BỆNH LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG

BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG Mở đầu Bệnh lupus ban đỏ hệ thống LBĐ đặc trưng bởi tổn thương viêm ở nhiều tổ chức, từng đợt và huyết thanh xuất hiện các tự kháng thể kháng nhân phản ứng với

BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

Mở đầu

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (LBĐ) đặc trưng bởi tổn thương viêm ở nhiều

tổ chức, từng đợt và huyết thanh xuất hiện các tự kháng thể kháng nhân phản ứng với các thành phần khác nhau của nhân tế bào, gọi chung là kháng thể kháng nhân (ANA) Sự hiện diện của các tự kháng thể đặc hiệu liên quan các cơ quan tổn thương và tiên lượng của LBĐ và những rối loạn tự miễn khác

Càng có nhiều biểu hiện lâm sàng, thì càng dễ chẩn đoán nhưng càng tiên lượng nặng Ngược lại, khi bệnh có triệu chứng đơn điệu hay giả triệu chứng (pauci-symptom), chẩn đoán nghi ngờ và có thể nhầm lẫn sau nhiều tháng Ba biểu hiện thường gặp nhất là tổn thương ở khớp, da và thận Các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LBĐ được đưa ra năm 1982 và hoàn thiện năm 1997 bởi American College

of Rheumatology Chỉ cho phép chẩn đoán chắc chắn khi có tối thiểu 4 tiêu chuẩn xuất hiện

LBĐ xảy ra chủ yếu ở phụ nữ trẻ trong lứa tuổi 15-40 tuổi Tỷ lệ ở nữ mắc bệnh cao gấp 10 lần so với nam, đặc biệt ở bệnh nhân Châu Phi và tiến triển thường nặng Tại Mỹ tần suất khoảng 25-50/100.000 dân, cao nhất ở người da đen

là 4/1.000 dân Các mô hình thực nghiệm cho thấy các nội tiết sinh dục nữ steroid

có vai trò trong bệnh lý này Vấn đề di truyền có vai trò, cặp sinh đôi cùng trứng có

tỷ lệ mắc bệnh là 30%, trong khi cặp sinh đôi khác trứng hoặc anh chị em ruột là 5% Những người có allen MHC HLA-B8, HLA-DR2 và HLA-DR3 có nguy cơ cao mắc bệnh LBĐ, ngoài ra những người có thiếu hụt C4, sự thay đổi về cấu trúc thụ thể FcIgG tại tế bào của cơ quan đích có liên quan với LBĐ

I Chẩn đoán lâm sàng

1.1 Hệ vận động

Thường gặp nhất là hệ khớp hay xương, ít nhất là một lần ở 95% trường hợp bệnh Tổn thương khớp diễn tiến tuỳ theo bệnh

- Viêm đa khớp cấp: biểu hiện tổn thương ở nhiều khớp: thường nhất là ở ngón tay, đầu gối, ngón chân cái ở giai đoạn sớm và khuynh hướng di chuyển sang các khớp khác

-Viêm đa khớp bán cấp: phản ứng viêm ít hơn, có thể trở nên mạn tính và dễ nhầm lẫn với viêm đa khớp dạng thấp Viêm khớp trong LBĐ khác với viêm khớp dạng thấp do không tiến triển phá huỷ khớp Ngược lại, chúng có thể biến chứng đứt gân (chứng thấp Jaccoud) dẫn đến biến dạng: ngón cái dạng Z, ngón tay cổ cò, coup de vent có thể nhầm lẫn với viêm khớp dạng thấp Phim XQ cho phép khẳng định lại chẩn đoán

-LBĐ cũng có thể biến chứng hoại tử xương vô khuẩn không kể đến liệu pháp corticoid vốn làm thuận lợi cho nó Thiếu máu ở xương chọn lọc ở đầu xương và sụn xương đùi, tấm xương chày Có thể xảy ra ngoài đợt gây bệnh và dẫn đến cơn đau cơ học xuất hiện đột ngột Cộng hưởng từ hạt nhân phát hiện bất thường sớm hơn phim XQ thường Tổn thương viêm mạch mà người ta có thể đóng góp hoại tử

xương của lupus không bao giờ được thấy bởi giải phẫu bệnh

Ngoài ra, biến chứng này có thể xảy ra khi vắng mặt hội chứng antiphospholipid vốn làm cho thuận lợi cho huyết khối mạch

Những bệnh nhân than phiền về đau cơ và đồng thời tăng vừa các enzym tổ chức cơ trong huyết thanh Sinh thiết cơ cho thấy teo các sợi cơ và đôi khi viêm mạch với thẩm nhuận tổ chức lympho

Bảng 1 Tần suất các biểu hiện lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ

Hệ thống (constitutional

systoms)

Sốt, mệt mỏi, chán ăn, buồn

nôn, sút cân

Xương khớp (muscoloskeletal) 95% Thần kinh 60%

Đau cơ/ đau khớp 95% Tâm thần (psychosis) 10%

Hoại tử thiếu máu ở xương 15% Tim và phổi (serosal,

vasculitis)

60%

Tổn thương da

(mucocutaneous)

Ban lupus dạng đĩa 15% Viêm màng ngoài tim 30%

mạch (thromboembolic

events)

15%

Máu (hematologic) 85% Protein niệu, trụ niệu 50% Thiếu máu tan huyết 10% Phù chi dưới

Giảm bạch cầu ((< 4./μl) 65% Tổn thương khác

Giảm tế bào lympho (<

1.500/μl)

50% Sẩy thai tự nhiên 30%

Giảm tiểu cầu (< 100.000/μl) 15% Tổn thương mắt 15% Kháng đông trong máu 15% Dạ dày -Ruột (lupoid

hepatitis, pancreatitis)

45%

1.2 Da và lớp nhầy

Dấu hiệu da thay đổi từ ban đỏ cánh bướm (vespertilio) nằm ở hai cánh mũi,

gò má, trán và cằm (15% ban đỏ da), cho đến loét như vết cắn của chó sói (loup) Ban đỏ khởi phát do tiếp xúc tia cực tím B Ban đỏ có thể không giới hạn ở mặt mà

có thể có ở tất cả những vùng tiếp xúc mặt trời

Có khoảng 15% bệnh nhân LBĐ không có biểu hiện ban dạng cánh bướm, nhưng một lupus dạng đĩa mạn tính (LDC), điển hình bởi tổn thương nhú có vảy (papulosquameuse) thẩm nhuận, có thể để lại những sẹo không mất đi Cũng có thể LDC đơn thuần, không kèm theo những tổn thương hệ thống Chỉ 5% trong số này tiến triển LBĐ

Một thể đặc biệt là lupus da bán cấp, đặc trưng bởi dấu hiệu sinh học hơn là lâm sàng Tổn thương ban đỏ dạng nhú lan toả, thường có vảy, có bờ viền nhiều vòng và khuynh hướng hợp lại với nhau Sau khi chúng biến mất, để lại tình trạng mất sắc tố và đôi khi có teo lớp bì Lupus da bán cấp thường kèm theo anti Ro/SSA

và thiếu hụt yếu tố bổ thể C2

Những tổn thương khác không đặc hiệu có thể xảy ra ở những phần khác của

cơ thể, đáng kể ở các chi Có thể là những tổn thương ban đỏ hiếm là các bọng nước, ban đỏ đa dạng đồng tiền, mày đay, tổn thương li ken hoá hay loét hoại tử đầu chi (panniculite)

Ngoài những tổn thương riêng của da, viêm mạch đặc trưng của lupus có thể dẫn đến hoại tử ở mạch máu da Những tổn thương đôi khi kín đáo, hình chấm, luôn luôn thể hiện bệnh tiến triển Phải tìm kiếm ở bờ chung quanh móng và mu ngón tay và ngón chân và chúng xuất hiện dưới dạng mảng tím bầm và đôi khi bị loét

Tổn thương lớp nhầy, chú ý ở miệng, nhưng cũng có thể ở mũi, đường tiết niệu và trực tràng Chúng giống như loét ap tơ nhưng ít tạo rãnh Trong hệ sừng thì tóc là nơi dễ tổn thương Rụng tóc thành từng mảng, hoặc lan toả, có thể kèm theo những đợt khởi bệnh và giảm khi lui bệnh

Người ta thấy có sự lắng đọng dãi Ig và các bổ thể dọc theo màng cơ bản bì thượng bì (dermo-epidermal junction hay còn gọi là test băng lupus (Lupus band test) đặc trưng cho LBĐ khi lắng đọng gồm IgG, C1q Test băng lupus dương tính khoảng 75% trường hợp sinh thiết ở da bệnh lý và 50% ở vùng da lành Test (+) gợi ý tiến triển bệnh Các IgM, C3 có thể lắng đọng nhưng ít đặc trưng ở LBĐ

1.3 Thận

Suy thận ít gặp vì nó chỉ hiện diện ở 10% trường hợp LBĐ Thật vậy, tổn thương thận có lẽ nhiều hơn, nhưng thường im lặng trên lâm sàng, chỉ có protein niệu (khoảng 50% LBĐ) Mỗi khi phải xuất hiện thì tổn thương thường hiện diện ngay từ đầu tiên và nó là điều kiện tiên lượng Không có mối liên quan giữa độ nặng của tổn thương toàn thân và tổn thương tại thận

Tổn thương thận dẫn đến bởi tăng huyết áp, tăng creatinin máu, protein niệu

và hồng cầu niệu vi thể với tăng bạch cầu niệu

Sinh thiết thận được chỉ định khi bệnh nhân có tăng huyết áp hiện diện trong bối cảnh lupus, hay dấu hiệu sinh học của bệnh thận: protein niệu và hồng cầu niệu không giải thích được bởi các nguyên nhân khác, sự tăng creatinin máu

Bảng 2 Tiêu chuẩn đánh giá tiến triển của LBĐ

Lâm sàng (dấu hiệu toàn thân và chức năng)

Tốc độ lắng máu

Chỉ số huyết thanh của CH50, C3, C4 (không có thiếu hụt

bẩm sinh)

Đánh giá anti ds DNA lớp IgG

* CRP không tăng trong đợt tiến triển bệnh

1.4 Hô hấp

Tổn thương thường gặp là tràn dịch màng phổi (50%) một bên hay hai bên, đôi khi mở đầu bệnh lý gây ho và đau ngực Chọc hút màng phổi cho thấy dịch viêm giàu albumin và tế bào lympho, đôi khi chứa kháng thể kháng nhân Hiếm hơn người ta có thể thấy trên phim XQ, các thẩm nhuận kẻ mà chụp cắt lớp cho thấy thay đổi theo thời gian Bản chất lupus của tổn thương phổi là 20% vậy chỉ được cho phép chẩn đoán với sự thận trọng và khi test vi sinh học âm tính Thẩm nhuận lupus thường thoái lui nhanh nhờ corticoid, nhưng người ta sợ rằng trong một số trường hợp này có thể tiến triển xơ phổi kẻ (5%) và suy phổi mạn tính và sẽ không còn đáp ứng với corticoid Test thăm dò chức năng hô hấp cho thấy hội chứng giới hạn thông khí và giảm khả năng vận chuyển CO2 theo thời gian Tăng

áp lực động mạch phổi xảy ra ngoại lệ trong LBĐ

1.5 Tim mạch

1.5.1 Tim:

Viêm màng ngoài tim thường gặp nhất 30%, viêm cơ tim 10%, viêm nội tâm mạc Libman – Sacks là hiếm Chủ yếu xảy ra van hai lá và van động mạch chủ

1.5.2 Mạch:

20% trong số bệnh nhân có hội chứng Raynaud ở ngón tay, hiếm ở chân và hiếm hơn là ở mũi Những rối loạn vận mạch có thể ảnh hưởng đến chức năng

nhưng thường hay hoại tử ở các chi Soi mao mạch cho thấy tăng kích thước mạch nhưng không có dấu hiệu riêng của xơ cứng bì

Thân các mạch máu lớn như quai động mạch chủ không có tổn thương Ngược lại, nhất là khi có hội chứng anti phospholipid kèm theo, thuyên tắc động mạch và tĩnh mạch, trung ương hay ngoại vi có thể xảy ra

1.6 Hệ thống thần kinh

Có thể xảy ra tổn thương hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi

1.6.1 Hệ thống thần kinh trung ương:

Biểu hiện thường gặp là nhức đầu, đôi khi dạng đau đầu thống (migrain) trong 25% trường hợp Biểu hiện thứ hai là comitialité toàn thân, với dấu hiệu động kinh trên điện não đồ Comitialité này đôi khi kèm theo rối loạn tâm thần Những cơn bệnh lý thần kinh có thể độc lập với cơn kích phát của LBĐ

Những rối loạn vận động trung ương như liệt bán thân, nửa người hay liệt nhẹ

do viêm tuỷ ngang, có thể xuất hiện đột ngột 15% Thưòng kèm theo đợt kịch phát LBĐ và tiên lượng xấu

1.6.2 Hệ thống thần kinh ngoại vi:

Tổn thương ở 15% trường hợp có thể xảy ra ở dây thần kinh sọ như dây thần

kinh vận nhãn Bệnh lý thần kinh ngoại vi có thể dẫn đến toàn thân do viêm một hay nhiều dây thần kinh do viêm mạch Chẩn đoán có thể khắng định sinh thiết thần kinh- cơ , định hướng bởi điện cơ đồ

1.6.3 Hội chứng màng não:

Có thể xảy ra trong cơn kịch phát Dịch não tuỷ viêm với chủ yếu là tế bào lympho Chẩn đoán gián biệt với viêm màng não có nguồn gốc nhiễm trùng là khó khăn, có thể quan tâm CRP bình thường trong LBĐ hay viêm màng não virus

1.6.4 Biến chứng tâm thần:

Có thể là hội chứng trầm cảm, mất trí nhớ, mất định hướng, ảo giác, có thể tâm thần phân liệt Nếu vắng mặt các dấu hiệu lâm sàng khác hay hội chứng viêm thì chẩn đoán là khó khăn

1.6.5 Mắt:

Bao gồm tổn thương thần kinh, biến chứng mắt, trước hết là viêm kết mạc và viêm mào màng cứng (épiesclerite) nhưng mặt khác liệt vận động nhãn cầu do bệnh lý thần kinh ngoại vi, có thể có viêm mạch võng mạc Dẫn đến xuất tiết dạng bông gòn điển hình viêm võng mạc dysorique Nó không điển hình cho LBĐ và thường kèm xuất huyết (5%) Hiếm hơn là phát hiện huyết khối ở động mạch trung tâm của võng mạc

1.7 Gan và hệ tiêu hoá

1.7.1 Gan:

Chẩn đoán gián biệt giữa một viêm gan tự miễn và viêm gan lupus đôi khi rất khó khăn Dấu hiệu lâm sàng và sinh học của ly giải tế bào gan là như nhau Một sự tăng đơn thuần transaminase huyết thanh được phát hiện ở 40% trường hợp Kết hợp với các triệu chứng lâm sàng khác của LBĐ như tổn thương da hay thận, có thể làm rõ chẩn đoán Khi vắng mặt chúng, có thể tìm kiếm các dấu hiệu sinh học giúp định hướng bệnh căn: viêm gan tự miễn type I kèm kháng thể kháng

cơ trơn; type II có kháng thể kháng LKM-1

Trong hai trường hợp này cũng có kháng thể kháng nhân, nhưng không bao giờ có kháng thể anti-ds DNA và anti-Sm Ngược lại trong tổn thương gan LBĐ thì những kháng thể anti ds- DNA và anti- Sm là thường có mặt Nếu các kháng thể của viêm gan tự miễn xuất hiện thì nồng độ cũng trung bình Sinh thiết tổ chức gan không bao giờ giúp chẩn đoán gián biệt

1.7.2 Hệ tiêu hoá:

Tổn thương hệ tiêu hoá xảy ra trong qúa trình LBĐ thường do thuốc như việc sử dụng thuốc kháng viêm Bệnh nhân nôn 30%, đau bụng và đi chảy Triệu chứng gắn liền viêm mạch là hiếm và thay đổi tuỳ theo vị trí cắt lớp Trong trường hợp tổn thương thân động mạch lớn, hôi chứng giả ngoại khoa có thể xảy ra dẫn đến thủng ruột Viêm vi mạch có thể dẫn đến hội chứng kém hấp thu

1.8 Tổ chức lympho: gan lớn và hạch lớn có thể sờ thấy 15% trường hợp.

II Chẩn đoán cận lâm sàng

Người ta có thể phân biệt các xét nghiệm cho phép đặt ra chẩn đoán LBĐ và các xét nghiệm cho phép đánh giá tiến triển bệnh Những xét nghiệm bổ sung cho phép phát hiện những biến chứng phủ tạng đặc trưng cho mỗi tổn thương (không trình bày ở đây)

Xét nghiệm sinh học đầu tiên cho phép phân biệt bệnh LBĐ là tế bào Hargraves thực hiện in vitro Mặc dầu ngày nay xét nghiệm này đã bị bỏ quên và thay thế bởi các kháng thể kháng nhân (ANA), tế bào Hargraves phản ảnh hiện tương sinh lý bệnh có lẽ liên quan đợt khởi phát của bệnh Hiện tượng này thể hiện hậu quả của sự thực bào các bằng cơ chế apoptose, khởi phát hiện tượng tự miễn dẫn đến sản xuất kháng thể kháng nhân và các biểu hiện lâm sàng của bệnh

Sơ đồ 1 Sinh học của bệnh lupus ban đỏ hệ thống

2.1 Kháng thể kháng nhân (ANA)

Kháng thể kháng nhân là các dấu ấn huyết thanh rất đặc hiệu cho LBĐ Đó là những globulin miễn dịch đặc hiệu đối với các cấu trúc khác nhau của nhân tế bào: axit nhân, histon, ribonucleoprotein Các kỹ thuật phát hiện thông thường hiện nay

là kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tiêu bản tế bào Hep2 là các tế bào ung thư khí quản ở người được nuôi cấy có nhân lớn và đặc hiệu cho việc phát hiện

ANA Các kết quả có thể đánh giá qua sự pha loãng huyết thanh Biện luận kết quả của ANA có thể khó khăn do những lý do sau:

Sự hiện diện ANA trong huyết thanh không phải luôn luôn là bệnh tự miễn

Sự xuất hiện ANA nhất là lớp IgM có thể có trong hội chứng viêm không tự miễn

Sự bàn luận khó khi nồng độ ANA không cao lắm Một nồng độ thấp ANA ở người trưởng thành nhất là người > 70 tuổi Tuy nhiên nồng độ thấp vẫn có thể gặp

ở giai đoạn đầu của bệnh lý, và ở trẻ em

Sự hiện diện ANA trong huyết thanh phải được bàn luận với triệu chứng lâm sàng vì 99% ANA được phát hiện ở bệnh nhân LBĐ có đợt kịch phát, một số bệnh

lý viêm khác, tự miễn hay không cũng có thể có ANA

Cho phép giải thích kết quả ANA, đối chiếu sinh học – lâm sàng phải được tiến hành để quyết định Các kháng thể đặc hiệu cho LBĐ là anti-dsDNA, anti-Sm

Bảng 2 Kháng thể kháng nhân trong LBĐ

Hình ảnh huỳnh quang của tế bào Hep2 gợi ý : kháng thể anti- dsDNA cho hình ảnh huỳnh quang đồng chất, kháng thể anti ribonucleoprotein (anti- Sm) có hình ảnh đốm…

2.1.1 Kháng thể anti DNA natif (nDNA) hoặc ds DNA:

Định lượng anti-dsDNA có giá trị trong trường hợp dương tính vì sự hiện diện của nó chứng tỏ có tổn thương LBĐ

Thực tế có đến 95% bệnh nhân ít nhất một lần kháng thể anti-ds DNA, sự hiện diện anti-dsDNA ở các bệnh lý khác là ngoại lệ

Kháng thể anti-dsDNA làm trên hai kỹ thuật khác nhau: IFA trên tế bào Crithidia luciliaea bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, hoặc kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (test Farr) hoặc kỹ thuật gắn enzzym (ELISA)

Chỉ có kháng thể anti-dsDNA là có ái tính mạnh thuộc lớp IgG, có thể phát hiện bởi kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang và trên Crithidia luciliaea Test ELISA phát hiện IgM có nồng độ thấp thì không đặc hiệu cho LBĐ mà chỉ có IgG mà thôi Ngược lại ANA, định lượng anti-dsDNA cho phép đánh giá tiến triển bệnh Sự tăng cao nồng độ anti- ds DNA đe doạ tổn thương phủ tạng Ngoài ra, đánh giá tiến triển bệnh cần quan tâm lâm sàng và test bổ thể

2.1.2 Kháng thể kháng nhân hoà tan:

Các kháng thể nhận biết các quyết định kháng nguyên peptid cấu trúc của phân tử ribonucleoprotein Chúng có thể phát hiện bằng kỹ thuật kết tủa trên thạch bằng kỹ thuật Ouchterlony hay điện di đối lưu bằng cách dùng tinh chất tế bào tuyến ức của thỏ (ECT: extrait de cellules thymiques) Phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch thấm Western blot Hiện nay kỹ thuật ELISA đang phổ biến

Các tự kháng nguyên ribonucleoprotein nhận biết bằng các kháng thể anti ECT được tham gia chuổi ARN như U1, U2, U4, U5 hay U6 gắn với phân tử protein A, B/B, C, D, E, F, G và ở phân tử 68 kDa

1 Anti Sm: gắn với protein B/B’, D, E, F, G chung cho 5 chuổi ARN Ngoại

lệ có thể tìm thấy anti Sm ở bệnh khác Ngược lại với ds DNA thì nồng độ của anti

Sm không đe doạ tổn thương phủ tạng cũng như tiến triển của LES

2 Anti U1 RNP: nhận biết protein có TLPT là 68 kDa và các protein A và C gắn với chuổi ARN U1 Các kháng thể này khởi đầu được mô tả trong bệnh viêm

tổ chức liên kết phối hợp, thường gặp ở LES nhưng không phải là đặc hiệu Chúng

có thể phát hiện trong bệnh viêm đa khớp dạng thấp, bệnh viêm đa cơ, xơ cứng bì

hệ thống và bệnh lupus do thuốc

3 Anti Ro/SSA: trong số các anti ribonucleoprotein cũng có kháng thể anti Ro/SSA Kháng nguyên này có thể có trong tế bào lách người nên có thể sử dùng lách để phát hiện Kháng thể nhận biết hoặc là một protein 52 kDa hoặc một protein 60 kDa gắn với chuổi ARN Kháng thể anti Ro/SSA hiện diện 30% trường hợp LBĐ nhưng cũng có thể có trong viêm khớp dạng thấp và nhất là hội chứng