rối loạn vậnchuyển glucose, giảm tổng hợp glycogen và tích tụ triglycerid ở cơ vân

- Khuyến cáo về tiêu thụ carbonhydrate Nghiên cứu cho thấy ăn nhiềucarbohydrate làm tăng tần suất mắc ĐTĐ, do sản xuất insulin được kích thíchliên tục bởi chế độ ăn làm giảm khả năng tiết insulin gây khởi phát sớm ĐTĐ.Người bệnh không nên ăn, uống nhiều các thực phẩm được pha đường trựctiếp, mà nên sử dụng các thực phẩm có nhiều chất xơ [76],[153]

- Kiểm soát cân nặng: các đối tượng tiền đái tháo đường thừa cân béophì được khuyến cáo hạn chế ăn uống dư thừa năng lượng, khuyến cáo ăn cácthực phẩm ít năng lượng Giảm trọng lượng cơ thể đã được chứng minh cóhiệu quả kiểm soát đường huyết, kiểm soát huyết áp và kiểm soát lipids máu.3) Can thiệp bằng chế độ hoạt động thể lực

Can thiệp vào lối sống thông qua việc tăng cường hoạt động thể lực làmột biện pháp để phòng chống ĐTĐ và đã được chứng minh được hiệu quảlàm giảm tỉ lệ phát triển thành bệnh ĐTĐ Hoạt động thể lực được xác định là

sự vận động của cơ thể được tạo ra bởi sự co giãn của cơ xương và sự gia tăngtiêu thụ năng lượng trên mức cơ bản

Thông qua hoạt động thể lực như tập thể dục nhịp điệu và đi bộ sẽ làmgiảm cholesterol máu, glucose máu; các bài tập rèn sức bền thường xuyên cóhiệu quả giảm béo cao; kết hợp đi bộ nhanh với chế độ ăn uống hạn chế thức

ăn sản sinh nhiều năng lượng sẽ có tác dụng giảm cân nhanh hơn Các loại

hình hoạt động thể lực thường được khuyến cáo là: đi bộ nhanh, đi bộ, chạy,bơi, thể dục nhịp điệu [48],[54].

Như vậy nhiều nghiên cứu đã chứng minh can thiệp lối sống có thể làmgiảm nguy cơ mắc ĐTĐ Can thiệp lối sống mang lại chi phí hiệu quả cao chongười bệnh, cho toàn xã hội [42],[67],[107]

4) Thói quen

Hút thuốc lá, uống rượu bia: Lượng lớn alcohol làm giảm hấp thụglucose qua trung gian insulin, ngoài ra tác dụng độc của rượu lên tế bào bêta ứcchế tiết insulin và tăng đề kháng insulin Hơn nữa, dùng nhiều alcohol làm tăngBMI và nguy cơ khác của ĐTĐ trong khi uống rượu ít hoặc vừa làm giảm cácnguy cơ này Do đó người tiền đái tháo đường được khuyên hạn chế bia, rượu và

bỏ hút thuốc lá

Muối ăn: Người tiền đái tháo đường và/hoặc tăng huyết áp được khuyến cáochỉ nên ăn ít hơn 2,3 mg muối trong một ngày [142]

Can thiệp, điều trị bằng thuốc, điều trị dự phòng bằng phẫu thuật

Mặc dù thay đổi lối sống có hiệu quả cao để phòng ngừa tiền ĐTĐ, ĐTĐtýp 2 và đã được chứng minh có hiệu quả nhưng các nghiên cứu không ngừngtìm kiếm các thuốc mới có hiệu quả hơn để phòng chống ĐTĐ Vào thập niên

80, thuốc được sử dụng Sulphonylurea, Tolbutamide cho những người có rốiloạn dung nạp glucose Những năm gần đây Metformin, thuốc ức chếglucosidase là Acarbose, chất ức chế lipase dạ dày ruột là Orlistat vàThiazolidinediones (TZDs) được nghiên cứu dự phòng ĐTĐ ở người tiềnĐTĐ Các thuốc có thể dự phòng ĐTĐ ở người tiền ĐTĐ bao gồm:Metformin; Acarbose, Thiazolidinedione; thuốc Losartan,…có thể được phânloại như sau [70],[153]:

- Can thiệp bằng các thuốc điều trị ĐTĐ [42]

(1) Biguanides - Metformin, là thuốc dùng để điều trị ĐTĐ, an toàn, chỉ

có tác dụng phụ nhẹ lên đường tiêu hóa, có tác dụng giảm BMI và mức lipidmáu Metformin làm giảm glucose máu lúc đói chủ yếu thông qua việc sảnxuất glucose tại gan [102] Các bằng chứng thử nghiệm cho thấy metforminlàm giảm 45% nguy cơ ĐTĐ týp 2 tương đương với can thiệp lối sống trongnghiên cứu Indian DPP [121], nhưng kém hiệu quả hơn can thiệp lối sốngtrong nghiên cứu US DPP [70] Metformin có nhiều lợi ích hơn khi chỉ định ởnhững người tiền ĐTĐ béo phì [70],[153]

(2) Thiazolidinediones - The glitazones, các dẫn chất thường dùng làtroglitazone, rosiglitazone và pioglitazone, tác động thông qua thụ thể PPAR(γ receptor) làm tăng nhạy cảm insulin ở gan và mô ngoại vi bảo tồn tiếtinsulin [65],[110] Thử nghiệm lâm sàng trong 3 năm với Rosiglitazone chothấy hiệu quả giảm 60% nguy cơ ĐTĐ, tuy nhiên thuốc này làm tăng cân vàtăng nguy cơ biến cố tim mạch [71],[72] Pioglitazone đã được chứng minhhiệu quả ở người béo phì có rối loạn dung nạp glucose Thuốc làm giảm trên70% nguy cơ ĐTĐ và cải thiện HA tâm trương, HDL-Cholesterol [66] Ngoài

ra pioglitazone còn liên quan đến ung thư bàng quang do đó cần thận trọng ởnhững người bệnh có tiền sử bất thường ở bàng quang [118],[136],[153].(3) α-glucosidase inhibitors là một thuốc ức chế men α-glucosidase ởruột non làm giảm hấp thu glucose vào máu, chủ yếu giảm glucose máu sau

ăn Một số nghiên cứu đã chứng minh được hiệu quả trong phòng chống bệnhĐTĐ [110], nghiên cứu STOP-NIDDM làm giảm 25% -40% nguy cơ ĐTĐ vàgiảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch trong 3,3 năm theo dõi [61],[132],[153].(4) GLP-1 analogues có hai dẫn chất là exenatide và liraglutide có tácdụng giảm cân nặng dẫn đến hiệu quả làm đảo ngược tình trạng từ tiền ĐTĐchuyển sang glucose máu bình thường từ 1 đến 2 năm Tác dụng không mongmuốn chủ yếu là buồn nôn và nôn [47],[126]

(5) Insulin secretagouges có dẫn chất nateglinide là một chất chuyển hóacủa amino acid D-phenylalanine, phản ứng thông thường nhất của loại thuốclàm phân tiết insulin này là làm lượng đường xuống quá thấp Một nghiên cứu

đa trung tâm cho thấy hiệu quả giảm tỉ lệ phát triển thành ĐTĐ ở nhữngngười có rối loạn dung nạp glucose [86]

- Can thiệp bằng các thuốc không phải thuốc điều trị ĐTĐ

(1) Các thuốc điều trị béo phì: Orlistat là một thuốc ức chế men lipaseđường tiêu hóa, có tác dụng giảm béo Trong thời gian can thiệp 1,5 năm đốivới người rối loạn dung nạp glucose đã có tác dụng giảm béo, tỉ lệ phát triểnthành ĐTĐ là 3,0% so với nhóm giả dược là 7,6% [85] Nghiên cứuXENDOS trong 4 năm ghi nhận giảm 37% nguy cơ ĐTĐ ở những người sửdụng [85] Ngoài ra, fenofibrate cũng có tác dụng dự phòng ĐTĐ [141]

(2) Các thuốc ức chế men chuyển angiotensin: phân tích một số kết quảnghiên cứu khi sử dụng các thuốc ức chế chuyển angiotensin để dự phòngnguy cơ tim mạch cho thấy các thuốc này làm giảm tỉ lệ phát triển thành bệnhĐTĐ [40],[53],[111]

nguy cơ ĐTĐ khác trong đó có phương pháp phẫu thuật dạ dày ở người béophì [29],[129],[130]

1.3.3 Sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin, kháng insulin và hiệu quả can thiệp tiền đái tháo đường

Sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin, kháng insulin

Sakane N., Sato J., Tsushita K., và cs khi nghiên cứu sự thay đổi nồng

độ insulin máu sau can thiệp lối sống ở những đối tượng có rối loạn dung nạpglucose ghi nhận nồng độ trung bình chỉ số insulin tăng dần theo thời giantheo dõi 1 năm và 3 năm ở cả nhóm can thiệp và nhóm chứng [127] GujralU.P., Narayan K.M., Kahn S.E., và cs theo dõi nhóm các đối tượng có rối loạn

glucose máu lúc đói và rối loạn dung nạp glucose ghi nhận trung bình chỉ sốkháng insulin tăng sau 2,5 năm theo dõi, và cũng trong nghiên cứu này ôngghi nhận trung bình chỉ số CNTB bêta tăng có ý nghĩa thống kê, tuy nhiên saukhi chuẩn hóa theo tuổi, BMI thấy không có sự khác biệt [80].

Haus J.M., Solomon T.P., Marchetti C.M., và cs nghiên cứu can thiệp ởbéo phì có rối loạn dung nạp glucose cho thấy chế độ luyện tập 12 tuần làmgiảm tình trạng kháng insulin ở gan cải thiện glucose máu do giảm tình trạngtiết quá mức insulin của tế bào bêta tụy [84] Nolan J.J., Ludvik B., BeerdsenP., và cs khi nghiên cứu can thiệp bằng Troglitazon ở người rối loạn dung nạpglucose có béo phì trong 12 tuần làm cải thiện tình trạng kháng insulin, tăng

ĐN insulin, giảm đáp ứng tiết quá mức insulin của tế bào bêta tụy, cải thiệntình trạng dung nạp glucose [113]

Như vậy, các nghiên cứu lớn đều cho kết quả giảm khoảng 30-50% nguy

cơ mắc bệnh ĐTĐ ở đối tượng tiền ĐTĐ, thông qua thay đổi lối sống hoặcdùng thuốc Có cơ sở và các bằng chứng khoa học rõ ràng tế bào bêta tụy đã

bị tổn thương ngay ở thời kỳ tiền ĐTĐ do đó cần phải can thiệp sớm bằng chế

độ ăn uống lành mạnh, tập thể dục đều đặn mỗi ngày [97]

Đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi CNTB bêta, ĐN insulin và hiệu quảphòng bệnh ĐTĐ týp 2 bằng can thiệp lối sống” cung cấp thêm các thông tindiễn biến tình trạng CNTB bêta, kháng insulin ở người tiền ĐTĐ, đây sẽ là cơ

sở khoa học để áp dụng các biện pháp can thiệp tiền ĐTĐ tại Việt Nam

Kết quả nghiên cứu can thiệp tiền đái tháo đường trên Thế giới

Nghiên cứu Daqing: được thực hiện tại thành phố DaQing Trung

Quốc, đây là thành phố có tốc độ gia tăng dân số và đô thị hóa nhanh chóng

Phương pháp: các đối tượng rối loạn dung nạp glucose được nhận mộttrong các cách thức can thiệp sau: chỉ can thiệp bằng chế độ dinh dưỡng, chỉcan thiệp bằng chế độ luyện tập, hoặc đồng thời bằng chế độ ăn và chế độluyện tập; được theo dõi và tư vấn mỗi tuần 1 lần trong 1 tháng thứ nhất, tiếp

theo 1 tháng một lần trong 3 tháng tiếp theo, sau đó cứ 3 tháng 1 lần; nhómchứng: chỉ được cung cấp kiến thức chung về phòng chống ĐTĐ [42].

Kết quả can thiệp: tỉ lệ mắc mới ĐTĐ tích lũy trong 6 năm ở nhómchứng là 67,7%, nhóm chỉ can thiệp chế độ ăn là 43,8%, nhóm chỉ can thiệpchế độ luyện tập thể dục là 41,1%, và nhóm thực hiện kết hợp chế độ ăn vàluyện tập là 46,0%, với (p < 0,05) [87],[100],[116]

Chương trình phòng chống ĐTĐ Mỹ: được thực hiện năm 1996 bởi

Trường Đại học George Washington (The Diabetes Prevention Program - DPP).Phương pháp: Các đối tượng rối loạn dung nạp glucose có chỉ số BMI ≥

24 được nhận một trong các cách thức can thiệp sau: can thiệp truyền thốngkết hợp với một trong các thuốc sau: giả dược, metformin đồng thời đượckhuyến khích thực hiện chế độ ăn phòng chống ĐTĐ

Kết quả can thiệp: tỉ lệ phát triển thành bệnh ĐTĐ là 11%; 7,8% và4,8% lần lượt ở các nhóm chứng, nhóm sử dụng metformin, và nhóm đượccan thiệp bằng lối sống Can thiệp lối sống làm giảm 58% tỉ lệ mắc mới ĐTĐ,nếu sử dụng metformin làm giảm 31% tỉ lệ mắc mới ĐTĐ so với nhómchứng Nghiên cứu này cho thấy sử dụng biện pháp can thiệp lối sống có hiệuquả phòng bệnh ĐTĐ hơn sử dụng metformin [70],[87]

Nghiên cứu phòng ngừa ĐTĐ Phần Lan: đây là nghiên cứu với kỳ

vọng giảm được 35% nguy cơ mắc mới ĐTĐ giữa nhóm can thiệp và nhómchứng, trong thời gian 6 năm (Diabetes Prevention Study - DPS)

Phương pháp: 522 người bệnh tiền ĐTĐ được chia làm nhóm chứng vànhóm can thiệp; nhóm can thiệp được giáo dục cách thức đạt cân nặng hợp lýbằng khẩu phần ăn ít năng lượng, ăn nhiều rau xanh; luyện tập thể lực mức độtrung bình ít nhất 30 phút/ngày Các đối tượng được tư vấn 7 buổi trong nămthứ nhất, năm tiếp theo cứ mỗi 3 tháng một buổi

Kết quả: thời gian theo dõi trung bình là 3,2 năm, tỉ lệ mắc ĐTĐ tích lũy