CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ của THUỐC HÓA DƯỢC

Phần mở đầu sẽ trình bày lịch sử phát triển của hóa học các loại thuốc và dược phẩm, cùng các lý thuyết hiện đại ứng dụng trong việc tìm kiếm các hợp chất tổng hợp có hoạt tính sinh học.

A T SOLDATENKOV, N M KOLYADINA, I V SHENDRIK

CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ

của

THUỐC HÓA DƯỢC

Dịch từ tiếng Nga: TS LÊ TUẤN ANH,

Đại học Quốc gia Hà Nội

CO SO HOA HOC HUU CO

cua THUOC HOA DUOC

Anatoly T Soldatenkov

Professor of Chemistry, Doctor of Science Russian People’s Frienship University (RPFU) Moscow, Russia

Soldatenkov A.T

Cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược/ A T Soldatenkov, N M

Kolyadina, I V Shendrik – lần xuất bản thứ ba – dịch từ nguyên bản tiếng Nga: TS

Lê Tuấn Anh – Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010 – 220 trang

Cuốn sách trình bày những kiến thức cơ bản và đầy đủ nhất về hóa học hữu cơ của các loại thuốc - những dược phẩm đã được y học sử dụng trong thực tiễn điều trị

ở thế kỷ 20 và đầu thế kỷ 21 Cuốn sách cũng phản ánh sự phát triển hóa học của thuốc, xem xét những nguyên lý hiện đại của quá trình tổng hợp các loại hợp chất có hoạt tính dược lý và phương pháp chọn lựa ra những thuốc có hiệu quả nhất để điều trị bệnh Những phương pháp tổng hợp các hợp chất có giá trị chữa bệnh được phân loại

và sắp xếp có hệ thống theo nhóm, lớp các hợp chất hữu cơ, có chú ý đến cấu tạo hóa học của chúng Cơ chế tác dụng sinh học và chữa bệnh của các phân tử thuốc được trình bày một cách ngắn gọn và rõ ràng

Các tác giả mong muốn cuốn sách sẽ là một tài liệu hữu ích cho sinh viên các trường đại học ngành hóa học, sinh học, dược học và y học; cũng như đối với các chuyên gia trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, những người làm nghiên cứu trong ngành

y, dược và hóa dược

MỤC LỤC

Lời mở đầu cho lần xuất bản thứ nhất 7

Lời giới thiệu cho lần xuất bản thứ hai 9

Lời giới thiệu cho bản dịch tiếng Việt 11

1.1 Sự phát triển của ngành tổng hợp thuốc – tổng hợp hóa dược 12

1.2 Tiêu chuẩn hiện đại của các loại thuốc 15

1.3 Những quá trình nghiên cứu tác dụng dược lý của các loại thuốc 16

1.4 Những nguyên lý cơ bản trong nghiên cứu phát triển một loại thuốc mới 17

1 Nguyên lý sàng lọc với sự giúp đỡ của công nghệ thông tin: 18

2 Nguyên lý biến đổi cấu trúc hóa học 18

3 Nguyên lý tạo các nhóm chức có dược tính 19

4 Nguyên lý mô phỏng phân tử 19

5 Nguyên lý sử dụng tiền thuốc 20

6 Nguyên lý sử dụng chất chống chuyển hóa 21

7 Phương pháp hóa tổ hợp 21

8 Nguyên tắc dựa vào chức năng của gen và protein 22

1.5 Liên quan cấu trúc – hoạt tính sinh học 22

1.6 Sơ đồ minh họa quá trình nghiên cứu sản xuất một loại thuốc mới 26

1.7 Phân loại thuốc 28

1.8 Những loại bệnh cơ bản của người và những nhóm thuốc chính trên thị trường dược phẩm thế giới 29

2 TỔNG HỢP CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY ANKAN NO 30

2.1 Ankylhalogen với tác dụng gây mê 30

2.2 Các dược phẩm chống ung thư có chứa nhóm dược tính diclodietylamin 31

2.3 Ankanol, ankanolamin và các este của chúng Hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh axetylcholin và cholinomimetic 33

2.4 Aldehit và axit Các Vitamin F và B 15 38

2.5 Aminoaxit 42

2.5.1 Dẫn xuất của α-aminoaxit 42

2.5.2 Những dẫn xuất β-aminoaxit Vitamin B 3 49

2.5.3 Dẫn xuất của axit γ-aminobutyric Thuốc neurotopic Vitamin B T 50

2.5.4 Những aminoaxit khác 54

3 CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY HYDROCACBON VÒNG NO 56

3.1 Các dẫn xuất của xiclohexan Vitamin A 56

3.2 Dược phẩm phá thai và chống viêm trên cơ sở xiclopentaphenantren Tổng hợp vitamin D 60

3.3 Camphor (Long não) Dẫn xuất của adamantan với vai trò là chất chống virus 64

4.1 Dẫn xuất của aminoankylbenzen với tác dụng là thuốc kích thích hưng phấn thần kinh,

thuốc kháng sinh và hoormon 67

4.2 Dược phẩm thuộc nhóm diarylmetan kháng histamin 70

4.3 Thuốc sát trùng và hoạt chất kiềm chế adrenalin của dãy đồng đẳng phenol 73

4.4 Aminophenol với vai trò thuốc giảm đau và thuốc chống lao 76

4.5 Dẫn xuất của axit o-hydroxybenzoic Aspirin 78

4.6 Các dược phẩm gây mê và chống lao được tổng hợp 80

trên cơ sở axit p-aminobenzoic 80

4.7 Các dẫn xuất axit p-aminobenzenesulfonic với các tác dụng diệt khuẩn và lợi tiểu 82

4.8 Các dẫn xuất xeton của naphthalen Vitamin K 1 Oxolin 86

5 HÓA HỌC CÁC LOẠI THUỐC CÓ CHỨA NHÂN DỊ VÒNG 89

5.1 Tổng hợp các hợp chất chống ung thư nhóm aziridin và oxiran 89

5.2 Thuốc kháng sinh, có chứa vòng bốn cạnh azetidin 92

5.2.1 Bactam và carbapenem 92

5.2.2 Penicillin Moxalactam 96

5.2.3 Nhóm Cephalosporin 99

5.3 Các loại dược phẩm trên cơ sở dị vòng năm cạnh 101

5.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất của furan 101

5.3.1.1 Vitamin C 101

5.3.1.2 Dẫn xuất diệt khuẩn nitrofuran 102

5.3.1.3 Dược phẩm chống viêm loét ranitidin, lupitidin và các đồng đẳng dị vòng của chúng 104

5.3.2 Tổng hợp dẫn suất của pyrrol 108

5.3.2.1 Các dẫn xuất của pyrrolidin với vai trò là các chất chống cao huyết áp và kích thích hưng phấn hệ thần kinh 108

5.3.2.2 Các dẫn xuất của indol 112

5.3.2.3 Các hợp chất đại dị vòng với nhân cơ sở tetrapyrrol 114

5.3.3 Oxazolidin Thuốc kháng sinh xicloserin 116

5.3.4 Nhóm thuốc hạ sốt và giảm đau thuộc dãy dị vòng pyrazolin 117

5.3.5 Imidazol với khả năng chống ký sinh vật, chống cao huyết áp và các hoạt tính sinh học khác 119

5.3.6 Dẫn xuất của thiazol Vitamin B 1 124

5.3.7 Các loại thuốc kích thích thần kinh có chứa dị vòng oxadiazol và tetrazol 126

5.4 Tổng hợp các loại thuốc hóa dược với dị vòng sáu cạnh 127

5.4.1 Những dẫn xuất của pyran với vitamin (vitamin E), hoạt tính chống tăng huyết áp và những hoạt tính sinh học khác 127

5.4.2 Tổng hợp thuốc thuộc họ pyridin 133

5.4.2.1 Vitamin B 3 và thuốc chống lao chứa dị vòng axit pyridinic 134

5.4.2.2 Thuốc giải độc, vitamin B 6 và một số loại dược phẩm khác thuộc pyridin 139

5.4.2.3 Dược phẩm chống cao huyết áp chứa 1,4-dihydropyridin 144

5.4.2.4 Những dẫn xuất của tetrahydropyridin 147

5.4.3 Thuốc giảm đau và an thần của họ piperidin 151

5.4.4 Dẫn xuất quinolin với tác dụng chống sốt rét và kháng khuẩn 159

5.4.5 Isoquinolin trong vai trò là chất chống đau co thắt và diệt ký sinh trùng 165

5.4.6 Dẫn xuất pyrimidin 167

5.4.6.1 Thuốc ngủ trên cơ sở của trioxopyrimidin 167

5.4.6.3 Dẫn xuất pyrimidin với hoạt tính chống virus (antiAIDS) và vi trùng 172

5.4.7 Dẫn xuất của piperazin và piridazin 177

5.4.8 Bezothiazin Thuốc an thần thuộc họ phenothiazin 179

5.4.9 Những dẫn xuất purin với vai trò là tác nhân kích thích và chống virus 183

5.4.10 Những dẫn xuất của axit adenosinphotphoic 189

5.4.11 Dẫn xuất pteridin với chức năng vitamin (vitamin B C và B 2 ) và hoạt tính chống ung thư 191

5.5 Dược phẩm có chứa nhân dị vòng bảy cạnh 195

5.5.1 Dược phẩm chống trầm cảm thuộc dãy dibenzazepin 195

5.5.2 Nhóm thuốc an thần 1,4-benzodiazepin 197

5.6 Dẫn xuất của azabixiclooctan trong vai trò thuốc chống co giật và gây mê Dược phẩm trên cơ sở quinuclidin 202

5.7 Dẫn xuất azabixiclononan được sử dụng như thuốc giảm đau 206

5.7.1 Nhóm pentazosin 207

5.7.2 Morphin, những chất đồng vận và những kháng chất của morphin 209

6 KẾT LUẬN 212

Lời mở đầu cho lần xuất bản thứ nhất

Trong vòng gần hai thế kỷ, ngành hóa học hữu cơ đã tổng hợp hơn mười triệu hợp chất riêng biệt Tổng hợp các hợp chất hữu cơ mới có giá trị ngày càng cao, trước hết là để giải quyết những bài toán thuộc lĩnh vực nghiên cứu cơ bản, ví dụ như tiên đoán mối liên quan giữa cấu trúc hóa học của các hợp chất với khả năng phản ứng hóa học của chúng Sự phát triển nhanh chóng của hóa học hữu cơ cũng mang một ý nghĩa khác không kém phần quan trọng, đó là đảm bảo hầu như toàn bộ nhu cầu thực tế của

xã hội Một trong những nhu cầu thiết thực là thiết lập và phát triển kho tàng các loại thuốc thông dụng, phổ biến, tin cậy và hiệu quả trong việc phòng chống và điều trị các loại bệnh tật Nhiệm vụ thực tiễn này đã được giải quyết bởi một đội ngũ đông đảo những nhà hóa học hữu cơ, làm việc trong mối quan hệ hợp tác mật thiết với những chuyên gia trong các lĩnh vực hóa dược, hóa sinh, dược học, y học cũng như những chuyên gia trong ngành công nghệ hóa học

Cuốn sách bổ sung những kiến thức cơ bản về hóa học hữu cơ, chứa đựng một

trong những câu trả lời quan trọng cho câu hỏi: Hóa học hữu cơ để làm gì? Cuốn

sách này có xem xét nền tảng hóa học hữu cơ cơ bản của các loại thuốc hóa dược, những dược phẩm đã tìm thấy ứng dụng trong y học lâm sàng trong thế kỷ 20 và đầu thế kỷ 21 Ngành công nghiệp hóa dược đã bắt đầu quá trình sản xuất số lượng lớn các loại thuốc khoảng từ bảy mươi năm trước Ngày nay chủng loại dược phẩm đang được

sử dụng đã đạt tới con số vài nghìn, và hàng năm được bổ sung vài chục loại thuốc mới Vì thế, trong cuốn sách này các bạn sẽ tìm thấy sơ đồ những quy trình tổng hợp chính của các loại dược phẩm được sử dụng phổ biến, đặc biệt là những loại thuốc thuộc những nhóm có giá trị dược lý cao

Cuốn sách dành cho sinh viên từ năm thứ 2 đến năm thứ 6 theo học ngành hóa học, hóa dược của các trường Đại học, và giúp sinh viên cùng những người hướng dẫn luận văn trong việc lựa chọn chủ đề cho các tiểu luận, và luận văn của sinh viên hay chủ đề nghiên cứu khoa học của nhóm sinh viên

Cuốn sách cũng rất có ích cho các nghiên cứu sinh, các giảng viên và những nhà nghiên cứu làm việc trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ tinh vi, tổng hợp hóa dược và tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh học

Nội dung được phân bố theo nhóm và theo họ các hợp chất hữu cơ, được sắp xếp tương ứng và rất gần với chương trình cơ bản của môn học hóa học hữu cơ trong các trường Đại học Chúng tôi lựa chọn cách này để xây dựng cuốn sách với mục đích giúp sinh viên năm đầu và những năm giữa dễ dàng tiếp thu được kiến thức

Trong từng lớp các hợp chất hữu cơ (đối với những lớp có thể) có phân định ra những nhóm dược tính (block) của thuốc Trong từng trường hợp cụ thể, sẽ xem xét

cơ chế phản ứng của các hợp chất tham gia vào quá trình tổng hợp thuốc Cũng có những tiến hành phân tích cơ chế tác dụng sinh học của các loại thuốc, bao gồm cả các quan điểm của hóa học và hóa học lập thể, nhằm làm rõ toàn bộ mối liên quan giữa cấu tạo hóa học của các hợp chất và hoạt tính sinh học của chúng

Phần mở đầu sẽ trình bày lịch sử phát triển của hóa học các loại thuốc và dược phẩm, cùng các lý thuyết hiện đại ứng dụng trong việc tìm kiếm các hợp chất tổng hợp

có hoạt tính sinh học Xem xét mối tương quan giữa cấu tạo hóa học của các hợp chất hữu cơ và dược tính của chúng Trình bày các chiến lược và nguyên lý cơ bản của việc

tổng hợp các loại thuốc hóa dược, bao gồm cả lĩnh vực hóa học tổ hợp (combinatorial chemistry) Cung cấp các dữ liệu về vị trí các nhóm thuốc và dược phẩm cơ bản trên

các dẫn xuất aminoaxit với tác dụng hướng thần - neurotrop (neuro - thần kinh, trop –

hướng về) và có chức năng như vitamin

Chương thứ ba đề ra các phương pháp tổng hợp các hợp chất có hoạt tính dược

lý thuộc nhóm vòng no – dẫn xuất của xiclohexan, xiclopentaphenantren và adamantan

Chương bốn tập trung tài liệu về tổng hợp các loại thuốc hóa dược thuộc nhóm hydrocacbon thơm Chương này gồm tám phần nhỏ, có chứa những thông tin về việc tổng hợp aminoankylbenzen, nhóm dược phẩm kháng histamin với nhân diarylmetan, nhóm hoạt chất giảm đau và diệt khuẩn trên nền tảng nhân aminophenol Ở đây cũng

thảo luận vần đề tổng hợp các dẫn xuất của axit ortho-hydroxybenzoic và của axit para-aminobenzoic , cũng như của axit para-aminobenzensulfonoic

Phần năm của cuốn sách đề cập đến hóa học của các loại thuốc hóa dược thuộc

họ các hợp chất dị vòng Chương này bao gồm bảy phần nhỏ Hai phần đầu tiên của chương đưa ra phương pháp tổng hợp các loại thuốc chống ung thư và thuốc kháng

sinh trên cơ sở nhân azetidin Phần ba có xem xét đến việc điều chế các loại thuốc

khác nhau, có chứa trong cấu trúc nhân dị vòng năm cạnh: thuốc diệt khuẩn

cao huyết áp (antihypertensive) với nhân dị vòng pyrrolidin, thuốc hạ sốt (antiperitic)

và thuốc giảm đau thuộc họ pyrazolin … Phần bốn miêu tả những quá trình tổng hợp các loại thuốc dị vòng sáu cạnh – dẫn xuất của pyridin, dihydropyridin, piperidin, quinolin, isoquinolin, pyrimidin , bezothiazin … Phần năm bao gồm những phương pháp tổng hợp các dẫn xuất dị vòng bảy cạnh – những dược phẩm có tác dụng giảm stress và những thuốc an thần họ azepin và diazepin Trong hai phần cuối cùng của chương, chúng tôi trình bày những phương pháp tổng hợp các chất chống đau co thắt

và những hoạt chất giảm đau từ dẫn xuất của azabixiclooctan và azabixiclononan Tác giả của cuốn sách: A T Soldatenkov – Tiến sĩ khoa học , Giáo sư trường Đại học Tổng hợp Hữu nghị các dân tộc - RPFU (Российский Университет Дружбы Народов – РУДН); H M Koliadina – Tiến sĩ , Phó giáo sư RPFU; I V Sendric – Tiến sĩ tốt nghiệp RPFU

Lời giới thiệu cho lần xuất bản thứ hai

Lần xuất bản thứ nhất với số lượng không nhiều (1500 bản) đã được bạn đọc đón chào nồng nhiệt, các tác giả cùng với nhà xuất bản Thế giới (“Мир”) quyết định tái bản cuốn sách lần thứ hai (có chỉnh lý và bổ sung) Chúng tôi cảm ơn tất cả các bạn đọc cuốn sách đã chỉ ra lỗi in ấn và những lỗi đã bị bỏ sót trong lần xuất bản thứ nhất, chúng tôi cũng cảm ơn những bạn đọc tiềm năng trong tương lai, và tự nhận thức được rằng loại sách này rất khó và không thể tránh khỏi những thiếu sót nhỏ

Trong lần xuất bản thứ hai chúng tôi bổ xung thêm một chút ở phần kết luận của mục 5.7.2 thêm phần kết luận, trong đó có thảo luận đến những vấn đề về tổng hợp các loại thuốc trong mối liên quan tới việc hoàn thành công việc giải mã bộ gen vào năm 2001

Các tác giả

Предисловие к Вьетнамскому изданию

Эта книга впервые вышла на Русском языке в 2001 году в издательстве

«Химия» под заглавием «Основы органической химии леркарственных веществ» Она написана А.Т.Солдатенковым, Н.М.Колядиной и И.В.Шендриком Для меня было большим удовольствием перевести эту книгу

на Вьетнамский язык, посколку она очень полезна для студентов, преподавателей и научный сотрудников, занятых изучениями преподаваниям органической химии, а также активно работающим в область тонкого органичекого синтеза, особенно в создании лекарственных и других биологически активных веществ Профессор Анатолий Тимофеевич Солдатенков написал много нужных книг серии «Основы прикладной органической химии и является моим дорогим учителем, в научной группе которого я работал около семи летю в создании некоторых книг этой важной серии на Русском языке я принимал участие, и я надеюсь в скором времени подготовить их и издать во Вьетнаме, чтобы способствовать химическому образованию в нащей любимой стране и особенно в области органического синтеза, который я выбрал для моей научной дефтельности Возвращаясь к данной книге следует сказать, что она оказалась очень популярной в россии и в

2007 году она вышла уже в 3-м издании исправленном и дополненном Особым достоинством этого учебного и научного пособия является ее компактномть, простота и доступность изложения непростого и весьма обемного материала всего лищь на 200 страницию Россиские студенты успели полюбить эту небольшую, но емкую по научным данным книгу, готовую всегда и быстро предоставить нужные им сведения по химии и применении лекарственных веществ, и я надеюсь, что и для наших Вьетнамских студентов, а также и для их преподавателей и химиков-синтетиков она окажется полезной

Я хотел бы поблагодарить авторов этой книги за предоставление возможности издать ее на моей Родине, а также выразить уаважение профессору Nguyen Van Dau Pham Tam Hieu и Chu Thuy Anh за окончательное прочтение рукописи на Вьетнамском языке, их ценные замеяания и запомощь в переводе ряда терминов, которые доставим мне особые трудности Наконец Я благодарен моей маме Минь, своей семье за помощь и заботу обо мне и за поддержку этой инициативы в период

Ле Туан Ань, Ханой, Январь 2010

Lời giới thiệu cho bản dịch tiếng Việt

Cuốn sách này lần đầu tiên được xuất bản tại LB Nga vào năm 2001 do nhà xuất bản “Hóa học” dưới tên gọi «Основы органической химии лекарственных веществ» (Cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược) Cuốn sách được viết bởi các tác giả A.T Soldatenkov, N.M Kolyadina, I.V Shendrik Đối với tôi, được dịch cuốn sách này sang tiếng Việt là một niềm vinh hạnh lớn, bởi đây là một cuốn sách rất hữu ích cho sinh viên, giảng viên, những người làm nghiên cứu khoa học – những người làm công tác giảng dạy hóa học hữu cơ, cũng như những người làm nghiên cứu trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, đặc biệt trong lĩnh vực nghiên cứu tạo ra những loại thuốc

và những hợp chất có hoạt tính sinh học Giáo sư Anatoly Thimophievich Soldatenkov

đã viết nhiều sách hữu ích thuộc seri “Cơ sở ứng dụng hóa học hữu cơ” và là người thầy tôi vô cùng kính trọng, là người lãnh đạo nhóm nghiên cứu khoa học trong đó tôi

đã làm việc gần bảy năm Tôi cũng tham dự quá trình viết một vài cuốn sách thuộc seri này bằng tiếng Nga, và hy vọng trong thời gian sắp tới cũng được dịch và xuất bản chúng sang tiếng Việt, với hy vọng góp phần vào quá trình đào tạo và sự phát triển của Hóa học nước nhà đặc biệt là trong lĩnh vực tổng hợp hóa học hữu cơ, lĩnh vực tôi đã lựa chọn cho các hoạt động nghiên cứu khoa học của mình Trở lại với cuốn sách này, cần phải nói rằng, nó đã rất phổ biến tại Liên bang Nga và năm 2007 đã được tái bản lần thứ 3 có hiệu chỉnh và bổ xung Giá trị đào tạo và khoa học đặc biệt của cuốn sách là sự đầy đủ, gọn gàng, đơn giản và hình ảnh rõ ràng, chi tiết được trình bày trong toàn bộ chỉ 200 trang Sinh viên Nga rất yêu thích cuốn sách này vì nó không quá dầy, nhưng nội dung khoa học đầy đủ, kịp thời cập nhật những thông tin,

dữ liệu khoa học cần thiết về hóa học và ứng dụng của các loại dược phẩm và tôi hy vọng rằng cuốn sách này sẽ hữu ích đối với sinh viên Việt Nam, cũng như đối với giảng viên và những nhà tổng hợp hóa học, tổng hợp hóa dược

Tôi cũng muốn cảm ơn các tác giả của cuốn sách đã tạo điều kiện cho tôi có thể xuất bản tại Việt Nam, tôi cũng xin bày tỏ lòng cảm ơn đến PGS Phan Minh Giang, PGS Nguyễn Văn Đậu, bà Phạm Tâm Hiếu, Chu Thùy Anh … những người đã đọc bản dịch và đã có những nhận xét, chỉnh sửa rất có giá trị và đã giúp đỡ tôi trong quá trình biên dịch những khái niệm mới

1 MỞ ĐẦU

Thuốc là những đơn chất hoặc hợp chất có hoạt tính sinh học, được pháp luật cho phép sử dụng trong chẩn đoán, phòng và chữa các bệnh của con người hoặc sinh vật Khái niệm “hoạt tính sinh học” phản ánh sự tương tác qua lại của thuốc với cơ thể và kích thích những phản ứng đáp lại của cơ thể, ví dụ như tác dụng an thần, hạ nhiệt, giảm đau … Cho tới nay các nhà khoa học đã tạo ra một khối lượng lớn dược phẩm có nguồn gốc tự nhiên cũng như tổng hợp Trong cuốn sách tra cứu Vidal –

Dược điển LB Nga (“Справочник Видаль Лекарственные препараты в России”

năm 1997) có liệt kê gần 4000 loại dược phẩm khác nhau Sự đa dạng và phong phú

về chủng loại thuốc, sự tăng trưởng ổn định hàng năm về số loại thuốc (hằng năm có

từ 30 – 40 loại thuốc mới về cấu trúc), sự phức tạp về cấu tạo của các loại dược phẩm mới, quá trình tổng hợp đa giai đoạn của các loại thuốc – tất cả những yếu tố đó tạo thành một khối lượng khổng lồ những thông tin tri thức khoa học về hóa học của các loại dược phẩm, và tất nhiên, chúng tôi không có tham vọng phản ánh đầy đủ tất cả các vấn đề trên trong cuốn sách nhỏ này Ở đây chỉ đề cập đến các đặc điểm về cấu tạo và những phương pháp tổng hợp các loại thuốc hóa dược, - những hợp chất được chia thành các nhóm theo tính chất dược lý, được ứng dụng rộng rãi trong y học và được sản xuất trong công nghiệp với một khối lượng lớn Song song với việc đó, cuốn sách cũng giới thiệu những hướng phát triển chính của ngành hóa dược - ngành chiết xuất và tổng hợp các hợp chất hữu cơ – có tiềm năng lớn về hoạt tính sinh học Nghiên cứu và xem xét đường hướng phát triển của hóa học các loại thuốc, những vấn

đề vướng mắc về mặt hóa học trong quá trình tổng hợp các nhóm dược phẩm chính và những xu thế mới cũng như triển vọng tìm kiếm những biệt dược mới của thế kỷ 21 Hóa học của các hợp chất làm thuốc có mối liên hệ tương hỗ với nhiều ngành khoa học khác, bởi trong quá trình tổng hợp, sản xuất từng loại thuốc cần kết hợp thành tựu của các ngành khoa học khác nhau như: Hóa học hữu cơ và hóa dược; hóa sinh và sinh hóa hữu cơ; hóa vô cơ, công nghệ dược học, công nghệ hóa học, công nghệ sinh học …

1.1 Sự phát triển của ngành tổng hợp thuốc – tổng hợp hóa dược

Trong thần thoại Hy Lạp cổ đại có ghi lại rằng, trước đây loài người không hề bị đau ốm, bệnh tật Nhưng do những tội lỗi của họ, các vị thần đã trừng phạt loài người bằng rất nhiều loại bệnh nan y, vô phương cứu chữa cho đến khi Prômêtê (Prometheus) hé lộ cho họ sức mạnh của thuốc chữa bệnh

Cuộc đấu tranh với bệnh tật của con người đã được bắt đầu từ rất lâu Những

quả, thân, và rễ cây), động vật và khoáng chất Trong khoảng vài ngàn năm, ở Ấn Độ

và Trung Quốc đã áp dụng thành công những bài thuốc dân gian, thành phần hoàn toàn từ nguồn gốc tự nhiên (hiện nay, hướng chữa bệnh này khác với Y học phương Tây, được gọi là Y học Dân tộc phương Đông và Dược lý học Dân tộc) Và cũng trong những tài liệu cổ đã liệt kê hơn 3000 loài dược thảo được sử dụng từ 2800 năm trước Công nguyên (CN) Ví dụ, một trong những vị thuốc ngày nay vẫn còn đang sử

dụng là ephedrinum, y học phương Tây dùng ephedrinum dưới dạng tinh khiết từ

những năm 1920 với tác dụng cầm máu và chống ho, người Trung Quốc sử dụng chúng hơn 5000 năm nay dưới dạng dược thảo chưa tinh chế “ma hoàng”

(Ephedra vulgaris) Trong những công trình của Plinius (Плиние) có trích dẫn loại

thảo dược “Ephedron”, cũng được sử dụng từ thời cổ đại để trị các căn bệnh kể trên Ở

Ấn Độ, người ta liệt kê được 7500 loại thảo dược sử dụng trong y học dân tộc, ví dụ

như Rauwolfia serpentina, có chứa tác nhân chống tăng huyết áp – alcaloit reserpin,

hàng năm chỉ tính riêng nước Mỹ, khối lượng bán ra của loại thuốc này đã đạt 1/4 tỉ

đô la Ở Nga trước đây, bộ sưu tập “Vertogradum” – bản viết tay các loại cây cỏ, có

mô tả chi tiết các phương pháp điều chế các loại thuốc từ thực vật để trị bệnh Trong nền y học dân tộc của nhiều nước, các loại thuốc và biệt dược cũng được sản xuất từ mật ong, khoáng chất, từ các loại nọc độc rắn, nọc độc bò cạp, từ phân chuột, sừng hươu … Đến nay, giá trị của từng loại dược phẩm được điều chế dưới dạng nước thuốc sắc, chất chiết, nước ngâm, nước cốt vẫn giữ được vị trí quan trọng (tại Liên bang Nga, những loại thuốc này chiếm tới 30% tổng số dược phẩm)

Hiệu thuốc đầu tiên xuất hiện ở Bagdad (Irắc) vào năm 754 trước CN Ở châu

Âu, những hiệu thuốc được hình thành muộn hơn Ví dụ như, ở Đức, hiệu thuốc chỉ được biết đến vào thế kỷ 13

Hợp chất thiên nhiên đầu tiên được biết đến dưới dạng tinh khiết có tác dụng chữa bệnh được tách ra từ thực vật vào thế kỷ 19 Vào năm 1803, lần đầu tiên các nhà khoa học phân lập được alcaloit morphin Sau đó cũng chứng minh được rằng trong

cà phê chè, kakao và nhân cola có chứa cùng một loại alcaloit – caffein Những chất

có nguồn gốc tổng hợp, có tác dụng dược lý cũng xuất hiện từ thế kỷ 19 song song với

sự hình thành và phát triển hóa học hữu cơ Ête được sử dụng như là chất làm mất cảm giác từ năm 1846, chất sát trùng phenol được sử dụng từ năm 1867, aspirin được sử dụng như thuốc sát trùng từ những năm 90 của thế kỷ 19 Vào đầu thế kỷ 20 đã phát hiện được tác dụng diệt khuẩn của một loạt hợp chất màu cation tổng hợp, chúng đã được sử dụng thành công trong thời gian thế chiến thứ nhất để khử trùng vết thương (giống như thuốc sát trùng):

Được phát hiện vào năm 1932, tính chất diệt khuẩn của thuốc màu tổng hợp

2’,4’-diaminoazobenzen-4-sulfamid (streptocidium đỏ), lần đầu tiên, thu hút sự quan

tâm chú ý của các nhà nghiên cứu đối với việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học trong phòng thí nghiệm Và đến cuối những năm 30 của thế kỷ 20, các nhà khoa

học đã tổng hợp được những hoạt chất sulfamid (Sulfanilamid - streptocidum trắng,

và các loại khác …) có tác dụng diệt khuẩn, và đã đặt nền móng cơ sở cho ngành công nghiệp dược phẩm:

Trong thời gian thế chiến thứ 2, đã bắt đầu công việc tổng hợp những chất thay thế chế phẩm tự nhiên alcaloit quinin chống sốt rét Cũng trong thời gian này đã phát

hiện ra chất kháng sinh penicillin G Những năm tháng sau chiến tranh được đánh dấu

bằng sự phát triển mạnh mẽ của ngành hóa dược và tổng hợp hữu cơ; điều chế được

steroit hoormon, các chất kháng sinh tổng hợp và dược phẩm dùng để chữa những

chứng bệnh về thần kinh và tim mạch Trong khoảng thời gian những năm 50 – 60 người ta đã tổng hợp được gần 500 họ thuốc khác nhau, và trong 20 năm tiếp theo đã điều chế mới được 750 loại dược phẩm, còn từ năm 1980 đến năm 1991 trong thực nghiệm lâm sàng đã sử dụng gần 500 loại thuốc mới Ngày nay, có hàng chục ngàn hợp chất có hoạt tính sinh học đã và đang được nghiên cứu và một phần lớn trong số

đó (khoảng 1000 hợp chất cho mỗi nhóm) được sử dụng để điều trị các chứng bệnh về thần kinh, chống nhiễm khuẩn và truyền nhiễm, các loại bệnh về tim mạch và điều trị

và tiêu tốn từ 100 đến 500 triệu USD Theo thống kê, để có được một hoạt chất làm thuốc cần phải thử nghiệm gần 10.000 chất Trong mối quan hệ với yếu tố kể trên, vào

những năm 90 của thế kỷ 20, đã xuất hiện ngành hóa học mới – đó là Hóa học tổ hợp – Combinatorial chemistry, các nguyên lý cơ bản của ngành hóa học này cho phép

chúng ta trong một thời gian tương đối ngắn (một vài ngày) có thể tổng hợp được một

số lượng lớn các dẫn xuất của các hợp chất cơ sở (tức là xây dựng được một “hệ thống thư viện các hoạt chất” ) và song song với đó là tiến hành thử nghiệm các hoạt tính

sinh học của chúng

1.2 Tiêu chuẩn hiện đại của các loại thuốc

Đối với dược phẩm người ta đưa ra rất nhiều các tiêu chuẩn nghiêm ngặt Đầu tiên, dược phẩm phải có hoạt tính sinh học cao, có sự chọn lọc lớn và có tác dụng chữa bệnh lâu dài Thuốc không được có độc tính, không gây những tác dụng phụ không mong muốn Ngoài ra, thuốc cần phải có độ tinh khiết cao và có độ bền lớn khi bảo quản, đồng thời chi phí sản xuất hợp lý Và cuối cùng, thuốc phải dễ đến tay người sử dụng (giá thị trường phải chăng), đồng thời lợi nhuận thu được khi tiêu thụ thuốc trên thị trường dược phẩm phải đủ lớn Tất cả các yếu tố trên sẽ quyết định thời gian tồn tại của từng loại thuốc trong số những dược phẩm tương tự được sử dụng trong y học thế giới

Ngày nay, sự nghiên cứu độc tính của các loại thuốc tiềm năng đã dành được sự quan tâm rất nghiêm túc Điều đó, trong một chừng mực nhất định, đã kéo dài thời gian tạo ra một loại thuốc từ khi tổng hợp được trong phòng thí nghiệm đến thời điểm được sản xuất công nghiệp với khối lượng lớn và đưa vào thực tiễn (từ 7 đến 10 năm) Những đòi hỏi khắt khe trong quá trình nghiên cứu thật tỉ mỉ các tác dụng phụ của thuốc đã được bắt đầu từ những năm 1960, khi người ta phát hiện ra rằng, trong quá trình sử dụng một loại thuốc an thần có tên “thalidomide” cho phụ nữ có thai, sẽ khiến những đứa trẻ sinh ra có các dị tật bẩm sinh Loại thuốc này ngay lập tức bị ngăn cấm Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng, thalidomide đã được sử dụng ở dưới dạng hỗn hợp raxemic (đồng phân triệt quang), nghĩa là hỗn hợp của hai đồng phân quang học R, S, trong đó đối quang (enantiomer) (+)-R- có tác dụng gây ngủ và không độc tính, còn đối quang (-)-S gây ra sự quái thai (dị tật bẩm sinh ở trẻ nhỏ - đã có từ 8000 – 12000 trẻ em bị di tật bẩm sinh)

có thể xảy ra không chỉ là do chưa nghiên cứu kỹ hết các tính chất của chúng, mà còn

do quá trình sử dụng không đúng các loại thuốc thông thường, không tuân thủ theo chỉ dẫn của bác sĩ, do sử dụng quá liều, cũng như tự chữa trị

1.3 Những quá trình nghiên cứu tác dụng dược lý của các loại thuốc

Ngày nay, đối với mỗi loại thuốc thường tiến hành 3 bước nghiên cứu: Dược lý

(pharmacology), dược động học (pharmacokinetics), dược lực học (pharmacodynamics)

Ở giai đoạn đầu tiên, các nhà nghiên cứu xác định sự tồn tại của các tác dụng hữu ích của thuốc, sau đó nó phải được trải qua nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng các dấu hiệu khác Trước tiên phải xác định độc tính cấp, tức là liều lượng gây tử vong đối với 50% động vật thí nghiệm (LD50, được biểu diễn dưới dạng mg dược phẩm trên kg trọng lượng cơ thể động vật) Sau đó, nghiên cứu rõ sự lặp lại độc tính trong điều kiện thời gian lâu hơn (vài tháng) khi dùng thuốc với liều lượng trị liệu (tối thiểu là 20 lần

ít hơn so với liều lượng LD50) Trong quá trình đó, các nhà khoa học xem xét những hiệu ứng phụ có thể xảy ra và những thay đổi bệnh lý của toàn bộ hệ thống của cơ thể:

sự sinh quái thai – sự ảnh hưởng đến khả năng di truyền cho thế hệ sau, ảnh hưởng lên

hệ thống miễn dịch, độc tính đối với phôi thai (gây độc cho thai), gây ra đột biến di truyền (thay đổi các chức năng có tính di truyền), gây đột biến ung thư, gây dị ứng và các tác dụng có hại khác Sau những giai đoạn này thuốc mới được thử nghiệm lâm sàng, tức là xác định tính năng, hiệu quả chữa bệnh của thuốc và các tác dụng phụ khác trên người bệnh trong điều kiện bệnh viện

Giai đoạn thứ hai – dược động học (pharmacokinetics) (là một phần của dược lý

học và được ra đời vào những năm 1960) – nghiên cứu số phận của thuốc trong cơ thể: những cách đưa thuốc vào cơ thể, sự hấp thụ thuốc, sự phân bố thuốc trong cơ thể, sự thâm nhập, thẩm thấu qua các cơ quan bảo vệ, các màng tế bào, sự tiếp cận với các mục tiêu, đường đi và tốc độ biến đổi sinh học (sự phân hủy thuốc thành các chất chuyển hóa xảy ra phần lớn ở trong gan), phương thức thải loại thuốc ra ngoài cơ thể

Phương pháp đưa thuốc vào trong cơ thể có thể chia ra làm các cách sau: 1) Theo

hệ tiêu hóa (enteral) (tiếng Hy lạp “enteron” – hệ tiêu hóa): qua đường mũi (intranasal), qua họng (oral), hoặc qua tá tràng; 2) Ngoài hệ tiêu hóa (parenteral):

tiêm thuốc dưới da, dưới hệ cơ

Giai đoạn thứ 3 - dược lực học (pharmacodynamics) – là giai đoạn nghiên cứu

vấn đề nhận biết và tương tác của thuốc hoặc các chất chuyển hóa của chúng với các

mục tiêu sinh học của thuốc, mục tiêu sinh học có thể là các cơ quan, là các tế bào, các

mô, là màng tế bào, các enzym, aminoaxit, các phân tử điều tiết (hoormon, vitamin, các chất hưng phấn thần kinh …), và cũng như các thụ thể sinh học Xem xét các vấn

đề về cấu trúc và các đặc điểm cấu tạo lập thể của các chất trong sự tương tác tương

hỗ, xem xét sự tương ứng giữa chức năng và tính chất hóa học của dược phẩm hoặc

chất chuyển hóa với các thụ thể (receptor) Sự tương tác giữa thuốc và các thụ thể hoặc những cơ quan, bộ phận tiếp nhận (acceptor), sẽ gây ra sự kích thích hoặc ức chế các mục tiêu sinh học và trong tổng thể sẽ dẫn tới sự phản ứng đáp trả của cơ thể Về

cơ bản sự tương tác này được đảm bảo bằng các liên kết yếu – liên kết hidro, liên kết tích điện, liên kết Van-der-Waals…

Cách đây không lâu, đã xuất hiện ngành khoa học mới – pharmacogenetic (dược

học di truyền) – đây là một phần của dược lý, nghiên cứu sự phụ thuộc tác dụng chữa bệnh và độc tính của cùng một loại thuốc không chỉ đối với vấn đề giới tính và lứa tuổi của người bệnh, mà còn phụ thuộc vào những đặc điểm thuộc về bản chất gen của

họ, và một phần nào đó, phụ thuộc vào chủng tộc của họ nữa

1.4 Những nguyên lý cơ bản trong nghiên cứu phát triển một loại thuốc mới

Hàng năm, các nhà hóa học đã tổng hợp, phân lập và xác định được đặc tính của

từ 100 đến 200 ngàn hợp chất mới Rất nhiều trong số đó được tiến hành những thử nghiệm đầu tiên với mục đích tìm ra những hoạt tính sinh học hữu ích Bước tìm kiếm

những dược phẩm mới này được gọi là quá trình sàng lọc (screening) Nguyên lý này

lần đầu tiên được thực hiện trong quá trình tìm kiếm hoạt chất chống bệnh giang mai, giữa những hợp chất hữu cơ của asen Sự sàng lọc được tiến hành trong những phòng

thí nghiệm sinh học trên những tế bào, vi khuẩn, và những khối mô sống (in vitro); trên những động vật khỏe mạnh, hay những động vật được cho mang mầm bệnh (in vivo): trên chuột, trên thỏ, trên chó, hay khỉ … Trong quá trình đó, từ hàng trăm hợp

chất, người ta lựa chọn ra những chất có hoạt tính mạnh nhất, để rồi sau đấy tiến hành những thử nghiệm sâu và rộng hơn Nếu như chất được xác định có hoạt tính sinh học cao, thì nó sẽ được nghiên cứu toàn diện về mọi mặt để xác định độc tính và những

nhiều thì sẽ được tiến hành những thử nghiệm lâm sàng trên người Sau đó hoạt chất bắt đầu được sản xuất với khối lượng lớn và được ứng dụng trong thực tiễn để điều trị bệnh

1 Nguyên lý sàng lọc với sự giúp đỡ của công nghệ thông tin:

Tất cả các hợp chất mới tổng hợp được đều phải được tiến hành các thử nghiệm

sơ bộ Nhưng hiện nay, tổng số hợp chất tổng hợp được đã lên đến vài triệu chất (mặc

dù, phải nói rằng phần lớn trong số đó chỉ tồn tại trên giấy, mà không thực có trong tay chúng ta), và cần biết rằng, trong số đó chỉ có vài ngàn hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh và có khả năng chữa bệnh Một điều rõ ràng là, khả năng tiến hành thử tất

cả các loại hoạt tính sinh học cần thiết cho các hợp chất là điều không thể, thiếu thực

tế Công nghệ tin học đã giúp đỡ các nhà hóa học và sinh học trong việc tiến hành các thử nghiệm, thay thế các thử nghiệm thông thường bằng các phương pháp phân tích

mô phỏng trên máy tính Phương pháp này dựa trên sự phân tích một số lượng lớn những dược phẩm đã biết, tổng kết chúng theo từng nhóm tương đồng về cấu trúc hoặc theo khả năng thể hiện các hoạt tính sinh học của chúng Một phương pháp phân tích khác đó là phương pháp mô phỏng trên máy tính cơ chế tương tác của thuốc với

các thụ thể hoặc là mô phỏng cơ chế các mối liên hệ giữa thuốc với các mục tiêu sinh học Các nhà hóa học và sinh học không nhất thiết phải có trong tay các hợp chất hóa

học, mà chỉ cần nhập vào máy tính công thức cấu tạo của nó là đủ Khi kết thúc quá trình phân tích, người vận hành sẽ nhận được những định hướng về sự cần thiết hoặc không hợp lý cho các thử nghiệm của hợp chất đó, đối với một loại hoạt tính sinh học nhất định Sự sàng lọc bằng máy tính này tiết kiệm thời gian, tiền bạc và công sức trong quá trình tìm kiếm những loại dược phẩm tương tự Nhưng về nguyên tắc để xác định những hoạt tính mới hoặc những nhóm dược lý mới, cần phải có thời gian để tiến hành những thí nghiệm và dựa vào trực giác của những nhà nghiên cứu

Để thu được những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, các nhà hóa học, trước khi có sự ra đời các loại máy phân tích, đã cố gắng tiến hành các phản ứng tổng hợp

có định hướng, những hướng này chỉ được lựa trọn khi đã được nghiên cứu kỹ sự phụ thuộc hoạt tính của thuốc với cấu tạo hóa học và cấu trúc lập thể của các hợp chất hữu

cơ

2 Nguyên lý biến đổi cấu trúc hóa học

Được áp dụng cho những loại thuốc có nguồn gốc tự nhiên và tổng hợp Cách làm này dựa trên trực giác và sự suy luận Với cách này, từ sự tương đồng của hai cấu trúc, hoạt tính sinh học của chất đã biết có thể thể hiện ở hợp chất mới Và tất nhiên

mới Một ví dụ điển hình, đó là sự biến đổi cấu trúc của penicillin và cephalosporin tại

vị trí gốc R (theo dấu mũi tên), đã cho phép thu được một số lượng lớn những thuốc kháng sinh hiệu quả hơn (xem phần 5.2) Một ví dụ rõ ràng khác, đó là sự biến đổi cấu

trúc hóa học của sulfanilamid, những chất này ngoài tác dụng chính là diệt khuẩn còn

thể hiện tác dụng phụ là lợi tiểu Kết quả là đã tạo ra một nhóm mới các loại thuốc lợi

tiểu sulfamid

Phương thức trên đã được sử dụng rất rộng rãi, thu được nhiều thành công và hiện nay được sử dụng trong thực tiễn để tổng hợp các dẫn xuất của nhiều họ thuốc hóa dược khác nhau

3 Nguyên lý tạo các nhóm chức có dược tính

Nguyên lý này dựa trên việc đưa các nhóm chức có dược tính của các loại thuốc đã biết vào các phân tử mới tổng hợp được Các nhóm chức có dược tính là những phần cấu tạo hoặc những nhóm nguyên tử của phân tử, có khả năng thể hiện các hoạt tính dược lý Ví dụ, dựa trên cơ sở nghiên cứu nitrogen mustard các nhà nghiên cứu đã thu được một họ thuốc chống ung thư bằng cách đưa vào trong thành phần cấu tạo của các chất khác nhau những nhóm N,N-dicloetylamin hoặc nhóm azipidin (ví dụ, sarcolysin, v.v… xem phần 2.2)

4 Nguyên lý mô phỏng phân tử

Phương pháp này kết hợp cùng với việc nghiên cứu cấu trúc bằng phương pháp phân tích rơnghen, cho chúng ta xác định được những đặc điểm về hóa học lập thể của

phân tử từng loại thuốc và của thụ thể sinh học; cấu hình của các trung tâm bất đối của

chúng, đo được khoảng cách giữa các nguyên tử riêng biệt, giữa các nhóm nguyên tử

và giữa các điện tích trong các trường hợp thuốc và thụ thể sinh học có liên kết ion lưỡng cực (zwitterion) Các dữ liệu thu được bằng cách này cho phép chúng ta tập

trung hướng nghiên cứu vào việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học với dữ liệu cho trước ở cấp độ phân tử Phương pháp này đã được sử dụng rất thành công trong việc tổng hợp những loại thuốc có hoạt tính giảm đau mạnh – tương tự morphin

tương tự như các hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh (neurotransmitter) axit có nguồn gốc tự nhiên thuộc nhóm axit γ-aminobutyric (phenigama, v.v… xem phần

2.5.3)

5 Nguyên lý sử dụng tiền thuốc

Những dược phẩm sau khi được đưa vào cơ thể, sẽ ngay lập tức chịu sự tấn công

bởi các hệ enzym có nhiệm vụ bảo vệ cơ thể khỏi những hợp chất lạ (xenobiotics)

Như vậy, các loại thuốc sẽ bị phân hủy sinh học và tạo thành những dẫn xuất khác

nhau, được gọi là metabolite – chất chuyển hóa Trong nhiều trường hợp đã xác định được rằng, không phải chính bản thân hợp chất thuốc mà là chất chuyển hóa của nó

mới có tác dụng chữa bệnh (trong trường hợp này thuốc được gọi là tiền chất thuốc,

(prodrug) Cho nên việc nghiên cứu kỹ quá trình chuyển hóa thuốc , sau đó tổng hợp

và thử hoạt tính sinh học các chất chuyển hóa của chúng có thể đưa đến việc tạo ra những dược phẩm mới Trên cơ sở đó, đã xuất hiện ý tưởng tổng hợp các loại tiền thuốc , bản thân chúng không có tác dụng chữa bệnh, nhưng lại có những nhóm cấu

trúc, cho phép dễ dàng vượt qua các rào chắn sinh học đi vào cơ thể và tới được cơ

quan bị tổn thương một cách chính xác Trong quá trình xâm nhập này, tại mục tiêu sinh học, tiền thuốc sẽ chuyển hóa và biến đổi thành thuốc thực sự Ngày nay, người

ta cho rằng, gần như 1/4 số lượng dược phẩm mới được sản xuất dưới dạng tiền thuốc:

Ví dụ như, codein có tác dụng giảm đau là nhờ sự chuyển hóa trong cơ thể thành

morphin Azidothymidin (hay còn gọi là AZT) - biệt dược dùng trong điều trị bệnh AIDS là tiền thuốc được đưa vào cơ thể dưới dạng dẫn xuất photphatidyl, dạng photpholipids của nó thẩm thấu tốt hơn qua màng lipid của các đại thực bào và tích tụ

bào sẽ thủy phân thành azidothymidin, tương đối độc với cơ thể người, và như vậy bằng cách này, nó chỉ tác động nên các tế bào đã bị nhiễm virus

6 Nguyên lý sử dụng chất chống chuyển hóa

Phương pháp này dựa trên việc tổng hợp những loại thuốc mới, có cấu tạo gần

giống với chất chuyển hóa tự nhiên nào đó (endogenous metabolite) của cơ thể người

Nhiệm vụ của hợp chất tổng hợp, có tên gọi là chất chống chuyển hóa

(antimetabolite), sẽ thay thế các chất chuyển hóa trong các phản ứng sinh hóa tự

nhiên Các chất chống chuyển hóa phải có khả năng thực hiện một phần nào đó các chức năng của các chất chuyển hóa trong cơ thể Là chất có độ tương đồng về mặt hóa học với chất chuyển hóa, dược phẩm loại này có thể đánh lừa sự kiểm soát của hệ thống enzym, thay thế chất chuyển hóa và tham gia vào quá trình biến đổi trong cơ thể, ví dụ như trong các quá trình phát triển dãy ADN hoặc ARN Cách làm tương tự

đã được tiến hành thành công trong quá trình tổng hợp các loại thuốc hóa dược chống ung thư (xem phần 5.4.6.2), cũng như để làm chậm sự phát triển và tăng lên của các loại virus có hại, người ta đã tổng hợp ra acyclovir – là dược phẩm có tác dụng chốngherpes mạnh(xem phần 5.4.9)

Đặc tính quan trọng của các chất chống chuyển hóa có nguồn gốc tổng hợp là chúng có độc tính thấp và không gây ra những phản ứng phụ không mong muốn, bởi

vì các cơ quan có chức năng bảo vệ của cơ thể không có những phản ứng lại với chúng Đối với các cơ quan này, các loại thuốc trên đều có cấu tạo tương tự với các chất chuyển hóa của cơ thể, và đối với cơ thể chúng không phải là những chất lạ, nguy hiểm

7 Phương pháp hóa tổ hợp

Nguyên tắc này là sự kết hợp giữa hóa học và sinh học, đã phát triển nhanh chóng trong những năm 1990 như là một phần của chiến lược khám phá và phát triển

những loại thuốc mới Nguyên lý của hóa tổ hợp (combinatorial chemistry) về cơ bản

dựa vào những nghiên cứu gần đây, mang tính cách mạng, về một số phương pháp hóa học và sinh học, tiến hành song song tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học một số lượng lớn các hợp chất Các nhà nghiên cứu đã phát minh ra kỹ thuật “thu nhỏ” các phương pháp tổng hợp và những thử nghiệm sinh học, cho phép tổng hợp

trong dung dịch (tổng hợp pha lỏng ) và trên những bề mặt rắn (tổng hợp pha rắn ) từ

vài trăm đến vài nghìn chất trong một ngày (với khối lượng từ 5 đến 1000mg) Và chúng được tiến hành thử hoạt tính sinh học ngay dưới dạng hỗn hợp hoặc sau khi được tách ra thành từng chất riêng biệt Trong tổng thể, với quá trình tổng hợp này thì

hiệu xuất phản ứng Có thể đưa ra một ví dụ điển hình, như quá trình tổng hợp “thư

viện” của chất kháng khuẩn 1,3-oxazolidin-2-on (6), dựa trên phương pháp bảo vệ

nhóm chức Tổng hợp pha rắn được tiến hành đồng thời trong các ống thí nghiệm “tý

hon” (reaction cell), trong đó có các chuỗi hạt polyme hoặc bột polime mịn, từ nhựa polystyren có tính năng trao đổi ion (ion-exchange polystyrene resin)(1), template (2)

- có gắn nhóm hoạt động hóa học, có thể tương tác với các building-block điển hình,

ví dụ như 1,2-diol (3):

Để tiến hành các phản ứng liên tiếp, đầu tiên,cho từng đồng phân diol vào từng

ống nghiệm phản ứng và tiếp đến là các đồng phân isoxyanat (4) Khi kết thúc quá trình phản ứng tạo thành carbamat (5), hỗn hợp phản ứng trong mỗi ống nghiệm sẽ được xử lý bằng kiềm, phục hồi nhóm hoạt động của chất nền polyme (7) và rửa qua bằng dung môi sẽ thu được các sản phẩm mong muốn oxazolidin (6) Kết quả là đã

tiến hành nhiều phản ứng tổng hợp song song và thu được hàng trăm dẫn xuất của oxazolidinon, sau đó cho tiến hành thử nghiệm đồng thời với các mẫu vi khuẩn khác nhau

1,3-8 Nguyên tắc dựa vào chức năng của gen và protein

Được đưa ra cách đây không lâu trong các công trình liên quan đến giải mã bộ gen của Người (xem phần kết luận)

1.5 Liên quan cấu trúc – hoạt tính sinh học Cấu tạo hóa học và không gian của chất xác lập hoạt tính sinh học của chính

chúng Đôi khi mức độ ảnh hưởng (hiệu quả tác dụng) khá lớn và phụ thuộc vào những yếu tố khác nhau Phần lớn các loại thuốc cần phải tan tốt trong nước, vì chúng được vận chuyển trong cơ thể chủ yếu bằng máu trong hệ tuần hoàn, với nồng độ đủ

để gây nên những tác dụng dược lý cần thiết Nhiều loại thuốc cần phải có tính ưa mỡ

những ảnh hưởng sinh hóa đến quá trình trao đổi chất Những loại thuốc tác động lên

hệ thần kinh trung ương cần có khả năng chuyển đổi một cách tự do từ máu vào dịch

tủy và não, tức là vượt qua hàng rào máu não (blood-brain barrier, BBB) vốn dĩ bảo

vệ não trước những thâm nhập của các chất lạ hòa tan trong máu Những rào cản khác của quá trình thâm nhập thuốc từ máu vào các mô tế bào đích, chính là các màng mao mạch Hầu hết các loại thuốc có khối lượng phân tử không lớn dễ vượt qua các rào cản này Còn tồn tại một loại rào cản nữa - đó chính là nhau thai, ngăn tách cơ thể người mẹ và bào thai Các loại thuốc có thể dễ dàng thẩm thấu qua nhau, chính vì vậy,

mà sự lựa chọn các loại thuốc dành cho thai phụ rất nghiêm ngặt Nhìn chung, các phân tử thuốc, ngoại trừ những nhóm dược tính cơ bản, có những tác dụng trị bệnh

trực tiếp, còn cần phải chứa các nhóm ưa nước (hydrophilicity) và/hoặc ưa mỡ (lipophilic) (có sự cân đối giữa chúng), để thuốc có thể được vận chuyển bình thường

đến các hệ cơ quan tương ứng

Khi nghiên cứu thuốc chữa bệnh các nhà khoa học cố gắng tính đến những yếu tố vừa nêu trên, để đưa các nhóm chức hóa học tương ứng vào các loại thuốc tiềm năng Chẳng hạn như khi đưa vào cấu trúc của các nhóm phenol, nhóm carboxyl hoặc nhóm sulfo, một nguyên tử kiềm hoặc hoặc nhóm ammoni (muối nitơ bậc bốn) sẽ làm tăng tính tan trong nước của phân tử thuốc hữu cơ, sẽ làm thay đổi tính bazơ hoặc tính axit

và làm tăng (về nguyên tắc) tác dụng sinh học của thuốc Sự hiện diện của mạch ankyl, quá trình kéo dài mạch, và cũng như việc đưa vào các nhóm halogen, ngược lại

n-sẽ làm tăng tính ưa mỡ của thuốc (khả năng tan trong các mô mỡ, là một trong những nhiệm vụ của thuốc) và tạo điều kiện thuận lợi để thuốc thẩm thấu qua các màng tế bào Các nhóm thế của ankyl và sự có mặt của các nguyên tử halogen sẽ làm cản trở

quá trình chuyển hóa của thuốc (cụ thể là quá trình oxy hóa sinh học - biooxidation)

Các nhóm xicloankyl làm tăng tính liên kết với các cơ quan thụ cảm sinh học bởi lực Van-der-Walls Việc sử dụng các loại thuốc với các nhóm chức có hoạt tính như các nhóm chức rượu hoặc cacboxyl dưới dạng ête hoặc este sẽ làm thay đổi tính phân cực của phân tử thuốc, làm tăng khả năng thể hiện hoạt tính dược lý và làm chậm lại quá trình decacboxyl sinh học Khi chịu sự tác động của các loại thuốc tổng hợp, hệ sinh học thường không phân biệt các loại thuốc, ví dụ, trong cùng một vị trí, vòng benzene

có thể thay thế bởi vòng piridin, vòng furan có thể thay thế bởi vòng pirrol hoặc thiophen, có nghĩa là khi thay thế một nhân dạng phẳng bởi một nhân khác thì sẽ không ảnh hưởng rõ rệt đến những tác dụng sinh học có ích Chính vì vậy những thay đổi tương tự có thể cấu thành bộ phận trong nguyên lý thiết kế những loại thuốc tổng hợp nhằm thay đổi tính phân cực của phân tử, bổ sung các nhóm thế khác nhau vào

trong vòng thơm (bài toán này được tiến hành dễ dàng trong trường hợp thay thế nhân benzen bằng các hệ dị vòng dư mật độ điện tử π), nhằm làm tăng sự tương tác của thuốc với các thụ thể quan đặc biệt và tối ưu hóa tác dụng dược lý của thuốc Nhưng cũng cần chú ý đến các khả năng thay đổi và tính bền vững của thuốc

Ngày nay đã xác định được một loạt các nhóm dược tính, sự có mặt của các nhóm đó trong các phân tử thuốc tiềm năng sẽ góp phần “gắn kết” các hoạt tính sinh học cần thiết Ví dụ như sự có mặt của nhóm phenol có thể cho biết hợp chất đó có tính khử trùng (xem phần 4.3) Khi có mặt nhóm cacbamid trong phân tử, hoạt chất sẽ

có tác dụng gây buồn ngủ (xem phần 5.4.6.1) Nhóm diaryl(aminoankyl)metan có tác dụng kháng histamin (xem phần 4.2)

Cần lưu ý rằng, việc áp dụng những phương pháp như trên và sự biến đổi các hoạt tính sinh học của các loại thuốc tiềm năng không phải là chính xác tuyệt đối và thường không cho những tác động như mong đợi

Trong quá trình tạo ra những loại thuốc mới, có trung tâm bất đối xứng

(chiral), thì cần lưu ý rằng, những chất đối quang (enantiomers) có thể có những tác

dụng sinh học khác nhau, và thậm chí trong nhiều trường hợp có tác dụng đối ngược nhau Ở phần trên, chúng ta đã nói về ví dụ của thalidomide, đối quang R-(+) có tác dụng an thần và gây mê tốt, còn đồng phân đối quang S-(-) gây ra sự sinh quái thai (xem phần 1.2)

Trong trường hợp hoạt tính sinh học phụ thuộc vào tính bất đối, trung tâm bất đối xứng trong các phân tử thuốc phải được định hướng tới bởi ba điểm trên phần bất đối xứng của thụ thể sinh học, cơ quan này cảm nhận được sự bất đối xứng của thuốc Khi sự tác động qua lại bình thường, tức là khi có sự tiếp xúc bổ trợ ba điểm (W W', Y Y', Z Z', hình 1), sẽ thể hiện tác dụng chữa bệnh cần thiết Chất đồng phân đối quang thứ hai không có được sự tương đồng bổ trợ cần thiết với cơ quan thụ cảm (phần bên phải của hình vẽ: W W, Y Y', còn Z không tương tác với Z') và sẽ thể hiện khả năng trị bệnh kém hơn (hay không thể hiện hoạt tính trị bệnh) hoặc thậm chí thể hiện độc tính Ví dụ, đã xác định được rằng đồng phân đối quang bên trái của cocain có hoạt tính gây mê cục bộ gần gấp hai lần và độc tính yếu hơn bốn lần so với đồng phân đối quang bên phải Rõ ràng rằng, yêu cầu chỉ cần có sự tiếp xúc hai điểm giữa thuốc và thụ thể sẽ giảm sự khác biệt trong tác dụng sinh học của các đồng phân quang học Hiện nay, trong số các loại thuốc có đồng phân đối quang trên thị trường dược phẩm thế giới, chỉ có 15% là được sản xuất ở dạng các đồng phân đối quang riêng lẻ (các loại còn lại - ở dưới dạng hỗn hợp triệt quang (hỗn hợp raxemic) và đồng

Để kết thúc phần này, chúng ta sẽ điểm lại một vài phương pháp hiện đại theo hướng kéo dài tác dụng thuốc Thông thường, dược phẩm được cấu thành từ những hoạt chất có tác dụng chữa bệnh (thuốc) và các cấu tử dạng thuốc - được sử dụng nhằm giúp cho thuốc thâm nhập vào cơ thể dễ dàng hơn Những cấu tử dạng thuốc được ứng dụng bao gồm dạng bột, dạng viên, dạng con nhộng, dạng bôi, dạng dán và dạng lỏng Bởi vì phần lớn các loại thuốc nhanh chóng bị tham gia vào quá trình

chuyển hóa và chỉ khoảng 10% liều thuốc đưa vào đạt tới các mục tiêu sinh học của thuốc, nên các nhà khoa học thường xuyên tiến hành các nghiên cứu tổng hợp các cấu

tử dạng thuốc, các thành phần này đảm bảo cung cấp nồng độ thuốc ổn định, tồn tại lâu dài trong máu, và tới được các cơ quan bị bệnh

Một trong những hướng nghiên cứu mới và hiệu quả là sử dụng các vỏ bọc sinh học bằng vật liệu polyme liên kết (bao bọc) thuốc Việc đưa thuốc vào trong vỏ bọc polyme làm tăng tính chất dược lý và dược động lực học của thuốc, kéo dài đáng kể thời gian tác dụng của thuốc và giúp kiểm soát được “đường đi” của thuốc trong cơ thể, nhờ sự khuếch tán chậm thuốc Vì vậy, việc tạo thành phức chất poly-N-vinylpyrrolidon với một vài chất kháng sinh đã tạo thành dạng dược phẩm có thời gian tác dụng lâu Trong việc chữa trị các bệnh về da, người ta áp dụng khả năng khuếch tán từ từ của những loại thuốc từ dung dịch, thẩm thấu qua những màng cực mịn, được chế tạo từ este của cellulose và polypropylen Hệ thống nguyên tắc này, ví dụ, được ứng dụng để kéo dài tác dụng trong việc sử dụng các loại thuốc chống nôn và an thần khi bị say sóng hoặc say máy bay (cao dán chống say tầu xe) – dược phẩm chống say tàu xe scopolamin:

Trên cơ sở dung dịch trinitroglixerin với co-polime của các axit hydroxyetanoic và 2-hydroxypropanoic người ta thu được một loại thuốc mới chống đau thắt ngực trinitrolong, được gắn vào lợi và có tác dụng trong khoảng bốn giờ đồng

2-hồ Các hệ đại phân tử tương tự (macromolecular) có khả năng hòa tan trong nó các loại thuốc (hoặc ở dưới dạng huyền phù) bắt đầu được sử dụng rộng rãi trong các điều trị các bệnh phụ khoa và dùng trong nha khoa Ví dụ như steroit progesteron (một loại hoormon tự nhiên) được bọc bởi polime phân hủy sinh học là cao su

polydimetylsylooxan, được đặt trong cổ tử cung và đảm bảo được tác dụng tránh thai

trong vòng một năm Bởi vì hoormon này nhanh chóng bị phân hủy nếu sử dụng theo phương pháp uống thông thường, nên trước đây đã sử dụng dẫn xuất hydroxyl bền hơn, nhưng lại có chứa độc tố đối với cơ thể

1.6 Sơ đồ minh họa quá trình nghiên cứu sản xuất một loại thuốc mới

Từ ý tưởng tổng hợp cho đến khi ra được những loại thuốc mới là cả một quá trình khó khăn, tốn nhiều công sức và thời gian Tổng số tiền chi cho toàn bộ quá trình

có thể lên đến hàng chục triệu Đô la Sơ đồ tổng hợp một loại thuốc mới bao gồm những công đoạn sau:

Tại bước đầu tiên, các nhà khoa học tiến hành những nghiên cứu suy đoán hoặc

sử dụng máy tính sàng lọc những cấu trúc hóa học và chọn ra những cấu trúc nền tảng

có hoạt tính sinh học cao Giai đoạn này chỉ hình thành những ý tưởng, tổng hợp cái

gì, để làm gì và tiến hành như thế nào Người ta tiến hành phân tích những thông tin

về sự có mặt các nguyên tố khác nhau, các nhóm nguyên tử khác nhau, các nhóm chức khác nhau, về các loại liên kết tồn tại giữa chúng, về cấu tạo electron, và về sự phân

bố các vị trí trong không gian Toàn bộ dữ liệu này có thể thông tin cho chúng ta biết

về những tính chất tiềm năng của thuốc, bao gồm cả những hoạt tính sinh lý (một cách tương tự như, chữ cái ghép lại thành từ và từ ghép lại sẽ có một câu đọc lên có nghĩa) Quá trình điều chế những loại thuốc với cấu trúc hóa học mới sẽ cần có sự tham gia của nhiều chuyên gia trong các lĩnh vực hóa học hữu cơ, dược học, hóa dược, hóa sinh hữu cơ, hóa học các hợp chất tự nhiên và hóa học các hợp chất có hoạt tính sinh học Giai đoạn thứ hai là tiến hành tìm các phương pháp và thực hiện tổng hợp những hoạt chất cần thiết và các chất có cấu trúc tương đồng với chúng trong phòng thí nghiệm, tiến hành chọn lọc theo tính bền vững, theo mức độ tổng hợp đơn giản, theo hiệu xuất, theo tính tan trong nước và các chỉ tiêu về kinh tế - kỹ thuật

Giai đoạn kiểm tra hoạt tính sinh học là giai đoạn thứ ba trong sơ đồ - có ý nghĩa rất quan trọng, qua đó người ta sẽ loại bỏ một lượng lớn những chất không có hoạt tính sinh học hoặc có nhưng tương đối yếu, những hợp chất còn lại sẽ tiếp tục được tiến hành nghiên cứu thử nghiệm sâu hơn về các hoạt tính sinh lý, độc tính cũng như các tác dụng phụ khác

Giai đoạn thứ tư đòi hỏi sự cẩn thận và trách nhiệm hơn – giai đoạn thử nghiệm lâm sàng trên con người, tại giai đoạn này sẽ xác định khả năng chữa bệnh tốt hay không tốt của thuốc và cũng biết chính xác có hay không những tác dụng phụ không mong muốn trong quá trình chữa trị cho người bệnh Trong tất cả các giai đoạn trên thì giai đoạn ba và bốn cần nhiều thời gian nhất Trong các giai đoạn này có sự tham gia của các nhà dược học, sinh học, các nhà độc học và y học

Trong trường hợp các thử nghiệm lâm sàng có những tác dụng tích cực thì thuốc sẽ có được quy chế chính thức và chuyển sang quá trình sản xuất đại trà – đây là bước thứ năm, bước này đòi hỏi nhiều về tài chính, sức lao động cũng như năng lượng Thực hiện giai đoạn này có sự tham gia của các nhà kỹ thuật, kỹ sư, hóa học, hóa lý và chuyên gia kinh tế

Từ các nhà máy sản xuất, thuốc sẽ được đưa vào thị trường tiêu thụ (bước thứ sáu) Sự quảng cáo có hiệu quả về tác dụng của thuốc và số lượng thuốc bán được sẽ quyết định thời gian tồn tại của chính loại thuốc đó trên thị trường

1.7 Phân loại thuốc

Có ba phương pháp cơ bản để phân loại thuốc: 1) theo chức năng y học; 2) theo nguồn gốc tổng hợp thuốc; 3) theo cấu tạo hóa học

Theo tác dụng chữa bệnh thì thuốc được chia ra làm ba nhóm – hóa trị liệu

(chemotherapy), thuốc tác dụng lên hệ thần kinh (neuropharmacological) và các dược phẩm điều khiển chức năng chuyển hóa (regulatory)

Nhóm thuốc hóa trị liệu là những loại thuốc có tác dụng chống lây nhiễm, chống virus, chống vi khuẩn (thuốc kháng sinh, thuốc khử trùng), chống lao, chống sốt rét, thuốc diệt nấm, thuốc chống ung thư, thuốc tẩy giun

Nhóm dược liệu tác dụng lên hệ thần kinh được phân chia thành các loại thuốc, tác dụng lên hệ thần kinh trung ương (những loại thuốc gây nghiện, gây mê, những loại thuốc an thần) và các loại thuốc tác dụng lên hệ thần kinh ngoại vi (ví dụ như thuốc gây tê cục bộ) Cần biết rằng, Tổ Chức Y tế Thế giới đã phân loại các dược phẩm hướng thần có tác dụng lên hệ thần kinh trung ương theo những tác dụng đặc

biệt của chúng trên các loại bệnh thần kinh khác nhau như: - thuốc an thần - neuroleptic (hoặc thuốc an thần mạnh) – là những chất, có tác dụng làm dịu, làm giảm

những tác động của các kích thích bên ngoài, làm giảm sự căng thẳng và cảm giác sợ

hãi, sự hoang tưởng, sự ảo giác; thuốc giảm đau (hoặc thuốc an thần yếu) – là những

dược phẩm cũng có tác dụng làm giảm sự căng thẳng, sự sợ hãi và lo âu, nhưng khác

với neuroleptic chúng không tạo ra những hiệu ứng phản tâm lý (antipsychotic effect);

giảm trạng thái bị ức chế (giảm streess); thuốc kích thích hưng phấn thần kinh – là

những chất có tác dụng kích thích các chức năng hoạt động của não bộ, các hoạt động tâm lý và thể chất

Nhóm dược phẩm điều khiển chức năng chuyển hóa bao gồm các loại vitamin, hoormon, các thuốc chuyển hóa và chống chuyển hóa– là các hoạt chất điều khiển sự hoạt động của các hệ enzym, hoormon, hệ miễn dịch, hệ gen

Theo nguồn gốc điều chế, các loại dược phẩm được phân chia thành thuốc có nguồn gốc tổng hợp (chiếm tới 70% số lượng các loại thuốc), thuốc bán tổng hợp (được biến đổi từ các hợp chất tự nhiên bằng các phương pháp hóa học, ví dụ như các thuốc kháng sinh thuốc họ cephalosporin và penicillin), và các loại thuốc có nguồn gốc thiên nhiên (ví dụ: các alcaloit, vitamin, hoormon …)

Theo cấu tạo hóa học, thuốc được chia ra thành các dược phẩm vô cơ (các loại muối, oxit, các loại phức chất), các dược phẩm tổng hợp hữu cơ – là các dẫn xuất của các dãy hidrocacbon, các dẫn xuất có nhân thơm, và nhân dị vòng (trong mỗi dãy, các loại thuốc lại chia thành từng nhóm, dựa trên các nhóm thế hoặc dựa trên sự có mặt của các nhóm chức này hoặc khác), các dược phẩm hữu cơ thiên nhiên (alcaloit, kháng sinh, hoormon, vitamin, glucozit …)

1.8 Những loại bệnh cơ bản của người và những nhóm thuốc chính trên thị trường dược phẩm thế giới

Y học hiện đại lâm sàng ngày nay đã thống kê được hơn mười ngàn loại bệnh của nhân loại (lý thuyết có thể tới vài chục ngàn) Người ta cho rằng, trong những loại bệnh trên có gần 3000 loại bệnh có yếu tố di truyền, tức là có bản chất tự nhiên liên quan đến hệ gen Hiện nay, những bệnh nghiêm trọng và phổ biến nhất đó là các bệnh

về hệ tim mạch, bệnh ung thư, bệnh viêm loét đường tiêu hóa, các loại bệnh truyền nhiễm cũng như những căn bệnh về hệ thần kinh Chúng ta xem xét những dữ liệu về các căn bệnh truyền nhiễm được công bố trên tạp chí “Science” năm 1994 (trang 1371) Số bệnh nhân sốt rét tại các nước đang phát triển khoảng 300-500 triệu người

và số trường hợp tử vong lên đến 2.7 triệu người/năm (thống kê trong khoảng thời gian 1985 – 1992) Số bệnh nhân lao khoảng 3.4 triệu người Hàng năm số người chết

vì tiêu chảy do virus Rotavirus gastroenteritis, lên tới bốn triệu người (một triệu trong

số đó là trẻ em) Số bệnh nhân nhiễm bệnh truyền nhiễm làm suy giảm hệ miễn dịch của cơ thể người tại các nước đang phát triển (theo số liệu của tổ chức Y tế Thế giới) vào đầu những năm 1990 là khoảng gần 2 triệu người Các nước công nghiệp phát

triển được đặc trưng bởi các loại bệnh truyền nhiễm như viêm hô hấp cấp tính (Acute

đó con số tử vong chiếm gần 1%) Ngày nay, số lượng những căn bệnh ở cấp độ phân

tử đang tăng dần lên, chúng có liên quan tới sự thiếu hụt một số enzym nào đó trong

cơ thể người bệnh hoặc có liên quan tới trật tự không bình thường của các đoạn aminoaxit trong enzym Ví dụ như, sự vắng mặt phenyl-4-monooxygenasa trong gan

sẽ dẫn tới việc aminoaxit tự nhiên phenylalanin không chuyển hóa được một cách bình thường thành tyrosin, mà bị oxy hóa thành axit phenylpyruvic (PPA), là tác nhân gây ra sự thiểu năng trí tuệ ở trẻ nhỏ :

Theo thống kê, trong tổng số các loại dược phẩm, vị trí số một thuộc về những loại dược phẩm được dùng để điều trị những bệnh về hệ tim mạch Vị trí thứ hai là các loại thuốc có tác dụng kháng khuẩn Và trong số những dược phẩm thuộc nhóm dẫn đầu cũng có các loại thuốc có tác dụng giảm đau và các loại thuốc chống ung thư Tổng số doanh thu dược phẩm trên toàn thế giới năm 1990 là vào khoảng 155 tỷ Đôla Mỹ, còn vào năm 1995 khoảng 169 tỷ (trong đó Mỹ chiếm 38%, Nhật – 19%, CHLB Đức – 12%) Những nhóm thuốc đứng đầu theo doanh số bán ra ở từng quốc gia trong năm 1995 như sau: Tại Mỹ - các loại dược phẩm điều trị các bệnh thuộc về

hệ thần kinh (chiếm 17% doanh số bán ra của tất cả các loại thuốc); tại Nhật – các loại dược phẩm điều trị các chứng bệnh về hệ tiêu hóa (dạ dày, ruột, tá tràng) (15%); Tại Anh và Tây Ban Nha – các loại thuốc tim mạch (12%); tại Pháp – kháng sinh (15%); tại Đức – các loại thuốc điều trị những bệnh về hô hấp (11%) Trên quy mô toàn thế giới, phần đông người ta mua các loại thuốc điều trị các bệnh viêm hô hấp cấp tính (ARI), viêm phổi và cúm (10%); các dược phẩm điều trị bệnh tim mạch (8%); các loại dược phẩm điều trị phong thấp (4%); các loại thuốc chống dị ứng (2%) Trong số những nhóm dược phẩm riêng biệt, các loại thuốc kháng sinh thuộc họ penicillin và cephalosporin chiếm vị trí độc tôn về doanh số bán ra (khoảng 8%) Trong năm 2000, dược phẩm chống viêm loét omeprazol (losec, xem phần 5.4.2.2) chiếm vị trí số 1 theo doanh số bán ra với tổng số đạt gần 6 tỷ Đôla Mỹ

2 TỔNG HỢP CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY ANKAN NO

2.1 Ankylhalogen với tác dụng gây mê Các ankyl halogenua như etyl clorua (1), triclometan (cloroform) và 1-clo-1- brom-2,2,2-trifloetan (3) (phthorothanum hoặc halothane), đã tìm thấy những ứng

dụng trong quá trình gây mê theo đường hô hấp Đã xác định được rằng, nếu tăng số

tiếp theo là Cl thì tác dụng gây mê của ankyl halogenua sẽ tăng dần lên Etyl clorua và cloroform được điều chế trong công nghiệp bằng quá trình clo hóa êtan và metan ở nhiệt độ cao:

Cloroform cũng được tổng hợp bằng phản ứng của hypoclorua với rượu etanol, etanal hay propanon (với sự có mặt của hypoiodua sẽ tạo thành iodoform), được sử dụng trong y học như là chất diệt khuẩn

Phương pháp sản xuất công nghiệp fluothane dựa trên sự brom hóa hoặc clo hóa freon tương ứng theo cơ chế gốc tự do ở điều kiện nhiệt độ cao:

Ngày nay, tỷ lệ tử vong của bệnh nhân ung thư chiếm vị trí thứ hai chỉ sau những bệnh về tim mạch Về cơ bản nguyên nhân gây ra ung thư là do quá trình ăn uống không hợp lý, do hút thuốc, và do các yếu tố bất lợi về môi trường sống Những tác nhân gây xuất hiện tế bào ung thư có thể là các hóa chất độc hại gây ung thư (benzen, pyren, các amin thơm…), do một vài loại virus đặc biệt và do nhiễm phóng xạ Một phần bệnh ung thư (3%) là có liên quan tới những yếu tố di truyền Ở những phân tử ADN bình thường có những đoạn có tiền gen sinh ung thư (proto-oncogene) và gen ức chế ung thư (antioncogene), khả năng xuất hiện các tế bào ung thư phụ thuộc vào hoạt tính của các loại gen này Khi những tế bào loại này xuất hiện ở đâu là có thể tạo thành những khối u ác tính ở nơi đó Ngoài ra, những tế bào ung thư có thể tách ra khỏi khối mô và phát tán khắp cơ thể nhờ hồng cầu và bạch cầu, tạo ra tại những nơi mới ổ phát triển ung thư (hiện tượng di căn tế bào ung thư) Những tế bào ung thư có đặc trưng là sự hoạt động và phát triển độc lập với toàn bộ các cơ quan trong cơ thể

triển Những tế bào bình thường chịu sự kiểm soát của cơ thể và sau một số vòng đời nhất định bị đào thải tự động – sự tự hủy đã được lập trình từ trước, sau một thời gian sống nhất định Ngoài ra, sự phân chia rất nhanh của tế bào ung thư cũng vượt quá nhiều lần tốc độ phân chia của tế bào bình thường

Phương pháp hóa trị liệu có ý nghĩa rất quan trọng trong điều trị bệnh ung thư và được áp dụng để kìm hãm sự phát triển và di căn của tế bào ung thư Ngày nay, trên thị trường dược phẩm thế giới có khoảng 40 loại biệt dược chống ung thư Việc điều trị trước đây dựa trên các tác nhân ankyl hóa (tác nhân độc tế bào, kìm hãm sự phát

triển của tế bào), những dược phẩm đầu tiên trong số đó là N-Yperit (1) và các dẫn xuất của nó (2), (3), có chứa nhóm dược tính 2,2’-diclodietylamin, nhóm này liên kết

với mạch chính là các hydrocacbon no, hydrocacbon thơm hay các mạch chứa dị vòng:

Người ta cho rằng những tác nhân này sẽ ankyl hóa tại vị trí imidazol của guanin (có tính bazơ) trên ADN của tế bào ung thư, điều này dẫn tới sự tách loại đường photphat và kìm hãm quá trình nhân lên của các tế bào

Phương pháp chung để thu được các bis(2-cloetyl)amin là quá trình ankyl hóa các amin bậc nhất bằng rượu cloetanol hoặc oxiran với bước tiếp theo là tiến hành phản ứng thế nucleophil nhóm OH bằng nguyên tử clo khi cho phân tử dietanolamin tác dụng với thionylclorua:

Thuốc phổ biến nhất thuộc họ này là xiclophotphan (5), còn loại thuốc tương đối

mới và có tác dụng tương tự, nhưng được sử dụng trong điều trị nhiều loại ung thư là

trophotphamid (6)

Hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh (neurotransmitter – neuromediator) -

là hoạt chất hóa học trung gian thực hiện chức năng truyền các xung động thần kinh qua vùng không gian hẹp giữa hai tế bào thần kinh hoặc giữa tế bào thần kinh và tế

bào thường

Từ dãy những rượu no, trong y tế người ta sử dụng etanol như là chất sát trùng

và tẩy sạch bông gạc Rượu cũng được sử dụng rộng rãi như là chất chiết trong quy trình sản xuất các loại thuốc Trong công nghiệp etanol thu được dưới dạng pha khí (trực tiếp) hoặc dưới dạng pha lỏng (qua hợp chất trung gian etyl sulfat) bằng cách hydrat hóa etilen:

Ngoài ra, rượu etylic còn được tổng hợp từ đường saccarit bằng phương pháp lên men Cụ thể, từ tinh bột dưới tác dụng của enzym amylase, đầu tiên sẽ tạo thành đường disaccarit mantoza, và sau đó dưới tác dụng của enzym maltase nó chuyển hóa thành glucose Sự lên men glucose tiếp theo đó dưới tác dụng của enzym zimase sẽ tạo thành etanol:

Sản phẩm cuối cùng thu được có chứa từ 14 – 18% là rượu êtylic được tinh cất

và làm sạch bằng than hoạt tính

Đã hơn 150 năm nay dietyl ête được sử dụng để gây mê Chất này thu được bằng phương pháp đun nóng etanol với sự có mặt của axit sulfuric như chất xúc tác Quá trình bắt đầu và kết thúc tác dụng gây mê diễn ra chậm, cũng như tính bắt cháy cao và

dễ nổ đã hạn chế phạm vi ứng dụng của ête trong y học và thực tiễn

Các rượu hai lần rượu (1) (1,1-dihydroxy-2,2,2-tricloetan) hoặc cloral hydrat,

cũng được biết đến từ rất lâu Chúng được sử dụng như là thuốc an thần, thuốc ngủ và chống co giật Quy trình sản xuất cloral hydrat dựa trên sự chuyển hóa etanol thành

triclo-1-etoxyetanol (2) với sự có mặt của nguyên tử clo Chất hemiaxetal sau đó được

xử lý với axit sulfuric, tách loại một phân tử etanol và chuyển thành tricloetanal

(cloral, (3)), quá trình hydrat hóa sản phẩm này sẽ cho ra tinh thể cloral hydrat (1):

Dẫn xuất dicarbamat của rượu ankyldiol-1,3 (meprobamat, meprotan, 6) được

sử dụng trong điều trị bệnh tâm thần với tác dụng an thần và cắt các cơn động kinh co giật Hợp chất này được tổng hợp bằng cách thực hiện phản ứng khử 2-metyl-2-

propylmalonat (4) với sự có mặt của LiAlH4 thành hợp chất trung gian diol (5), chất

này sau đó tác dụng với cloalhydrit của axitamin:

Những este của axit nitric và axit nitrơ với rượu đơn chức hoặc đa chức được biết đến một cách rộng rãi như là những hoạt chất làm giảm đau co thắt có tác dụng tốt nhất (hoạt chất làm giãn động mạch vành) Đó là những isopentyl este của axit nitrơ

(amylis nitris, 7) Để tổng hợp hoạt chất này, đầu tiên rượu isoamylol sẽ tác dụng với

axit ankylsulfuric , sau đó tương tác với natri nitrit (quá trình este hóa lại) chuyển hóa

thành sản phẩm cần thiết (7):

Polynitrat glycerol (nitroglycerol, 8) và tetrahydroxymethylmethane (erinit, 9)

thu được bằng phương pháp este hóa rượu poly-ol hỗn hợp axit nitric và axit sulfuric khi làm lạnh:

Cách đây không lâu người ta đã xác định được rằng, những nitroeste chỉ là

những tiền thuốc (prodrug), chúng dễ dàng chuyển hóa trong cơ thể thành các anion

nitrat, và sau đó bị khử bởi hemoglobin trong máu và các loại enzym có chứa sắt khác thành nitơ monoxit (NO):

Trong phản ứng cuối, chuyển hóa này có tác dụng chữa bệnh, làm ổn định hệ cơ, thành mạch, làm giảm huyết áp và tránh được nguy cơ đau tim, làm thư giãn các cơ bắp Trong 10 năm gần đây chúng ta gặp phải vấn đề phức tạp là NO - phân tử nội sinh với chức năng báo hiệu tương tác giữa các tế bào Phân tử báo hiệu này được tạo thành nội sinh trong cơ thể từ arginin dưới tác dụng của enzym NO-syntase:

Nitơ monoxit (NO) trong cơ thể thực hiện vai trò của hoạt chất dẫn truyển xung

động thần kinh (neurotransmitter), tăng phản ứng đề kháng và tham gia vào quá trình

ghi nhớ lâu dài Phát minh này đã nhận được giải thưởng Nobel trong lĩnh vực Y học năm 1998 Ngày nay, các nhà khoa học đang tập trung phát triển rất mạnh những hướng nghiên cứu, những công trình tổng hợp và tìm kiếm các dược phẩm mới, có khả năng phân hủy ra NO trong cơ thể

Cùng nhóm có hoạt tính sinh học của các aminoankanol quan trọng là

2-aminoetanol, được tổng hợp sinh học (biogenetically) dưới dạng axetylcholin clorua

(10) trong cơ thể và tham gia vào quá trình truyền những xung động thần kinh, là sự

kích thích bởi neurotransmitter:

Sơ đồ A Sơ đồ B

Hình vẽ 3 Như chúng ta đã biết, các tế bào của hệ thần kinh không có sự tiếp xúc trực tiếp

với nhau Chúng cách nhau bởi các khe thần kinh (synaptic cleft), tín hiệu (được phát

đi dưới dạng các sóng chạy “phân cực – không phân cực” theo màng tế bào thần kinh ) không thể truyền qua khe được nếu thiếu vật chất trung gian , được gọi là

neuromediator (hoặc là neirotransmitter - hoạt chất dẫn truyển xung động thần kinh)

Sự truyền xung động thần kinh từ một tế bào thần kinh (neuron) này đến tế bào thần kinh khác xảy ra như sau (hình vẽ 3, sơ đồ A): Khi tín hiệu thần kinh đạt tới điểm cuối

site) vật chất truyền tín hiệu neurotransmitter (AX) sẽ được tổng hợp, vật chất này sau

đó được phóng vào khe thần kinh và nhanh chóng khuếch tán tới thụ thể (R), thụ thể này nằm tại màng tế bào thần kinh chưa bị kích thích (neuron , 2)

Một trong những thụ thể của axetylcholin (19) là protein, có cấu tạo từ năm tiểu

đơn vị (hình vẽ số 3, sơ đồ B) Nó tạo thành một kênh hình trụ, một đầu của kênh nằm sâu 65 Å trong khe thần kinh, đầu còn lại – đâm xuyên qua màng lipid kép, vào sâu 15

Å trong tế bào Kênh nhỏ này (hoặc là mao quản) mở rộng tới 20 Å khi neurotransmitter tiếp cận với thụ thể (tạo phức R-AX) nhờ vào sự giảm đáng kể chuyển động quay của các tiểu đơn vị Sự tăng kích thước của kênh giúp cho quá trình xâm nhập của các ion K+ và Na+ qua màng tế bào dễ dàng hơn, chống lại quá trình gradient điện hóa Trong quá trình này xảy ra sự thay đổi thế năng của màng tế bào thần kinh chưa bị kích thích 2 (neuron 2), và tại đó sẽ phát sinh xung động thần kinh Sau đó, neurotransmitter sẽ bị thủy phân bởi enzym axetylcholinesterase thành cholin không hoạt động, và kênh ion sẽ bị đóng lại

Tác dụng sinh học của axetylcholin không chỉ giới hạn trong việc truyền các xung động thần kinh Nó còn làm chậm quá trình co bóp của tim, dãn các mạch máu ngoại vi, và giảm huyết áp và áp lực trong nhãn cầu Trong y học cùng với việc sử dụng axetylcholin người ta còn sử dụng một loạt các dược phẩm khác có tính chất tương tự gọi là cholinomimetic – hoạt chất có tính chất giống như axetylcholin Ví dụ như, khi bị trướng dạ dày và thận, tăng huyết áp và mạch đập nhanh người ta sử dụng

carbacholin (11) – N-(2-carbamoyloxyetyl)trimetyl-amoni clorua

Các loại thuốc (10) và (11) được tổng hợp trên cơ sở oxiran, hợp chất dễ dàng bị

mở vòng khi tác dụng với các tác nhân nucleophil Trong quá trình tổng hợp axetylcholin , oxiran được xử lý với trimetylamin và nước cho chúng ta cholin hydroxyl, sau đó dưới tác dụng của HCl và CH3COOH chất này sẽ chuyển hóa thành

muối (10):

Carbacholin (11) thu được thông qua 2-cloetanol, chất này sau khi phản ứng với

cloanhydrit của axit carbamic chuyển hóa thành carbamoyloxyetylclorua; ở giai đoạn tiếp theo tiến hành phản ứng thế nucleophil nguyên tử clo bằng nhóm trimetylamin:

Carbacholin (11) hoạt tính cao hơn và có thời gian tác dụng lâu hơn axetylcholin (10), không bị thủy phân bởi enzym axetylcholinesterase

2.4 Aldehit và axit Các Vitamin F và B 15

Aldehitđơn giản nhất – methanal – được sử dụng như là chất diệt khuẩn dưới dạng dung dịch loãng tiệt trùng ngoài da và các dụng cụ y tế Trong công nghiệp nó được sản xuất bằng phương pháp oxy hóa metanol (3500C, chất xúc tác – oxit Fe/Mo) hoặc oxy hóa metan (6000C, xúc tác – dioxitnitrơ):

Tác dụng diệt khuẩn của hexametylentetramin (urotropin, 2) đã được sử dụng

trong y tế từ năm 1895, có lẽ dựa trên sự phân hủy từng bước thành formaldehit, tốc

độ phân hủy tăng nhanh trong môi trường axit Do đó, urotropin được coi là tiền

thuốc Tetraazaadamantan (2) dễ dàng thu được bằng phương pháp ngưng tụ metanal

với dung dịch amoniac, thông qua việc tạo thành hợp chất trung gian hexahydrotriazin

(1):

Đối với thuốc mê dạng dung dịch người ta sử dụng γ-hydroxybutyrat natri (4)

Dược phẩm này được tổng hợp thông qua bốn giai đoạn Trùng ngưng axetilen với formaldehit thu được 1,4-butyldiol, rồi thủy phân thành butandiol; tiếp tục nung nóng

ở 3000C với xúc tác Cu, diol này sẽ bị khử hóa đóng vòng thành γ-butyrolacton (3); và tiếp tục bị thủy phân bởi dung dịch kiềm tạo thành hydroxybutirat (4):

Urat của axit α-bromisovaleric (5) được sử dụng trong y học dưới tên gọi

bromural (bromisoval), dược phẩm được dùng để điều trị an thần và là thuốc ngủ nhẹ

Nó được điều chế từ 3-metylbutanol-1 bằng phương pháp oxy hóa bởi KMnO4 và tạo thành axit isovalerinoic, axit này phản ứng với POCl3 chuyển hóa thành cloanhydrit; sau đó tiếp tục tiến hành brom hóa ở vị trí alpha và cuối cùng phản ứng với ure chúng

ta có bromural:

Cùng dãy những dẫn xuất aliphatic axit còn có hai Vitamin – F và B15 Nhóm những hợp chất tự nhiên, bắt đầu từ năm 1912 được mang tên “Vitamin”, là nhóm chất chuyển hóa được tạo thành chủ yếu từ thực vật và vi sinh vật, chúng cùng tạo thành phức với protein và tham gia vào rất nhiều phản ứng sinh hóa quan trọng với vai trò chất xúc tác sinh hóa hoặc vật chất trung chuyển những nhóm chức năng Cần nhấn mạnh rằng, cơ thể con người và động vật không thể tự tổng hợp được những vitamin này, mặc dù chúng là chất tối quan trọng và rất cần thiết cho cơ thể

(bioregulator - những chất có tác dụng điều hòa các cơ chế sinh hóa trong cơ thể) Sự

thiếu hụt vitamin trong khẩu phẩn ăn hàng ngày được cho là nguyên nhân chính dẫn đến sự tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong của con người Vì nguyên nhân này, tại rất nhiều quốc gia trên thế giới đã đưa ra những chương trình “Vitamin hóa những sản

cốc, điều này làm giảm đáng kể những chi phí cho thuốc men và điều trị các loại bệnh

do thiếu hụt vitamin Cơ thể người được cung cấp vitamin từ thực phẩm hàng ngày, chủ yếu từ các sản phẩm có nguồn gốc thực vật Đó là điều thú vị của cuộc sống, nó cho thấy mối liên kết của tất cả các sinh vật sống trên Trái Đất này, và sự phụ thuộc lẫn nhau giữa chúng

Người ta quy định một cách tương đối rằng vitamin được ký hiệu bởi chữ cái Latinh, có thể kèm theo với chỉ số nếu như chữ cái đó được dùng đặc trưng cho một nhóm vitamin (cũng có khi chỉ số được ký hiệu cho những cấu trúc gần giống với nhau, nhưng được phát hiện vào những thời gian khác nhau) Bắt đầu từ năm 1906 – thời điểm phát hiện ra vitamin đầu tiên (B1, Thiamin) - và trong vòng 50 năm sau đó

đã phát minh ra tất cả các loại vitamin đang sử dụng ngày nay (gần 20 loại), đã nghiên cứu cấu tạo và các phương pháp tổng hợp chúng (ngoại trừ vitamin B12, được tổng hợp muộn hơn vào năm 1972)

Rất nhiều loại vitamin sẽ mất tác dụng đặc biệt của mình nếu như tiến hành biến đổi cấu trúc hóa học (có khi, phân tử bị biến đổi còn thể hiện hoạt tính kháng vitamin) Nhưng trong một vài trường hợp, đối với một số dẫn xuất của vitamin cũng quan sát thấy được sự tăng hoạt tính sinh học so với vitamin gốc hoặc xuất hiện những dược tính mới, được áp dụng để chữa trị những bệnh lý khác nhau

Vitamin F là hỗn hợp của ba đơn axit không no mạch thẳng, trong đó tất cả

những nối đôi của chúng có dạng đồng phân cis:

Axit linoleic (6) và axit linolenic (7) có 18 nguyên tử cacbon Chúng được tìm

thấy trong dầu thực vật cũng như trong mỡ động vật Axit đầu tiên trong số đó (axit 9,12-octadecadienoic) có chứa 2 nối đôi không liên hợp, còn axit thứ hai (axit 9,12,15-octadecatrienoic) – có 3 nối đôi Thành phần thứ 3 của vitamin F là axit arachidonic

(8), chỉ có trong thành phần của mỡ động vật Axit này có chứa 20 nguyên tử cacbon

và 4 liên kết đôi không liên hợp tại các vị trí 5,8,11 và 14 (axit

all-cis-8,11,14,17-eicosatetraenoic)