Luận văn nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống 2014

ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống systemic lupus erythematosus - SLE là bệnh lý của mô liên kết có tổn thương nhiều cơ quan do hệ thống miễn dịch của cơ thể bị rối loạn, đặc trưng bởi sự

PHẠM THỊ ĐÀO

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA

Người hướng dẫn luận văn:

ThS.BS.CKII ĐÀO THỊ VÂN KHÁNH

TT Huế, 2014

Lời Cảm Ơn

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Đại học Trường Đại học Y Dược Huế

Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch – Tổng hợp Bệnh viện Trung ương Huế

Khoa Nội Thận - Cơ xương khớp, Khoa Da liễu, Khoa Huyết học lâm sàng Bệnh viện Trung ương Huế đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình thu thập số liệu

Thư viện Trường Đại học Y Dược Huế

Tôi đặc biệt cảm ơn sâu sắc đến ThS.BS.CKII Đào Thị Vân Khánh

- Giảng viên Bộ môn Nội Trường Đại học Y Dược Huế - Người cô đáng kính, tâm huyết với ngành Y đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành tốt luận văn này

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các quý thầy cô Trường Đại học Y Dược Huế

đã giảng dạy, giúp đỡ và dìu dắt tôi trong suốt 6 năm học

Tôi xin gửi lời cảm ơn và thăm hỏi đến sức khỏe đến những bệnh nhân

đã hợp tác và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thu thập số liệu

Cuối cùng xin gửi tình thương yêu và lòng biết ơn vô hạn đến ông bà,

ba mẹ, những người thân gia đình và những người bạn đã luôn động viên, giúp đỡ tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập

Phạm Thị Đào

Tôi xin cam đoan đây công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là trung

thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Huế, tháng 05 năm 2014

Sinh viên thực hiện

Phạm Thị Đào

ACR American College of Rheumatology (Hội Thấp khớp Mỹ) ANA Anti Nuclear Antibody (Kháng thể kháng nhân)

Anti-dsDNA Anti-double standed Deoxyribo Nucleic Acid

CD Cluster of differentiation (Cụm biệt hóa)

CRP C Reactive Protein (Protein phản ứng C)

ELISA Enzyme linked immunosorbent assay

ENA Extractable Nuclear Antigen Antibodies

(Kháng thể kháng nhân hòa tan)

ESR Erythrocyte sedimentation rate (Tốc độ lắng máu)

HLA Human leucocyte antigen

(Kháng nguyên bạch cầu người)

MHC Major Histocompatibility Complex (Phức hợp kết hợp mô) PHMD Phức hợp miễn dịch

SLE Systemic Lupus Erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống) SLICC The Systemic Lupus International Collaborating Clinics

TC Tiểu cầu

TNF Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử u)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Vài nét lịch sử nghiên cứu 3

1.2 Định nghĩa và dịch tễ học 4

1.3 Bệnh nguyên và bệnh sinh 4

1.4 Lâm sàng và cận lâm sàng 6

1.5 Chẩn đoán 12

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Đối tượng nghiên cứu 14

2.2 Phương pháp nghiên cứu 15

2.3 Xử lý số liệu nghiên cứu 19

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 20

3.1 Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu 20

3.2 Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu 24

Chương 4 BÀN LUẬN 29

4.1 Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu 29

4.2 Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu 33

KẾT LUẬN 39 KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 20

Bảng 3.2 Phân bố các yếu tố thuận lợi 21

Bảng 3.3 Phân bố thời gian khởi phát đến khi được chẩn đoán 22

Bảng 3.4 Phân bố các biểu hiện lâm sàng 23

Bảng 3.5 Phân bố các tế bào máu ngoại vi 24

Bảng 3.6 Phân bố tốc độ lắng máu và CRP 24

Bảng 3.7 Một số xét nghiệm sinh hóa máu 25

Bảng 3.8 Sự phân bố protein niệu 26

Bảng 3.9 Sự xuất hiện hồng cầu niệu và bạch cầu niệu 26

Bảng 3.10 Phân bố ANA và anti-dsDNA 27

Bảng 3.11 Liên quan nồng độ trung bình anti-dsDNA với tổn thương thận 27

Bảng 3.12 Liên quan nồng độ trung bình anti-dsDNA với các tế bào máu 27

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 20

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 21

Biểu đồ 3.3 Phân bố lý do vào viện 22

Biểu đồ 3.4 Phân bố các biểu hiện lâm sàng 23

Biểu đồ 3.5 Sự phân bố protein niệu 26

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus - SLE) là bệnh

lý của mô liên kết có tổn thương nhiều cơ quan do hệ thống miễn dịch của cơ thể bị rối loạn, đặc trưng bởi sự có mặt của kháng thể kháng nhân và nhiều tự kháng thể khác [18] Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi và cả hai giới nhưng 90% trường hợp mắc bệnh ở nữ giới trong độ tuổi sinh đẻ từ 15 - 40 tuổi Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi khác nhau giữa các chủng tộc và các vùng địa lý, cao nhất

ở người da đen và thấp nhất ở người da trắng, người châu Á cũng dễ mắc bệnh Tại Mỹ, tần suất mắc bệnh khoảng 10 - 400/100.000 dân [31] Ở Việt Nam những năm gần đây, số người mắc bệnh vào viện ngày càng nhiều Số bệnh nhân lupus phải điều trị nội trú tại Khoa Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai (1991 - 2000) chiếm 6,59% tổng số bệnh nhân [12]

Cho đến nay nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh chính xác của lupus vẫn chưa được biết rõ Cơ chế bệnh sinh của bệnh là một quá trình phức tạp với sự tham gia của nhiều yếu tố như yếu tố di truyền (HLA-DR2, HLA-DR3…), yếu tố môi trường (tia cực tím, nhiễm trùng, thuốc, hút thuốc lá ), hormon giới tính và stress tâm lý [31], [50]

Lâm sàng rất đa dạng với tổn thương nhiều cơ quan thường gặp ở khớp,

da, thận, huyết học, tim, phổi, thần kinh… với nhiều mức độ khác nhau Cùng với sự tiến bộ của y học, ngày càng có nhiều bằng chứng về sự bất thường miễn dịch đã được phát hiện như kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng DNA chuỗi kép (anti-dsDNA), kháng thể kháng nhân hòa tan (ENA), kháng thể kháng tế bào, các phức hợp miễn dịch (PHMD)…[1]

Ở Việt Nam, từ năm 1970 trở lại đây, bệnh lupus ban đỏ hệ thống được

đề cập và quan tâm đến Nhiều công trình nghiên cứu về ở nhiều chuyên ngành khác nhau như Nội khoa, Da liễu, Huyết học, Dị ứng - Miễn dịch lâm

sàng được công bố Nhưng cho tới nay, lupus ban đỏ hệ thống vẫn được đánh giá là bệnh quan trọng hàng đầu trong nhóm bệnh tự miễn hệ thống Ảnh hưởng của bệnh đến sức khỏe rất nặng nề khi tổn thương nhiều cơ quan đặc biệt thận, tim mạch, thần kinh

Do đó, việc phát hiện và chẩn đoán xác định bệnh sớm dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng sẽ giúp việc điều trị sớm cho bệnh nhân là rất quan trọng

Xuất phát từ lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu một

số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống”

nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống

2 Đánh giá một số đặc điểm cận lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 VÀI NÉT LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU

Thuật ngữ “lupus” được nhắc đến đầu tiên bởi St.Martin trên tạp chí

“biography” từ thế kỷ X Theo tiếng Latin “lupus” có nghĩa là “chó sói”, xuất phát

từ việc người bệnh có ban đỏ ở mặt giống như hình vết cắn của “chó sói” [1], [4] Đến đầu thế kỷ XIX, lupus đã được y học biết đến nhưng mới chỉ được coi là bệnh ngoài da không nguy hiểm Năm 1845, Hebra mô tả tổn thương ngoài da như hình cánh bướm ở mặt Năm 1851, Cazenave đưa ra thuật ngữ

“lupus ban đỏ” với hai thể: thể nhẹ với tổn thương ngoài da và thể nặng kèm theo các tổn thương nội tạng Năm 1872, Kaposi đã chia lupus ban đỏ thành hai thể lâm sàng là lupus dạng đĩa và lupus lan tỏa Ở dạng lan tỏa mà Kaposi miêu tả ngoài các biểu hiện ngoài da còn có các tổn thương khác như: thần kinh, huyết học, khớp, thận, phổi…kèm theo bệnh nhân (BN) có sốt kéo dài mà ông gọi đó là “sốc nhiễm độc” [1], [6]

Năm 1895 - 1904, Osler là người có nhiều nghiên cứu về tổn thương nội tạng của lupus và công bố các trường hợp lupus có tổn thương nội tạng mà không

có tổn thương da Ông cho rằng “sự tái phát” là nét đặc trưng của bệnh và ông đưa ra thuật ngữ “lupus ban đỏ hệ thống” thay thế cho “lupus ban đỏ” trước đây Đến năm 1942, Klemperer và Bachs đã nghiên cứu lupus theo hướng của các bệnh collagenose Hargraves (1948) đã phát hiện ra tế bào LE và Haserick (1949) tìm ra yếu tố tự miễn có vai trò quan trọng trong sự hình thành tế bào LE, quan điểm về một bệnh tự miễn được hình thành [1]

Đến năm 1957, Coombs và Frion phát hiện ra KTKN bằng nhuộm huỳnh quang đã đánh dấu mốc quan trọng khẳng định lupus là bệnh tự miễn và tạo tiền đề cho việc phát hiện một loạt các tự KT khác liên quan đến SLE càng làm sáng tỏ SLE là một bệnh tự miễn hệ thống điển hình [1]

1.2 ĐỊNH NGHĨA VÀ DỊCH TỄ HỌC

SLE là bệnh lý của mô liên kết có tổn thương nhiều cơ quan do hệ thống MD của cơ thể bị rối loạn, đặc trưng bởi sự có mặt của KTKN và nhiều tự KT khác [18] Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi và cả hai giới nhưng 90% trường hợp mắc bệnh

là ở nữ giới trong độ tuổi sinh đẻ từ 15 - 40 tuổi và tỷ lệ nữ/nam là 9/1 [18], [11] Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi khác nhau giữa các chủng tộc và các vùng địa

lý, cao nhất ở người da đen và thấp nhất ở người da trắng, người châu Á cũng

dễ mắc bệnh Tại Mỹ, tần suất mắc bệnh khoảng 10 - 400/100.000 dân [31] Ở Việt Nam những năm gần đây, số người mắc SLE vào viện ngày càng nhiều

Số BN lupus phải điều trị nội trú tại Khoa Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai (1991 - 2000) chiếm 6,59% tổng số BN [12]

1.3 BỆNH NGUYÊN VÀ BỆNH SINH

1.3.1 Bệnh nguyên

Nguyên nhân gây bệnh chưa đến nay rõ ràng nhưng vai trò của các yếu

tố di truyền, nội tiết, môi trường và yếu tố tâm thần kinh đã được xác định

1.3.1.1 Yếu tố di truyền

SLE là bệnh mang tính chất gia đình với tỉ lệ mắc bệnh tăng lên nhiều

ở những người cùng huyết thống đặc biệt ở thế hệ thứ nhất (con cái, anh chị em ruột, bố mẹ) Yếu tố di truyền càng rõ ở những trẻ sinh đôi, ở những trẻ sinh đôi cùng trứng tỉ lệ mắc bệnh là 63% còn ở những cặp sinh đôi khác trứng tỉ lệ mắc bệnh là 10% Tỷ lệ mắc khác nhau giữa các chủng tộc, người da đen cao hơn người da trắng [1], [14] HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-B8, DQA1, DQB1 là những gen tạo điều kiện cho sự xuất hiện một

số KTKN liên quan đến bệnh sinh của SLE FcγRIIA, FcγRIIIA (Fc gamma receptor - gắn với mảnh Fc của IgG) cũng là những gen nhạy cảm với SLE Sự thiếu đồng hợp tử của các gen C1q, C2, C4…cũng là yếu tố nguy cơ phát sinh bệnh lupus [1], [31], [32]

1.3.1.2 Yếu tố nội tiết

Hormon giới tính cũng có vai trò quan trọng trong bệnh sinh SLE vì qua nhiều nghiên cứu ta thấy bệnh SLE gặp nhiều ở nữ giới và thường trong độ tuổi sinh đẻ Phụ nữ mắc SLE khi mang thai làm bệnh trầm trọng thêm Việc sử dụng thuốc tránh thai có chứa estrogen có thể gây khởi phát bệnh hoặc làm bệnh nặng thêm

1.3.1.3 Yếu tố môi trường

Tia cực tím có thể là yếu tố vừa khởi phát đợt cấp vừa là yếu tố làm nặng thêm bệnh SLE Có tới 70% BN SLE nhạy cảm với ánh nắng mặt trời với biểu hiện đỏ da, sạm da đặc biệt là tia cực tím bước sóng B [31]

Nhiều nghiên cứu khác cho rằng tác nhân nhiễm trùng cũng có vai trò trong cơ chế gây SLE và khi so sánh những người trẻ bị SLE với người lành thì thấy tần xuất huyết thanh nhiễm virus Espstein Barr tăng lên rõ [1]

Một số thuốc như: hydralazin, procainamid, isoniazid, chlorpromazin, methyldopa, quinidin, penicillamine, rifampicin, minocyclin, phenintoin, thuốc tránh thai…có thể gây ra bệnh lupus do thuốc Hút thuốc lá, bụi silic… cũng có thể gây nên bệnh cảnh lâm sàng giống lupus [1], [31]

1.3.1.4 Yếu tố tâm thần kinh

Ảnh hưởng của stress và các yếu tố tâm thần kinh không chỉ là hậu quả của SLE mà còn có thể là tác nhân tham gia gây SLE Sự tồn tại mối quan hệ sinh lý chặt chẽ giữa nội tiết thần kinh và hệ thống MD đã được xác định đầy đủ

1.3.2 Bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của SLE hết sức phức tạp Tiến bộ gần đây trong miễn dịch học đã tập trung vào cơ chế kích hoạt hệ MD bẩm sinh và tiếp theo là quá trình tự MD Tương tác giữa các gene nhạy cảm và yếu tố môi trường dẫn đến những bất thường trong đáp ứng MD, theo Hahn B.H [31] bao gồm:

 Kích hoạt MD bẩm sinh (tế bào gai) bởi CpG DNA, DNA trong PHMD, RNA trong tự KN RNA/Protein

 Hạ thấp ngưỡng kích hoạt của những tế bào đáp ứng MD (KN đặc hiệu của tế bào lympho T và B)

 Ức chế và điều phối không hiệu quả CD4+ và CD8+ của tế bào T

 Giảm sự thanh lọc của tế bào chết và PHMD

Kích hoạt MD của những tế bào lưu hành trong hệ tuần hoàn hoặc gắn kết với mô đi liền vời sự tăng tiết các IFN typ 1 và 2, TNF-α, IL-17, chất kích thích tế bào B (BlyS) và IL-10…Những chất này khi gắn với tế bào đích sẽ kích hoạt bổ thể và tế bào thực bào làm phóng thích chemotaxins, cytokins, chemokins, peptids vận mạch và enzymes…tạo ra các gốc tự do, các ion có độc tính rất mạnh với mô liên kết cùng với các enzym tiêu protein có nguồn gốc từ nhiều tế bào khác nhau tham gia vào quá trình huỷ hoại mô, các tổ chức liên kết

1.4 LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

1.4.1 Toàn thân

Sốt là biểu hiện thường gặp nhất, thường sốt nhẹ 37,5ºC - 38ºC nhưng cũng

có trường hợp sốt cao đến 39ºC - 40º C Sốt kéo dài không rõ nguyên nhân, thường đi kèm các đợt cấp của bệnh, ít đáp ứng với thuốc hạ sốt Sốt thường kèm theo gầy sút, mệt mỏi, chán ăn [1]

1.4.2 Da, niêm mạc

Ban đỏ hình cánh bướm xuất hiện ở khoảng 50% các trường hợp Với

sự phát hồng ban và phù khu trú hai bên cánh mũi và hai gò má thành hình cánh bướm Có thể gặp ban đỏ ở vùng trước ngực, lưng, ở đầu ngón tay xung quanh móng Ban nhạy cảm với corticoid, có thể biến mất hoàn toàn hoặc để lại các dát thâm sau điều trị và ban có thể xuất hiện lại sau mỗi đợt tiến triển [12],[18]

Ban dạng đĩa chiếm tỷ lệ 15 - 30%, là tổn thương có dạng vòng tròn teo lõm ở giữa và có vảy, có thể xuất hiện trên nền sẹo cũ Những tổn thương này xảy ra điển hình nhất ở mặt, da đầu, trong loa tai, sau tai và cổ nhưng cũng có thể thấy ở vùng tiếp xúc ánh nắng mặt trời [18]

Da nhạy cảm với ánh sáng: ban đỏ tăng lên hoặc sạm da khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời Loét niêm mạc ở miệng (miệng, lưỡi, họng, khẩu cái) là phổ biến nhất, ngoài ra ở mũi và vùng sinh dục, tổn thương loét không đau nhưng cần được chăm sóc Rụng tóc cũng là triệu chứng hay gặp có thể ở dạng lan tỏa hoặc khu trú thành từng mảng, tóc có thể phục hồi và mọc lại ở giai đoạn bệnh ổn định Các triệu chứng ít gặp hơn: mày đay, bọng nước, ban

đỏ đa dạng, viêm tổ chức dưới da, tổn thương dạng li ken phẳng…[18]

Ban đỏ hình cánh bướm Ban dạng đĩa Loét miệng

(Dubois’ Lupus Erythematosus and Related Syndromes)

1.4.3 Hệ cơ xương khớp

Đau khớp là triệu chứng phổ biến nhất và thường phối hợp với các dấu hiệu của viêm khớp thực sự như sưng, nóng, đỏ và hạn chế vận động Viêm khớp hay gặp ở khớp nhỏ của tay (khớp ngón tay gần và khớp bàn ngón tay), khớp cổ tay và khớp gối, hiếm gặp hơn là cột sống và thường có tính chất đối xứng Điểm đặc trưng là không có sự hủy hoại khớp và ít khi có biến dạng khớp trừ khoảng 10% “viêm khớp Jaccoud” có biến dạng khớp thường

là tổn thương mô quanh khớp như bao khớp, dây chằng Hoại tử đầu xương

chiếm 5 - 10% theo các nghiên cứu nước ngoài song ở nước ta lại hiếm gặp

và vị trí thường gặp nhất đầu xương đùi, tiếp đến là mâm xương chày, đầu xương cánh tay Đau cơ, yếu cơ thường xảy ra ở cơ delta, cơ tứ đầu đùi và thường xuất hiện với các triệu chứng đợt cấp của bệnh Viêm cơ rõ với biểu hiện tăng men creatine phosphokinase (CPK) và có thể thấy xâm nhập BC qua sinh thiết cơ [1], [12], [18]

1.4.4 Thận

Các triệu chứng lâm sàng của bệnh thận lupus rất đa dạng, từ thể nhẹ nhất là protein niệu đơn độc hoặc đái máu vi thể cho đến nặng nhất là suy thận tiến triển nhanh Chủ yếu gặp trên lâm sàng là viêm cầu thận cấp và hội chứng thận hư có hoặc không kèm theo suy thận Sinh thiết thận để đánh giá tổn thương mô bệnh học là một yếu tố rất quan trọng giúp tiên lượng chính xác và định hướng điều trị Tổn thương thận trên mô bệnh học bao gồm viêm cầu thận, bệnh lý mạch thận và bệnh lý ống - kẽ thận mà chủ yếu là tổn thương cầu thận

Theo WHO, viêm thận lupus được chia làm 5 loại tổn thương dựa trên tổn thương mô bệnh học và vị trí lắng đọng PHMD Gần đây, phân loại này được chỉnh sửa bởi Hội Thận Quốc tế/Hội Bệnh học Thận (ISN/RPS) thành 6 loại dựa vào mô bệnh học:

Loại I: Viêm thận lupus tổn thương tối thiểu

Loại II: Viêm thận lupus tăng sinh gian mạch

Loại III: Viêm thận lupus từng ổ

Loại IV: Viêm thận lupus lan tỏa

Loại V: Viêm thận lupus màng

Loại VI: Viêm thận lupus xơ hóa tiến triển

Trong đó loại III và loại IV là 2 loại tổn thương nặng nhất và cũng hay gặp nhất của SLE có biểu hiện thận [1], [13], [17]

1.4.5 Hệ thần kinh - tâm thần

Tổn thương xảy ra ở cả hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi, hệ thống thần kinh tự động và rối loạn về mặt tâm thần khi những nguyên nhân khác được loại trừ (do thuốc, rối loạn chuyển hóa, rối loạn điện giải ) Đau đầu, co giật toàn thể hoặc cục bộ, rối loạn tâm thần là những triệu chứng hay gặp Đau đầu là triệu chứng mà BN rất hay than phiền nhưng do nhiều nguyên nhân gây ra, lưu ý đau đầu trong lupus là đau đầu nặng, mất chức năng, kéo dài và không đáp ứng với thuốc giảm đau trung ương [1], [18]

1.4.6 Hệ tim mạch

Viêm ngoại tâm mạc là biểu hiện thường gặp nhất trong các tổn thương

ở tim, chiếm 20 - 40% Hở van chủ là tổn thương cũng hay gặp mà có thể do nhiều nguyên nhân: viêm van tim, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm động mạch chủ và viêm nội tâm mạc kiểu Libman- Sacks Viêm cơ tim gặp khoảng

10 - 15% với sốt, khó thở, đánh trống ngực, nghe tiếng thổi ở tim, nhịp nhanh xoang, rối loạn nhịp, block dẫn truyền [1]

HC Raynaud hoặc viêm mao mạch biểu hiện bằng các chấm hoại tử vô khuẩn ở đầu chi có thể gặp hoại tử ngọn chi trong các thể nặng Tổn thương mạch vành biểu hiện bằng cơn đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim, tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim ở BN lupus cao gấp 10 lần so với quần thể dân số cùng tuổi giới Huyết khối tĩnh mạch gặp trong 8 - 20% trường hợp, hay gặp ở tĩnh mạch các chi nhưng cũng có thể gặp ở tĩnh mạch các tạng…dễ gây tắc mạch và thường liên quan tới các chất chống đông lưu hành [1], [18]

1.4.7 Hệ hô hấp

Hơn 30% số BN lupus có mắc dạng bệnh lý màng phổi trong suốt thời gian sống như viêm màng phổi với đau ngực hay tràn dịch màng phổi Tràn dịch màng phổi với số lượng dịch thường không nhiều, dịch thường trong, dịch tiết với sự tăng protein, glucose bình thường, tế bào BC < 10.000 với BC

lympho hay trung tính ưu thế và có sự giảm nồng độ bổ thể Tổn thương phổi bao gồm: viêm phổi, xuất huyết phổi, thuyên tắc mạch phổi và tăng áp phổi, co kéo phổi Viêm phổi lupus là viêm phổi cấp tính, xảy ra đột ngột có đặc điểm nổi bật

là đau ngực với tính chất màng phổi, ho, khái huyết và khó thở Xuất huyết phế nang là tổn thương rất nặng gây suy hô hấp cấp dẫn tới tử vong nhanh chóng,

XQ phổi có hình “phổi trắng” [1], [18]

1.4.8 Hệ tiêu hóa

Thường gặp là chán ăn, buồn nôn, nôn trong đợt tiến trển của bệnh Chảy máu tiêu hóa gặp 1,5 – 6,3%; trong đó có nguyên nhân do thuốc (corticoid) và cũng có loét ruột non, đại tràng do thiếu máu cục bộ Biến chứng nguy hiểm nhất là thủng ruột non cần can thiệp cấp cứu ngoại khoa Gan to gặp ở 8 - 12% BN, thường không đau khi khám trừ một vài trường hợp trong giai đoạn tiến triển của bệnh có thể tăng men gan, rối loạn chức năng gan, cổ chướng Ngoài ra trên lâm sàng còn gặp viêm tụy, HC đau bụng giả ngoại khoa dễ gây chẩn đoán nhầm [1]

1.4.9 Mắt

Viêm võng mạc, viêm kết mạc xung huyết, tắc động mạch võng mạc, viêm thần kinh thị giác, HC G-Sjögren (xơ teo các tuyến ngoại tiết như tuyến

lệ, nước bọt, sinh dục gây khô tuyến) [1]

1.4.10 Rối loạn huyết học

Giảm BC khá thường gặp là dấu hiệu quan trọng trong chẩn đoán nhưng giảm lympho thường gặp hơn giảm BC đa nhân nên lưu ý tiêu chuẩn giảm lympho < 1.500/mm3 so với giảm BC chung < 4.000/mm3 Thiếu máu tan huyết MD với test coomb dương tính tồn tại < 10% số BN, thiếu máu không đặc hiệu phản ánh tình trạng bệnh mạn tính lên tới 80% số BN Giảm

TC thường gặp là vừa phải (50.000 - 100.000/mm3), mạn tính và không có triệu chứng hoặc có thể rất nghiêm trọng, cấp tính với chảy máu lợi, chấm xuất huyết Hạch to khá thường gặp, lách to hiếm gặp hơn [18]

1.4.11 Rối loạn miễn dịch

1.4.11.1 Kháng thể kháng nhân (ANA)

ANA tỉ lệ dương tính cao tới hơn 90% nhưng độ đặc hiệu thấp vì ANA

có thể gặp trong các bệnh tự miễn khác như xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp…và có thể thấy 1 - 3% ở người bình thường, nhất là ở người già [1] ANA dương tính là chỉ dẫn góp phần chẩn đoán nhưng sự đo lường ANA không hữu ích cho sự đánh giá hoạt động của bệnh [18]

1.4.11.2 Kháng thể kháng ADN chuỗi kép (anti-dsDNA)

Anti-dsDNA dương tính với tỉ lệ 40 - 60% và độ đặc hiệu lên tới 90 - 100% nên rất có giá trị trong chẩn đoán, hiếm khi xuất hiện ở bệnh khác và người bình thường khỏe mạnh hoặc nếu có thì thường với hiệu giá thấp Ngoài ra nó còn có giá trị cho sự tiên đoán cũng như đánh giá mức độ hoạt động của bệnh, đặc biệt liên quan đến tổn thương thận [7], [12], [18]

1.4.11.3 Kháng thể kháng nhân hòa tan (ENA)

 Anti-Sm: nhận biết protein nhân gắn với RNA, hình thành phức hợp liên quan với quá trình dịch mã của RNA thông tin Khác với anti-dsDNA, nồng

độ anti-Sm không đe dọa có tổn thương phủ tạng và tiển triển của bệnh lupus nhưng có độ đặc hiệu cao và chiếm khoảng 30% trong SLE [18]

 Anti-RNP: nhận biết phức hợp protein và RNA nhân được gọi là U1 Chiếm 30-40% trường hợp lupus với lâm sàng thường gặp là tổn thương cơ xương, Raynaud…[18]

 Anti-SSA/Ro, Anti-SSB/La: anti-SSA/Ro hiện diện trong 30 - 45% trường hợp và thường thấy ở bệnh nhân nhạy cảm ánh sáng, khô mắt, khô miệng, lupus da bán cấp và rất đặc hiệu để chẩn đoán lupus bẩm sinh Còn anti-SSB/La chỉ chiếm 10 - 15% và thường đi kèm anti-SSA/Ro [1], [18]

 Antiribosomal P: chiếm 10 - 20% và gặp nhiều trường hợp tổn thương hệ thần kinh trung ương như loạn thần, trầm cảm…[18]

Ngoài ra còn có một số tự KT khác: KT kháng histone, kháng nucleoprotein không hoà tan, kháng hồng cầu, kháng bạch cầu, kháng tiểu cầu cũng hiện diện nhưng giá trị chẩn đoán kém hơn [1]

1.4.11.4 Kháng thể kháng phospholipid (anti-phospholipid)

Lâm sàng đặc trưng bởi huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch tái đi tái lại và hoặc bệnh lý về thai kỳ Huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, đột qụy, thiếu máu não thoáng qua, đau đầu migraine, động kinh, bệnh van tim, bệnh mạch vành, loét hoại tử chi, mảng xanh tím (livedo reticularis)…chiếm tần suất cao trong HC kháng phospholipid Thiếu máu tan huyết MD và giảm

TC là triệu chứng huyết học quan trọng liên quan đến kháng thể kháng phospholipid Bệnh lý về thai kỳ liên quan như sẩy thai nhiều lần, thai chết lưu, tiền sản giật - sản giật, sinh non [39], [49]

1.5 CHẨN ĐOÁN

Dựa vào 11 tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp Mỹ (ACR) năm 1997, chẩn đoán xác định SLE khi có ít nhất 4/11 tiêu chuẩn (độ nhạy > 96% và độ đặc hiệu > 96%) [34], [47]:

1 Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt

2 Ban dạng đĩa ở mặt và thân

3 Nhạy cảm ánh sáng

4 Loét niêm mạc miệng hoặc mũi họng

5 Viêm khớp và đau khớp không có phá hủy khớp

6 Viêm màng phổi hoặc viêm màng ngoài tim

7 Tổn thương thận: protein niệu > 0,5 g/24h hoặc trên (+++) hoặc có trụ

tế bào

8 Tổn thương thần kinh: co giật hoặc các rối loạn tâm thần

9 Rối loạn huyết học: thiếu máu huyết tán với tăng hồng cầu lưới hoặc giảm BC < 4.000/mm3 hoặc giảm BC lympho < 1.500/mm3 hoặc giảm TC < 100.000/mm3 không phải do thuốc

10 Rối loạn miễn dịch: dsDNA (+) hoặc Sm (+) hoặc phospholipids (+) căn cứ vào: anti-cardiolipin loại IgM hoặc IgG (+), lupus anticoagulant (+), test huyết thanh giang mai (+) giả > 6 tháng có kiểm chứng test cố định Treponema Pallidum

anti-11 KTKN: hiệu giá kháng thể bất thường

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là 42 bệnh nhân được chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống lần đầu tiên theo 11 tiêu chuẩn của ACR năm 1997 nhập viện điều trị vào thời gian từ tháng 4/2013 đến tháng 4/2014 tại Khoa Nội Thận - Cơ xương khớp, Khoa Da liễu, Khoa Huyết học lâm sàng Bệnh viện Trung ương Huế 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định SLE khi có ít nhất 4/11 tiêu chuẩn của ACR năm 1997 sau đây:

1 Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt

2 Ban dạng đĩa ở mặt và thân

3 Nhạy cảm ánh sáng

4 Loét niêm mạc miệng hoặc mũi họng

5 Viêm khớp và đau khớp không có phá hủy khớp

6 Viêm màng phổi hoặc viêm màng ngoài tim

7 Tổn thương thận: protein niệu > 0,5 g/24h hoặc trên (+++) hoặc có trụ tế bào

8 Tổn thương thần kinh: co giật hoặc các rối loạn tâm thần

9 Rối loạn huyết học: thiếu máu tan huyết với tăng hồng cầu lưới hoặc giảm BC < 4.000/mm3 hoặc giảm BC lympho < 1.500/mm3 hoặc giảm TC < 100.000/mm3 không phải do thuốc

10 Rối loạn miễn dịch: dsDNA (+) hoặc Sm (+) hoặc phospholipids (+)

anti-11 KTKN: hiệu giá kháng thể bất thường

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Những bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu, bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE của ACR năm 1997

- Loại ra khỏi nhóm nghiên cứu những bệnh nhân đã được chẩn đoán và điều trị SLE trước đó

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Theo phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Công cụ tiến hành nghiên cứu

Phiếu nghiên cứu được thiết kế sẵn (phụ lục)

2.2.3 Các biến số nghiên cứu

2.2.3.1 Các biến số về đặc điểm lâm sàng

 Tuổi: 15 - 25 tuổi, 26 - 35 tuổi, 36 - 45 tuổi, > 45 tuổi

 Sốt, mệt mỏi-gầy sút, rụng tóc, phù, tăng huyết áp, khô tuyến, HC Raynaud…

2.2.3.2 Các biến số về đặc điểm cận lâm sàng

 Công thức máu: hemoglobin, bạch cầu, lympho, tiểu cầu

 Tốc độ lắng máu, CRP

 Sinh hóa máu: urê, creatinin, protein, albumin, SGOT, SGPT

 Nước tiểu: protein niệu, hồng cầu niệu, bạch cầu niệu

 Miễn dịch: ANA, anti-dsDNA

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.2.4.1 Thăm khám lâm sàng

 Hỏi bệnh: hỏi kỹ về tiền sử của bệnh nhân và gia đình, lý do vào viện, thời gian khởi phát của bệnh, các triệu chứng cơ năng như đau khớp, da nhạy cảm ánh sáng, mệt mỏi, khô tuyến…

 Khám lâm sàng tỉ mỉ để phát hiện các biểu hiện lâm sàng của bệnh và chỉ định các xét nghiệm cận lâm sàng để thiết lập chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống và điền đầy đủ vào phiếu nghiên cứu

2.2.4.2 Xét nghiệm cận lâm sàng

Các xét nghiệm cận lâm sàng trong nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Huyết học và Khoa Hóa sinh Bệnh viện Trung ương Huế

 Kỹ thuật phát hiện kháng thể kháng nhân

Vật liệu: Bộ kit ANA của hãng BIO-RAD và máy đọc ELISA PR2100 Bệnh phẩm: Lấy 2ml máu đông ly tâm tách lẩy huyết thanh và bảo quản mẫu ở 2 - 8°C Nếu sau 24h mà chưa tiến hành kỹ thuật thì bảo quản mẫu ở -20°C

Nguyên lý: Nhằm phát hiện tất cả KTKN thuộc lớp IgG đối với các KN: anti-dsDNA, SSA/Ro, SSB/La, RNP 70, Sm, RNP/Sm và Jo-1 bằng phương pháp hấp thụ miễn dịch gắn men (ELISA)

+ Nhỏ 100µl cộng hợp anti IgG-peroxidase vào mỗi giếng và tiếp tục ủ ở nhiệt độ phòng trong 30 phút, sau đó rửa sạch các giếng 5 lần trong dung dịch rửa và để giếng thật ráo

+ Nhỏ 100µl cơ chất sinh màu và lắc nhẹ nhàng để màu được phân tán Sau 30 phút sinh màu, thêm 100µl dung dịch hãm cho mỗi giếng

+ Đọc kết quả trong vòng 30 phút bằng máy đọc ELISA PR2100 bước sóng 450 nm Mức độ màu của mỗi giếng thể hiện qua mật độ quang (OD: optic density)

Kết quả: Âm tính : Tỷ OD < 1

Nghi ngờ : Tỷ OD = 1 - 1.2 Dương tính : Tỷ OD > 1.2

Lưu ý: Có tỷ lệ nhỏ KTKN dương tính ở người khỏe mạnh với nồng

độ thấp Một số thuốc có thể gây dương tính giả và đang điều trị corticoid kết quả có thể âm tính

 Kỹ thuật phát hiện kháng thể anti-dsDNA

Vật liệu: Bộ kit anti-dsDNA của hãng BIO-RAD và máy đọc ELISA PR2100

Bệnh phẩm: Lấy 2ml máu đông ly tâm tách lẩy huyết thanh và bảo quản mẫu ở 2 - 8°C Nếu sau 24h mà chưa tiến hành kỹ thuật thì bảo quản mẫu ở -20°C

Nguyên lý: Phát hiện và định lượng tự KT lớp IgG/IgM/IgA trực tiếp chống lại chuỗi xoắn kép DNA (dsDNA) bằng phương pháp hấp thụ miễn dịch gắn men (ELISA)

Các bước tiến hành: tương tự như kỹ thuật phát hiện KTKN nhưng

tỷ lệ pha loãng không phải 40:1 mà là 100:1 tức là 1000µl dung dịch pha loãng và 10µl dung dịch chứng và huyết thanh bệnh nhân tương ứng

Kết quả: Theo đơn vị quốc tế IU (International Units)

Âm tính : < 20 IU Nghi ngờ : 20 - 25 IU Dương tính : > 25 IU

 Kỹ thuật xét nghiệm công thức máu

Vật liệu: Máy đếm tế bào máu tự động hiệu Symex

Bệnh phẩm: Máu tĩnh mạch được chống đông bằng EDTA 1mg/1ml (ethylen-diamin-tetra-acetic) và được tiến hành trong vòng 1 giờ sau khi lấy máu Nguyên lý: Đếm tế bào dòng chảy theo nguyên lý điện trở kháng Hàm lượng hemoglobin đo bằng phương pháp quang học, dung dịch ly giải làm vỡ hồng cầu giải phóng hemoglobin sau đó hemoglobin được chuyển thành cyanmethemoglobin, mật độ quang của dung dịch này tỷ lệ với lượng hemoglobin trong máu

Kết quả: Thiếu máu khi Hb < 12g/dl

Giảm bạch cầu: < 4.000/mm3

Giảm lympho: < 1.500/mm3

Giảm tiểu cầu: < 100.000/mm3

 Kỹ thuật định lượng protein niệu

Vật liệu: Kit hoá chất Total protein UC FS* của hãng Diagnostic Systems và máy sinh hoá tự động Hitachi 717 (đọc ở bước sóng 600nm) Bệnh phẩm: Lấy 0,5ml nước tiểu của bệnh nhân vào buổi sáng sớm mới ngủ dậy chứa trong dụng cụ đựng sạch không lẫn tạp chất

Nguyên lý: Theo phương pháp đo quang sử dụng đỏ pyrogallol Sự kết hợp protein với đỏ pyrogallol/ molybdate tạo thành phức hợp màu đỏ Cường

độ màu tỷ lệ với nồng độ protein

Kết quả: Bình thường protein niệu âm tính hoặc dạng vết, dương tính khi protein niệu > 300mg/l Protein niệu (g/24h) = Protein niệu (g/l) x V nước tiểu (l/24h)

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU

 Các số liệu thu thập được xử lý theo thuật toán thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 16.0

 Kết quả nghiên cứu được thể hiện dưới dạng:

+ Tỷ lệ phần trăm (%)

+ Giá trị trung bình (X ) và độ lệch chuẩn SD (Standard Deviation):

Trong đó X : trung bình cộng của mẫu

X : giá trị từng biến số của mẫu

n : tổng số nghiên cứu + Sử dụng test T - Student để so sánh sự khác nhau giữa hai giá trị trung bình, kiểm định 2

 (Chi - square) để so sánh sự khác nhau giữa hai tỷ lệ % Kết quả nghiên cứu được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi Tuổi 15 - 25 26 - 35 36 - 45 > 45 Tổng X ±SD

32,60±13,46

Tỷ lệ % 40,5 11,9 28,6 19,0 100,0

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi

 Nhận xét: Nhóm tuổi 15 – 45 chiếm 81,0% trong đó độ tuổi 15 - 25 chiếm tỷ lệ cao nhất 40,5% Tuổi mắc bệnh trung bình là 32,60±13,46

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới

 Nhận xét: Trong 42 bệnh nhân nghiên cứu có 36 nữ chiếm đa số 85,7% và tỷ lệ nữ/nam là 6/1

3.1.3 Phân bố các yếu tố liên quan đến SLE

Bảng 3.2 Phân bố các yếu tố thuận lợi Yếu tố thuận lợi Số bệnh nhân Tỷ lệ %