Ebook Cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược: Phần 2

Nội dung ebook trình bày những kiến thức cơ bản và đầy đủ nhất về hóa học hữu cơ của các loại thuốc - những dược phẩm đã được y học sử dụng trong thực tiễn điều trị ở thế kỷ 20 và đầu thế kỷ 21. Cuốn sách cũng phản ánh sự phát triển hóa học của thuốc, xem xét những nguyên lý hiện đại của quá trình tổng hợp các loại hợp chất có hoạt tính dược lý và phương pháp chọn lựa ra những thuốc có hiệu quả nhất để điều trị bệnh.

Tác dụng chống viêm tuyệt vời cũng được thể hiện ở các hoạt chất pyrazolidindion, có chứa nhóm diarylhydrazin trong cấu tạo của mình Như vậy,

phenylbutazon (butadion 112), chất trước đây được sử dụng như là chất giảm đau và

hạ sốt (antipyretic), trong khoảng 10 năm trở lại đây được sử dụng như là thuốc chống

viêm khớp rất hiệu quả Thuốc hóa dược này được tổng hợp bằng phương pháp trùng

ngưng hợp chất hydrazobenzen (109) với dẫn xuất của axit malonic (110) hoặc (111)

khi có mặt bazơ (natri etylat) trong dung môi xylen Hydrazobenzen dễ dàng thu được khi tiến hành dimer hóa gốc tự do aminophenyl, các gốc này tạo thành khi khử

nitrobenzen (108) bằng xúc tác kim loại (Pd/C hoặc Fe):

5.3.5 Imidazol với khả năng chống ký sinh vật, chống cao huyết áp và các

hoạt tính sinh học khác

Các loại thuốc có nguồn gốc tổng hợp hay có nguồn gốc từ sinh vật thường có

chứa nhân imidazol Imidazol không chứa nhóm thế (113) thể hiện một vài hoạt tính

sinh học, trong đó có khả năng ức chế enzym thromboxane B-2 (enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa axit arachidonic) Điều này dẫn tới sự tăng nồng độ prostacyclin

và khi đó sẽ cản trở qua trình đông tụ máu histamin (114) là amin có nguồn gốc tự

nhiên và thể hiện vai trò là chất truyền các xung động thần kinh trong cơ thể Ở trạng thái tự do, hoạt chất này có thể gây ra dị ứng Ở dạng dihydroclorua, nó được sử dụng

để chữa các bệnh viêm khớp, bệnh phong tê thấp và các bệnh dị ứng khác Dẫn xuất

của imidazol là dazoxyben (115) thể hiện mạnh hoạt tính sinh học chống lại sự tạo

thành các thromboxane gây ghẽn mạch

Dazoxyben thu được bằng cách trùng ngưng phenol (116) với cloetanol (117)

thành cloetylete n-hydroxybenzamid (118), trong đó nguyên tử clo sẽ được thay thế

bằng imidazol Tiếp theo, sau khi thủy phân nhóm amid của hợp chất trung gian (119) người ta thu được thuốc (115):

Hơn 30 năm trước, y học lâm sàng đã đưa vào sử dụng những loại thuốc hữu ích

tiêu diệt trùng roi (trichomonas), loại thuốc này được tổng hợp trên nền tảng

5-nitroimidazol Cùng nhóm với những loại thuốc đó là những chất chống ký sinh trùng

(diệt trùng roi) như metronidazol (125) và tinidazol (126) Quá trình tổng hợp nhân imidazol được thực hiện trên nền diamin (120) – bằng quá trình đóng vòng dẫn xuất diaxetyl của etilendiamin (121) với sự có mặt của CaO Sản phẩm tạo thành 2- metylimidazolin (122) bị dehydro hóa trên xúc tác niken tạo thành diazol (123), sau

đó được xử lý tiếp với hỗn hợp nitro hóa ở nhiệt độ cao (1400 C) Ở bước cuối cùng,

nitroimidazol bị ankylhóa tại vị trí N-1 bởi oxirane hoặc 2-brometanol (124) chúng ta thu được metronidazol (125):

Đã hơn nửa thế kỷ qua, để làm giảm huyết áp nhãn cầu khi điều trị bệnh thiên đầu thống người ta sử dụng alcaloit pilocarpin (alcaloit này được tách ra từ cây

Pilocarpus p Jaborandi từ những năm cuối của thế kỷ 19) Quá trình tổng hợp hoạt

chất này bắt đầu từ este etyl 3-etoxycacbonylpentanoat (127), este này bị formyl hóa thành dẫn xuất 2-formyl (128) và nhóm formyl sau đó bị khử tới hydroxymetyl Rượu

(129) đóng vòng tạo thành axit cis-pilopovoic (lacton 130), sau khi chuyển hóa qua

chất trung gian cloanhydrit sẽ tạo thành 4-diazirinoyllacton (131) bằng phản ứng với diazometan Chất (131) dưới tác dụng của oxit bạc trong etanol bị tách mất nitơ và chuyển thành este của axit homopilopovic (132) Sau đó este bị thủy phân, còn dạng

axit tự do thông qua chất trung gian cloanhydrit chuyển thành dẫn xuất của

diaziridinoylmetyl (133) Dẫn xuất này dưới tác dụng của anhydrit axit axetic biến đổi thành axyl oxyxeton (134), tiếp tục bị đóng vòng trong điều kiện phản ứng Mannich

với amoniac và formaldehit tạo thành nhân imidazol Ở giai đoạn cuối cùng, các nhà hóa học đã tiến hành phản ứng metyl hóa nhân imidazol tại vị trí N-1, và khi đó chúng

ta thu được pilocarpin (135):

Vòng imidazol bị hydro hóa một phần thường là thành phần cấu tạo của một loạt

các loại biệt dược Ví dụ như, hai dẫn xuất của imidazolin – lofexidin (139) và clophelinum (144) – là chất chống cao huyết áp, chúng không chỉ giống nhau về cấu

tạo, mà còn tương đồng về cơ chế tác dụng sinh học (phong tỏa sự giải phóng ra

adrelanin – adrenergic antagonist)

Trong quá trình tổng hợp lofexidin (139), vòng imidazolin được tạo thành nhờ tác dụng của 2-clopropionitril (137) với 2,6-diclophenol (136) trong môi trường kiềm

và xúc tác KI Sản phẩm O-ankyl hóa (138) sau đó được trùng ngưng với etilendiamin

với sự có mặt của xúc tác carbon disulfit Trong quá trình trùng ngưng sẽ tạo thành hydroxyanua:

Clophelinum, sử dụng trong điều trị bệnh tăng huyết áp, được điều chế từ

tetrametylthiuramdisulfit (anhydrit của axit dithiocarbaminic, 140), trước tiên chất (140) bị phá hủy dưới tác dụng clo thành diclometylenimmoni clorua (141) Tiếp đó

không cần tinh chế, cho phản ứng với 2,6-dicloanilin, chúng ta thu được chloramidin

(142) Dẫn xuất này dễ dàng tạo muối với etilendiamin và muối tạo thành (143) sẽ

đóng vòng thành clophelinum (144) khi nung nóng từ 20 đến 1000C (sự ngưng tụ đi kèm với việc tách loại một nhóm dimetylamin):

Oxymetazolin (147) có cấu tạo tương tự với hai dẫn xuất imidazolin (139) và

(144) được xem xét ở trên, dễ dàng phản ứng với các thụ thể α-adrenergic (adrenergic

receptor) và cũng có tác dụng làm co mạch Chất ban đầu (146) được tổng hợp bằng

phản ứng clometyl hóa phenol (145) theo cơ chế electrophil Nhóm thế bị định hướng

vào vị trí C-5 là do sự cản trở không gian được tạo ra bởi nhóm tret-butyl của nhân

phenol Hợp chất (146) bị xyan hóa, và dẫn xuất tạo thành khi đun nóng với etilendiamin sẽ cho ta oxymetazolin (147):

Hai loại thuốc trợ tim – enoxymon (150) và pyroxymon (151) – có chứa nhóm

imidazolin Trong quá trình tổng hợp chúng, người ta tiến hành phản ứng axyl hóa

4-ankylimidazolin-2-on (149) bằng cloaroyl (148) theo phản ứng Friedel-Crafts:

Các dẫn xuất của benzimidazol, dibazolum (152) được sử dụng rộng rãi trong

điều trị bệnh, đây là hợp chất tổng hợp đầu tiên tương tự alcaloit papaverin Nó thể

hiện hoạt tính chống đau co thắt và được sử dụng để điều trị chứng co thắt thành mạch máu và trợ giúp hệ cơ của các cơ quan nội tạng Ngày nay các nhà khoa học cho rằng,

đó là hoạt chất sinh thích nghi (adaptogen - dược phẩm làm tăng sức đề kháng và

thích ứng của cơ thể) hiệu quả đối với bệnh cảm cúm có liên quan đến sự thay đổi thời

tiết Quá trình tổng hợp dựa trên phản ứng ngưng tụ đóng vòng khi nung nóng

o-phenylendiamin với axit phenylaxetic:

Một trong những dẫn xuất có hoạt tính sinh học của dãy benzimidazol là

phurodazol (156) – dược phẩm chống giun sán , trong công thức cấu tạo có các dị

vòng furan và pyridin Bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp thuốc hóa dược này là

phản ứng trùng ngưng fufurol với 1,2-diamin-4-nitrobenzen (153) khi đun nóng và có mặt benzoquinon Nitrobenzimidazol (154) được tạo thành trong quá trình trên tiếp

tục bị khử hóa thành arylamin, sau đó ngưng tụ với este etyl axetoaxetat cho chúng ta

sản phẩm aminocrotonat (155) Sản phẩm enamin tiếp tục bị đóng vòng nội phân tử

dưới tác dụng nhiệt, tạo thành hỗn hợp hai đồng phân, từ hỗn hợp này, phurodazol

(156) được tách ra bằng phương pháp kết tinh phân đoạn:

5.3.6 Dẫn xuất của thiazol Vitamin B 1

Dị vòng thiazol là thành phần quan trọng của Vitamin B1 (thiamin, 157):

Thiamin được chỉ định trong trường hợp các chức năng của hệ thần kinh bị sai lệch Trong cơ thể của con người, thiamin bị photpho hóa (quá trình chính xảy ra tại gan) thành các este mono-, di-, và tri photphat Ở dưới dạng thiaminpyrophotphat, nó

là co-enzym cocarboxylase (158), vitamin này tham gia vào các quá trình chuyển hóa

quan trọng, ví dụ như các quá trình cacboxyl hóa hoặc decacboxyl hóa các α-xetoaxit

Cụ thể, nó chuyển hóa axit pyruvic thành các phần axetyl rồi chuyển chúng tới enzym A Cocarboxylase được sử dụng trong điều trị bệnh đái đường, xơ cứng và điều hòa nhịp tim Một điểm thú vị, là chất tổng hợp tương tự thiamin nhưng đã mở vòng

co-thiazol – benfothiamin (159) – theo tính chất dược lý rất gần với vitamin B1 và cocarboxylase, dễ dàng thẩm thấu qua các biomembran và tương đối bền dưới tác dụng của enzym thiaminease (enzym này làm phân hủy thiamin) Hoạt chất trên được chỉ định khi cần bổ sung vitamin, trong điều trị chứng rối loạn nhịp tim, chứng xơ cứng và xơ vữa động mạch

Thiamin (157) được tổng hợp bằng quá trình ankyl hóa dẫn xuất thiazol (167) bởi brommetylpyrimidin (163) Hợp chất (163) được điều chế bằng phản ứng đóng vòng chất axetamidin (160) với dẫn xuất acrylonitril (161) và phản ứng brom hóa hợp chất trung gian etoxymetylpirimidin (162) bằng hydrobromua Thiazol (167) được tạo

thành nhờ quá trình trùng ngưng đóng vòng thioformamid (164) với

3-brom-4-oxo-1-axetoxypentan (165), cùng với sự thủy phân trong môi trường kiềm este (166) Các anion trong cấu tạo của thiamin (157) có thể là Cl-, Br- hoặc H2PO4

-

:

5.3.7 Các loại thuốc kích thích thần kinh có chứa dị vòng oxadiazol và tetrazol

Hai dẫn xuất tiêu biểu có chứa nhóm phenylpropyl tại vị trí N-3 của

1,2,3-oxadiazol được ứng dụng nhiều trong y học là sydnophen (170) và sydnocarb (171)

Nhân dị vòng của chúng là ion lưỡng cực ở dạng mesomer (dị vòng mesoionic với tổng điện tích trung hòa được gọi là sydnon) Một cách hình thức cả hai thuốc hóa dược này có chứa trong phân tử cấu trúc phenamin (xem phần 4.1) và thể hiện, tương

tự phenamin, hoạt tính kích thích thần kinh mạnh, nhưng lại khác với phenamin, là không gây ra hiện tượng lệ thuộc vào thuốc (không gây nghiện) Chúng được chỉ định điều trị chứng suy nhược cơ thể có liên quan tới sự suy kiệt do vận động hoặc các hoạt động trí não và trong điều trị sự rối loạn thần kinh Quá trình tổng hợp dựa trên sự N-

nitrozo hóa dẫn xuất N-xyanometyl của phenamin (168) thành dẫn xuất nitrozo (169), tiếp theo chất (169) bị đóng vòng trong môi trường axit thành sydnophen (170) Tương tác của phenylisoxyanat với sydnophen (170) cho sản phẩm là dẫn xuất phenylcarbamoyl của sydnonimin – sydnocarb (171):

Dẫn xuất dị vòng năm cạnh với 4 nguyên tử nitơ trong dị vòng là

1,5-pentametylentetrazol (corazol, 172) được sử dụng như là thuốc hồi sức (chất kích

thích hoạt động của hệ thần kinh trung ương) khi xảy ra sự ức chế hệ tim mạch và hô hấp, cũng như khi bị ngộ độc ma túy hay thuốc ngủ Đã tổng hợp corazol bằng cách

tác dụng một lượng dư axit hydrazoic với xiclohexanon khi có mặt của kẽm clorua hoặc photphopentaoxit Giả thiết rằng, ở giai đoạn đầu tiên tạo thành sản phẩm caprolactam dưới dạng imin, và quá trình ngưng tụ đóng vòng với phân tử axit

hydrazoic thứ hai sẽ cho chúng ta chất kích thích (stimulator) (172):

5.4 Tổng hợp các loại thuốc hóa dược với dị vòng sáu cạnh

5.4.1 Những dẫn xuất của pyran với vitamin (vitamin E), hoạt tính chống

tăng huyết áp và những hoạt tính sinh học khác

Những thuốc kháng sinh tự nhiên có tác dụng kháng khuẩn thường chứa nhân perhydropyrane Liên quan đến loại dẫn xuất này có thể kể đến streptomycin,

canamisin, neomisin Streptomycin – thu được từ nấm Streptomyces globisporum –

dùng để chữa bệnh lao Nó ngăn chặn sự tổng hợp protein của các vi trùng lao

(mycobacterium) vốn có mối liên hệ với các ribosom và dẫn đến việc làm sai lệch

chức năng ARN của các vi khuẩn gây bệnh Các thuốc kháng sinh nói trên được tổng hợp bằng những công nghệ sinh học Vào năm 1981 người ta đã xác định được cấu tạo của loại độc dược tự nhiên mạnh nhất bấy giờ là – brevetoxin B Nó là sản phẩm

của một loại tảo biển có tên Gymnodinium breve và cấu tạo từ 11 dị vòng ngưng tụ

chứa oxi, trong số đó có 8 dị vòng là hydropyrane Vào năm 1995 đã tiến hành tổng hợp được hoàn chỉnh hợp chất này với 23 tâm bất đối xứng Năm 1992, lần đầu tiên các nhà khoa học thông báo đã chiết xuất và xác định được công thức cấu tạo của

scvalestatin (được chiết xuất từ Phoma sp.) và axit saragosoic (từ Sporomiella

intermedia) – hai chất ức chế vô cùng hiệu quả enzym scvalenesynthetase, loại enzym

kiểm tra quá sinh tổng hợp cholesterol của động vật có vú:

Cả hai chất gây ức chế trên đều có cấu tạo tương tự nhau và cùng chứa nhân 2,8-dioxabixiclo(3.2.1)octan (vòng 1,3-dioxan, ngưng tụ với vòng tetrahydrofuran) Cách đây không lâu, những hợp chất này với 10 trung tâm bất đối xứng đã được tổng hợp thành công (bao gồm khoảng 30 quy trình, với hiệu suất đạt từ 0,01 đến 4%) Những hợp chất này là thủy tổ đầu tiên trong họ những hợp chất có hoạt tính sinh học,

có tiềm năng đặc biệt trong việc điều trị chứng bệnh xơ vữa động mạch – một dạng bệnh tim mạch mãn tính, khá phổ biến hiện nay, liên quan tới hiện tượng tăng cholesterol trong máu

Những loại thuốc có nguồn gốc tổng hợp thuộc họ pyrane, đang được ứng dụng trong y học hiện nay, về cơ bản vẫn là những dẫn xuất của benzopyran

Có giá trị hơn cả là vitamin E, chính xác hơn là nhóm chất, được gọi là

tocopherol (ví dụ như, α-tocopherol, (2)), với nhân cơ bản là thocol (1):

Các tocopherol khác nhau bởi số nhóm và vị trí nhóm metyl trong vòng benzen Vai trò của vitamin E đến nay vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ Chỉ biết rằng, chúng giúp cho quá trình trao đổi chất béo, đảm bảo hoạt động bình thường cho các dây thần kinh trong các hệ cơ, giảm bớt những nguy cơ xuất hiện bệnh tim mạch Tocopherol là những chất chống oxi hóa có nguồn gốc thiên nhiên Chúng dễ dàng chuyển hóa thành những phân tử gốc tự do (bằng việc tách nguyên tử hydro ra khỏi nhóm hydroxyl của nhân phenol), những phần tử này lại có dễ dàng kết hợp với các gốc tự do khác – những gốc tự do được tạo thành trong cơ thể sau quá trình oxi hóa

những chất nội sinh quan trọng trong cơ thể (endogenic substrate) Ví dụ, các hợp

chất này cản trở việc phân hủy bằng oxy những axit béo không no, ngăn chặn quá trình thoái hóa lipid màng tế bào Đã xác định được, tính chất chống oxi hóa của tocopherol được cải thiện đáng kể khi có mặt của vitamin C (hiệu ứng tích hợp lực hay đồng vận) Vì vậy, việc sử dụng đồng thời các hoạt chất này sẽ kéo dài thời gian bảo quản thực phẩm như mỡ lợn lên tới cả trăm lần

Tocopherol (2) được tổng hợp bằng phương pháp trùng ngưng hydroquinon (5) với isophitol (6), khi có mặt chất xúc tác là axit Luis Phương pháp tổng hợp rượu (6)

đã được xem xét ở phần trước (xem mục 4.8) Còn hydroquynoen (5) được điều chế

qua các bước như tiến hành metyl hóa 3-metylphenol bằng rượu metanol, tiếp theo

tiến hành oxy hóa sản phẩm trimetylphenol (3) thành n-quinon (4) bằng mangan dioxit Sau đó quinon (4) được khử thành hydroquinon (5):

Tương tự chúng ta thu được β-, γ-tocopherol và những hợp chất khác với hoạt tính sinh học kém hơn

Từ lâu người ta đã xác định được rằng, chất chống đông máu phổ biến warfarin

(coumarin) (10) có những tác dụng mạnh hơn aspirin trong việc chữa trị bệnh động

mạnh phổi (pulmonary artery) – chứng bệnh tim cản trở tuần hoàn máu, tạo thành

những cục máu đông, là nguyên nhân gây nên chứng nhồi máu cơ tim Sử dụng warfarin (coumarin) như là chất giúp tuần hoàn máu ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim làm giảm đáng kể nguy cơ phát bệnh Trong công nghiệp, giai đoạn

đầu tiên của quá trình tổng hợp benzopyran (10) là thực hiện phản ứng O-axyl hóa metylsalixilat (7) thành dieste (8), với sự có mặt của natri metylat sẽ đóng vòng nội phân tử tạo thành hydroxycumarin (9) Cuối cùng, tiến hành ankyl hóa bằng benzalaxeton tại vị trí C-3 chúng ta thu được warfarin (coumarin) (10):

Giữa những năm 1980, các nhà khoa học đã phát minh ra loại thuốc chống tăng

huyết áp của cấu trúc benzopyran – cromakalim (17), hoạt chất có tác dụng làm giảm

huyết áp theo cơ chế hoạt động mới Cũng cần biết rằng, trong 30 năm gần đây đã đạt được những thành công điển hình trong hóa trị liệu chứng tăng huyết áp là nhờ việc áp dụng trong thực tiễn những loại thuốc nói trên, ví dụ như những dẫn xuất oxyaryl của aminopropanol (propranolol, atenalol, xem mục 4.3.), hay những chất kháng thụ thể β-

adrenanin (β-adrenergic receptor antagonist); hoặc những dẫn xuất

1,4-dihydropyridin (nifedipin v.v… xem thêm mục 5.4.2.3.), những hoạt chất phong tỏa các kênh canxi; hay những dẫn xuất N-prolin (captoprin xem mục 5.3.2.1.), với khả

năng gây ức chế men chuyển hóa angiotensin Họ thuốc mới benzopyran, được điều chế tương tự như aminopropanol với mục đích giảm thiểu cấu hình tự do của chúng bằng cách đóng thành vòng dihydropyran, có tác dụng làm giảm huyết áp theo cơ chế ion, cụ thể là làm giãn các tế bào các cơ trơn thành mạch, và kết quả là làm tăng lượng ion kali thẩm thấu qua những kênh thuộc màng của những tế bào này Vì vậy, những loại thuốc thuộc dãy benzopyran có tác dụng hoạt hóa các kênh kali này

Sơ đồ tổng hợp cromakalim (17) được xây dựng dựa trên quá trình đóng vòng nội phân tử arylpropargyl ete (11) thành chromen (12), phản ứng xảy ra khi tiến hành

đun nóng trong dung môi o-diclobenzen Chromen (12) khi tác dụng với

N-bromsucxinimit trong dung dịch DМSО sẽ chuyển hóa thành bromhydrin (13), sản

phẩm này sau đó bị dehydrobromua (tách HBr) khi có mặt xúc tác kiềm và đóng vòng

thành oxyran (14) Khi đó cromakalim (17) sẽ thu được bằng hai cách: thứ nhất là cho hợp chất (14) tác dụng trực tiếp với anion 2-pyrrolidinon (với sự có mặt của NaH),

hoặc tiến hành mở vòng epoxit bằng amoniac, tiếp theo thực hiện phản ứng N-axyl

hóa sản phẩm trung gian aminol (15) bằng 4-clobutylclorid thành amid (16) và cuối

cùng, đóng vòng nhóm clobutyrylamid thành nhóm thế pyrrolidin

Hình 5 Sơ đồ tương tác giữa phân tử 8-methoxypsoralen (19) với những nhóm bazơ của AND

dưới tác dụng kích thích của ánh sáng

Sự xuất hiện của nhóm nhận điện tử trong vòng benzen, tương tự như nhóm gem-dimetyl trong nhân pyran (tại vị trí C-2), rất quan trọng thể hiện hoạt tính chống tăng huyết áp Việc thay đổi các nhóm thế tại vị trí C-4 cho thấy rằng, nếu đưa nhóm ankylamin vào thì hoạt tính sinh học giảm, còn nếu có mặt nhóm pyrrolidin, đặc biệt

là 2-oxopyrrolidin (ý tưởng này được xuất phát từ sự phổ biến của quá trình chuyển hóa oxi hóa amin thành amid), sẽ tạo thành dược phẩm raxemic với hoạt tính mạnh

nhất (17) Các nghiên cứu đã xác định được rằng, hoạt tính sinh học của cromakalim

có được là do đồng phân đối quang dạng (-)-3S,4R- enantiomer (18), được tách nhờ

phản ứng tạo hỗn hợp triệt quang với S-(+)-α-metylbenzylisoxyanat, sau đó tách khỏi hợp chất trung gian bằng urêtan triclosilane

Vào giữa những năm 1980 đã có một đề xuất độc đáo sử dụng furocoumarin

nguồn gốc tự nhiên – 8-methoxypsoralen (19), có trong trái vả và trong một số loại

rau quả khác – để chữa trị bệnh ung thư máu (u lympho tế bào T) Phương pháp sử dụng được gọi là phương pháp xạ-quang , dựa trên nền tảng tương tác hấp phụ đặc

biệt giữa coumarin (19) với ADN của tế bào limpho-T và sự bức xạ ánh sáng của phức chất tạo thành (hình 5) Các khảo sát đã xác định được rằng, phân tử (19) có dạng

phẳng, dễ dàng xâm nhập vào chuỗi xoắn kép ADN và phân bố ở giữa hai cặp bazơ liền kề nhau và song song với mặt phẳng tạo bởi các cặp này (hiện tượng xen giữa -

intercalation) Khi kích thích phức tạo thành bằng tia cực tím với bước sóng xác định

thì liên kết đôi C5=C6 trên nhân thymin của ADN sẽ đứt gãy và tương tác với liên kết đôi C5=C6 trên nhân furan của phân tử “xen giữa” (19), còn thymin trên cặp bazơ liền

kề sẽ phản ứng tương tự với liên kết đôi C3=C4 trên nhân pyrane cũng của phân tử

“xen giữa” (19) Tóm lại, đã xảy ra quá trình tạo liên kết cộng hóa trị bền vững nối hai

chuỗi ADN của tế bào ung thư, điều này cản trở và ngăn chặn sự nhân đôi AND, do đó kìm hãm quá trình sinh sôi và phát triển không ngừng của tế bào ung thư limpho-T

Quá trình tổng hợp methoxypsoralen (19) được bắt đầu từ dihydrobenzofuran (21), sản phẩm thu được bằng phản ứng đóng vòng nội phân tử tại nhóm O-vinyl của dẫn xuất diete pyrogalol (20), quá trình xảy ra dưới tác dụng của peraxit hữu cơ Hợp chất (21) sau đó được xử lý bằng HCN với sự có mặt của kẽm

2,3-clorua và axit clohydric nhằm mục đích gắn nhóm formyl vào vị trí ortho đối với

nhóm hydroxyl tự do Tiếp theo, aldehit (22) tham gia phản ứng đóng vòng ngưng tụ

khi đun nóng cùng với anhydrit của axit axetic cho chúng ta sản phẩm

dihydrobenzocumarin (23) Hợp chất này khi dehydro hóa bằng Pd/C cho sản phẩm cần thiết methoxypsoralen (19):

5.4.2 Tổng hợp thuốc thuộc họ pyridin

Giữa thập niên 90 của thế kỷ trước, là dấu mốc 150 năm hình thành và phát triển hóa học pyridin và gần 70 năm kể từ khi các loại thuốc tổng hợp có chứa nhân pyridin bắt đầu được ứng dụng trong thực tiễn điều trị Ngày nay, trong số khoảng hơn

1500 loại dược phẩm tổng hợp được biết đến và có ứng dụng trong y học, thì những loại thuốc chứa nhân pyridin chiếm khoảng 5% và chứa nhân piperidin chiếm khoảng 6% Kỷ nguyên của các loại thuốc họ pyridin được bắt đầu sau khi tìm ra vitamin B5 Vào đầu thế kỷ 20, việc xác định được công thức cấu tạo đơn giản của nó – hợp chất

tự nhiên có hoạt tính sinh học quan trọng axit 3-piridinoic (axit nicotinoic) – đã khởi xướng quá trình tổng hợp, nghiên cứu các dẫn xuất pyridin với mục đích tìm kiếm các loại thuốc tổng hợp mới Cũng trong những năm 1920, các nhà nghiên cứu đã điều chế

được dietylamid axit nicotinoic (cordiamin) rất hữu ích trong điều trị bệnh rối loạn tuần hoàn máu Trong suốt mười năm, kể từ năm 1945, chúng ta đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất hydrazit và thioamid của axit pyridinoic có hoạt tính chống lao Vào những năm 1950 ta tổng hợp thành công thuốc giải độc pyridinaldoxim, rất hiệu quả trong điều trị những trường hợp ngộ độc photpho hữu cơ từ hóa chất hay từ thuốc trừ sâu Trong giai đoạn từ những năm 1960 đến 1980, người ta tổng hợp được hàng loạt thuốc an thần, thuốc chống đau co thắt, chống tăng huyết áp và thuốc kháng histamin

(antihistamine) dựa trên cơ sở những dẫn xuất của pyridin Hiện nay, các nhà khoa

học không ngừng tìm kiếm và tạo ra những loại thuốc mới với hoạt tính sinh học và

độ an toàn cao hơn, dựa trên nền tảng cơ bản là nhân pyridin, và áp dụng chúng trong tất cả các hướng điều trị của liệu pháp hóa trị liệu

5.4.2.1 Vitamin B 3 và thuốc chống lao chứa dị vòng axit pyridinic

Vitamin B3 (hay còn gọi là niacin, (24) ngăn chặn sự phát triển của bệnh

penlagrơ (pellagra) [tên gọi cũ là vitamin PP (pellagra preventing)] - một loại bệnh về

da kèm theo những biến chứng như rối loạn thần kinh, mất trí nhớ, và nặng hơn có thể dẫn đến tử vong Niacin tham gia vào quá trình kiểm soát các hoạt động của hệ thần kinh và bộ máy tiêu hóa, đảm bảo cho các quá trình trao đổi chất diễn ra bình thường, hạn chế việc đào thải những axit béo tự do, làm giảm lượng cholesterol có trong máu Hoạt chất này không chỉ được sử dụng trong y học lâm sàng để điều trị bệnh penlagrơ,

mà còn được khuyến cáo chữa trị các bệnh vàng da, hen phế quản, bệnh tăng huyết áp

và những bệnh về tim mạch Trong khoảng 10 năm trở về đây, khoa học đã chứng minh được rằng, phức chất của nicotinamid với sắt clorua có thể được dùng để bổ sung lượng sắt bị mất trong cơ thể Ở dưới dạng phức chất với coban clorua, nó được khuyến khích sử dụng trong chữa trị những trường hợp gãy xương Axit nicotinoic hạn chế sự phát triển của bệnh xaccom, còn muối nhôm (III) của nó có tính năng chống co cứng và tác dụng giãn động mạch

Dưới dạng nicotinamid (25), vitamin này là thành phần của các enzym phụ

nicotinamide adenine dinucleotide (dạng oxi hóa với nhân pyridin, NAD+, 26) và

nicotinamide adenine dinucleotide photphat (NADP, 27):

Cả hai enzym phụ này đều là những tiền chất của enzym dehydrogenase và tham gia vào các quá trình oxy hóa khử Trong các phản ứng dehydro hóa, phần hoạt động NAD+ (nhân pyridin) nhận từ các tác nhân (chẳng hạn như rượu) ion hydrua và

tự khử thành dạng liên kết yếu là enzym NADH, trong đó có nhân 1,4-dihydropyridin Tác nhân sau khi tách và chuyển vào dung dịch proton sẽ biến đổi thành sản phẩm

tương ứng, ví dụ như từ rượu sẽ chuyển hóa thành andehit và xeton

Các chuyên gia công nghệ hóa học đã xây dựng được một số phương pháp tổng hợp niacin trong công nghiệp Tất cả chúng dựa trên các phản ứng oxi hóa 3-metylpyridin hoặc 2-metyl-5-etylpyridin, là những sản phẩm của phản ứng Chichibabin, được tổng hợp tương ứng bằng phương pháp cho ngưng tụ ở pha khí acrolein cùng amoniac tại nhiệt độ 350 - 4000C với chất xúc tác nhoom silicat hoặc bằng phương pháp cho ngưng tụ ở pha lỏng paraldehit với amoniac khi có mặt chất xúc tác là axit sulfuric ở 2000C và áp suất cao Những ankylpyridin này sau đó bị oxy hóa bằng axit nitric trong điều kiện nhiệt độ cao thành axit pyridinoic Trong trường hợp thu được axit 2,5-dicacbonoic , axit này dễ dàng chuyển thành dạng monocacbonoic khi đun nóng ở 180-2000C, tại quá trình này sẽ tách nhóm α-cacboxyl

và tạo thành niacin (24) Khi tiến hành oxy hóa đồng thời với amoni hóa những

ankylpyridin này, có thể thu được những dẫn xuất xyanpyridin, và ở bước tiếp theo sẽ

thủy phân thành niacin (24) hoặc thành niacinamid (25):

Niacin được dùng để tổng hợp nikethamid (cordiaminum) (28) - thuốc tăng lực

và kích thích hệ thần kinh trung ương Để làm được điều này, đầu tiên người ta tổng

hợp dẫn xuất cloanhydrit từ axit (24), sau đó chuyển hóa thành amid (28) dưới tác

dụng của dietylamin:

Khi O-axyl hóa rượu tetrahydrofurfuryl bằng cloanhydrit của axit nicotinoic

với xúc tác kali cacbonat sẽ tổng hợp được este (29) – nicotafuryl (trafuryl), được sử

dụng để chữa bệnh thấp khớp

Không kém phần quan trọng và phổ biến là những dẫn xuất của axit pyridincacbonic (isonicotinoic) với tác dụng chống lao hiệu quả Số liệu thống kê tại các nước đang phát triển cho thấy rằng, bệnh lao chiếm một phần tư số ca bệnh tử vong Trên toàn thế giới, hàng năm, số người chết do bệnh lao lên đến gần 3 triệu người (số liệu đầu những năm 90) Cho đến nay, tồn tại rất nhiều dạng khác nhau của

4-vi khuẩn lao (Micobacterium tuberculosis) lưu trú trong phổi người bệnh, chúng đã

tạo ra những kháng thể chống lại phần lớn những loại thuốc chống lao, đã từng có một thời rất hiệu quả trong điều trị Ngày nay, để tăng hiệu quả trong việc chống lại các tác nhân gây bệnh lao, các nhà khoa học thường dùng kết hợp đồng thời nhiều loại thuốc chống lao khác nhau Nhưng y học cũng đã gặp phải những trường hợp các vi khuẩn biến thể kháng thuốc, trơ với tác dụng của cả hỗn hợp thuốc, những hỗn hợp có thể chứa đến 7 loại thuốc khác nhau Trong thời gian gần đây, xuất hiện những thông tin

về việc tìm ra phương pháp “khóa” hệ sinh học (biosystem), mà các vi khuẩn biến thể

sử dụng để sản sinh ra các kháng thể chống lại thuốc diệt khuẩn, điều này đem lại hy

vọng có thể quay trở lại sử dụng các loại thuốc thông thường (đặc biệt là penicillin)

Một trong những loại thuốc chống lao được sử dụng rộng rãi từ năm 1952,

tương đối rẻ và ít độc tính là hydrazit của axit 4-pyridincarbonoic – isoniazid (30) Đó

là chất antagonist của nicotinamid (25) - hoạt chất kiểm soát quá trình oxy hóa khử

nội tế bào Cơ chế tác dụng chính xác của nó đối với vi khuẩn tạm thời chưa được xác định chính xác, tuy nhiên, có thể cho rằng, hợp chất này phong tỏa các enzym tham gia vào quá trình sinh tổng hợp các axit béo bậc cao, những axit tham gia vào việc tạo thành các màng tế bào của vi khuẩn

Isoniazid (30) được tổng hợp theo sơ đồ dưới đây Bằng phản ứng Chichibabin,

chúng ta thu được 4-picolin và sẽ oxy hóa hợp chất này thành axit isonicotinoic hoặc dưới dạng nitril của nó Sau đó, dưới tác dụng của hydrazin, sẽ chuyển este hoặc nitril

thu được thành hydrazit (30) Bằng cách cho ngưng tụ vanilin, từ isoniazid (30) chúng

ta thu được thêm một loại thuốc chống lao khác là ftivazide (31), ít độc tính hơn so

với isoniazid

Cũng có khả năng kìm hãm tốt sự phát triển của vi khuẩn là các dẫn xuất

thioamid – ethionamid (36) và prothionamid (37), những hoạt chất đã được sử dụng

trong y học lâm sàng cách đây 45 năm Những dẫn xuất này về cấu tạo là các amid của axit thioisonicotinoic Chúng được tổng hợp dựa trên nền 2-picoline Đầu tiên là tác dụng với phenyllitium và với các ankylhalogen tương ứng, sẽ chuyển nhóm metyl

thành etyl hoặc propyl, sau đó cả hai đồng đẳng này (32) bị oxi hóa thành N-oxit và

clo hóa bằng photphoryl clorua – POCl3 thành 4-clopyridin (34) Ở sản phẩm tạo

thành nguyên tử clo bị thế theo cơ chế nucleophil bằng nhóm xyan và sau đó trong

phân tử (35) dưới tác dụng của hydrosulfua (H2S) nhóm xyan sẽ chuyển hóa thành

thioamid và chúng ta thu được thuốc chống lao thioamid (36) và (37) tương ứng:

Iprazid (iproniazid) và nialamidum là những dẫn xuất hydrazit của axit pyridincacbonoic, nhưng chúng được sử dụng như những loại thuốc giảm căng thẳng, (chống ức chế), chứ không phải là dược phẩm diệt khuẩn:

Đã xác định được cơ chế tác dụng của các hoạt chất này là gây ức chế enzym monoaminooxidase (MAO), enzym chịu trách nhiệm loại bỏ sự hoạt hóa của các mediator kích thích hưng phấn thần kinh của cơ thể Những dược phẩm này liên kết không thuận nghịch với MAO, và chấm dứt quá trình oxy hóa tách loại amin của noradrenalin, dophamin và xepotonin, dẫn tới sự tích tụ các hoạt chất này trong các phần của não bộ, và như vậy, làm tăng khả năng truyền các xung động thần kinh và gỡ

bỏ sự trầm cảm nặng nề ở những người bệnh tâm thần

Việc sản xuất axit 2-pyridincacbonoic liên quan mật thiết với axit fuzarinic (41)

Đó chính là chất chuyển hóa của nấm mốc Fusarium oxysporum và có tác dụng kháng

khuẩn Thuốc kháng sinh này gây ức chế enzym dophaminhydroxylase và làm ngừng quá trình sinh tổng hợp neurohoormon norepinefrin Trong giai đoạn đầu tiên của quá trình tổng hợp, bằng phản ứng cộng đóng vòng [4+2] với metylvinylxeton sẽ tạo thành 1-etoxyhexen, hiệu suất phản ứng là chấp nhận được nếu thực hiện trong điều kiện đun nóng với sự có mặt của hydroquinon Sự thủy phân tiếp theo sản phẩm

dihydropyran (38) trong dung dịch axit axetic sẽ tạo thành dẫn xuất 1,5-dicacbonyl

(39), và dẫn xuất này sẽ tham gia phản ứng đóng vòng khi có mặt hydroxylamin để tạo thành 2-metyl-5-butylpyridin (40) Bằng phản ứng oxi hóa có chọn lọc diankylpyridin với selen dioxit chúng ta sẽ thu được chất kháng sinh (41) với hiệu suất

cao

Nhóm aminopyridin bao gồm một số lượng đáng kể các dẫn xuất có những

hoạt tính sinh học cao Ví dụ như suprastin (chlorpyramin) (42) có tác dụng kháng

histamin và được dùng để điều trị các bệnh viêm da dị ứng (dermatosis) Một ví dụ

khác là dẫn xuất phenazopyridin (45) – được dùng như một loại thuốc giảm đau trong các bệnh về tiểu tiện Nó được điều chế bằng cách amin hóa hai lần 2-pyridon (43) bởi

natriamidua khi nung nóng ở 2000C trong dimetylanilin, bước tiếp theo là phản ứng

azo hóa diamin (44) bằng phenyldiazoniclorua trong môi trường axit:

5.4.2.2 Thuốc giải độc, vitamin B 6 và một số loại dược phẩm khác thuộc pyridin

Vào những năm 1950-1960, các nhà hóa học đã tổng hợp được một nhóm

thuốc pyridinaldoxim rất quan trọng, ví dụ như (46) - (49), được sử dụng như thuốc

giải độc trong trường hợp ngộ độc các loại thuốc độc hữu cơ chứa photpho:

Hình 6 Sơ đồ tương tác hai điểm của cholinsterasa với neiromediator axetylcholin (cũng trình bày cả những antagonist – đó là parathion, sarin, antidot alloxim)

Theo cơ chế tác dụng sinh học thì chúng có tác dụng kích hoạt enzym cholinsterasa Chức năng bình thường của enzym này đảm bảo quá trình thủy phân neuromediator axetylcholin thành cholin không hoạt động và axit axetic, do vậy kìm

hãm tác dụng của thuốc trừ sâu (pesticide) như parathion hay paranitrophenylthiophotphat, cũng như chất độc nhóm pyridinaldoxim - sarin (O-

O,O-dietyl-O-isopropyl methylphotphonofluoridate) được sử dụng trong quân sự với mục đích làm

tê liệt hệ thần kinh

Những chất độc này có ái lực lớn với serin (với nhóm hydroxyl) và axit aspartic (với nhóm carboxyl tự do), những chất nằm ở trung tâm hoạt động của enzym cholinsterasa Như vậy, enzym bị ức chế này sẽ thu nhận neuromediator, điều này dẫn tới sự kích thích thái quá thụ thể cholin - và hệ thần kinh bởi vì có sự tăng đột ngột nồng độ axetylcholin Thuốc giải độc tác dụng theo nguyên tắc ức chế dược lý: chúng giải phóng enzym cholinsterasa nhờ khả năng tạo tương tác bền vững với nhân photpho hữu cơ (hình 6)

Các dẫn xuất hydroxyl- và hydrometyl của pyridin cũng được sử dụng như các loại thuốc Ví dụ, trong nhóm này có dược phẩm chống xơ vữa động mạch là

parmidinum (51), vitamin B6 (52) và thuốc chống sốt rét enpyrolin (72)

Parmidin (51) được điều chế bằng phản ứng oxy hóa 2,6-dimetylpyridin bởi kali

permanganat thành axit dipicolinic, axit này sau đó bị este hóa bởi butanol, và este thu

được dễ dàng bị khử bằng ion hydrua thành diol (50) Tác dụng lên rượu (50) metylisoxyanat chúng ta thu được sản phẩm cần thiết (51):

Liên quan tới vitamin B6 có ba hoạt chất, được phân biệt với nhau bằng các nhóm

thế tại vị trí C-4 trong công thức cấu tạo của chúng: pyridoxinum (52), pyridoxal (53)

và pyridoxamin (54), cả ba chất này dễ dàng chuyển hóa qua lại trong cơ thể:

Pyridoxalphotphat là thành phần trong enzym transaminase, enzym tham gia vào quá trình chuyển dời thuận nghịch các nhóm amin của các aminoaxit ở protein (quá trình amin hóa lại) Trong y học, pyridoxinum và pyridoxalphotphat được dùng chữa trị các bệnh thuộc về hệ thần kinh (đau dây thần kinh, viêm rễ thần kinh v.v…) và các

bệnh về da (eczema, bệnh vẩy nến, neurodermatosis) Omeprasol (57), hay losex, là

dẫn xuất của 4-hydroxypyridin Từ năm 1998, nó luôn chiếm vị trí dẫn đầu theo doanh

số bán ra (trong năm 2000 đạt gần 6 tỷ Mỹ kim ) Loại thuốc này bảo đảm chữa khỏi hoàn toàn các chứng bệnh viêm dạ dày, loét dạ dày và bệnh loét tá tràng Theo cơ chế tác dụng sinh học, thì hoạt chất này phong tỏa việc bơm proton (chấm dứt việc đưa H+

vào trong dạ dày, làm giảm sự tiết ra axit HCl) Tác dụng hướng thần (nootropic) và

làm giảm sự lo lắng (anxiolitic) cũng có ở mexidol (55), chất cũng có nhóm hydroxyl

ở vị trí C-3 Về cơ bản, nó được dùng dưới dạng sucxinat như là hoạt chất chống oxi

hóa Khi tồn tại ở dạng hydroclorua thì hydroxypyridin này [emosypin (56)] được sử

dụng như một loại thuốc bảo vệ võng mạc (bảo vệ võng mạc mắt dưới tác dụng của các nguồn sáng cường độ cao) Đặc biệt nó còn có tác dụng làm tan máu đông do xuất huyết trong mắt

Một trong những phương pháp tổng hợp Vitamin B6 trong công nghiệp được bắt đầu bằng quá trình trùng ngưng axeton với este metyl metoxyaxetat thành

metoxyaxetylaxeton (58) Ở bước tiếp theo, tiến hành đóng vòng với xyanaxetamid sẽ thu được 3-xyanopyridon-2 (59), tiếp đó bị nitro hóa thành dẫn xuất 5-nitro (60)

(nhóm nitro làm tăng tính bền vững của tautomer ở dạng hydroxyl) Hydroxypyridin

(60) được chuyển thành 2-clopyridin nhờ photphorylpentaclorua (PCl5), sau đó tiến hành gỡ bỏ clo bằng hydro với xúc tác là palladi Khi đó cũng đồng thời cũng xảy ra quá trình hydro hóa nhóm nitro- và xyan- thành các amin, và kết quả là sẽ tạo thành

aminopyridin (62) Trong hợp chất (62) cả hai nhóm amin đồng thời sẽ chuyển hóa

(qua giai đoạn tạo muối diazo) thành các hydroxyl, và khi nhóm este tại C-4 bị thủy

phân sẽ tạo thành pyridoxin (52) Nhờ sự oxi hóa có chọn lọc bằng margan dioxit

nhóm hydroxylmetyl tại vị trí C-4 sẽ chuyển thành aldehit và chúng ta có hợp chất

pyridoxal (53) Tiến hành khử oxim của hợp chất (53) chúng ta thu được sản phẩm pyridoxamin (54):

Một phương pháp tổng hợp pyridoxin (52) tối ưu hơn, đó là dựa trên phản ứng đóng vòng N-formyl-D,L-alanin (63) dưới tác dụng của photphopentaoxit thành oxazol (64) Sau khi tiến hành phản ứng (4+2)-đóng vòng ngưng tụ theo cơ chế Diels- Alder hợp chất oxazol (64) với este của axit 1,4-butendinoic chúng ta có

oxaazabixiclohepten (65) Bixiclo này khi nung nóng trong môi trường axit sẽ mở vòng và loại phân tử nước tạo thành dẫn xuất của pyridin (66) Trong phản ứng cuối

cùng, hai nhóm thế ankoxycacbonyl sẽ bị khử thành nhóm hydroxymetyl:

Enpyrolin (72) có cấu trúc tương tự như của quinin và thể hiện tác dụng độc tính

chống lại những hợp bào – những vi khuẩn sốt rét Trong quá trình tổng hợp

enpyrolin, xetoaxit (oxoaxit) không no (67) được ngưng tụ với dẫn xuất triflopyridinbromua (68) và amoni axetat Quá trình ngưng tụ xảy ra thông qua hợp chất trung gian ylit và 1,5-dixeton rồi tạo thành axit isonicotinoic (69) Khi tiến hành ngưng tụ với 2-pyridinlitium sẽ cho sản phẩm dipyridinxeton (70), tiếp đó bị khử bằng natribohydrua thành rượu (71) Cuối cùng, khi tiến hành hydro hóa với xúc tác Pt

trong môi trường axit axetic sẽ thu được hỗn hợp đồng phân lập thể của enpyrolin

(72) Tính chọn lọc của quá trình khử hóa có liên quan rất mật thiết đến khả năng tiếp

cận đôi điện tử tự do (hiệu ứng không gian) của nguyên tử nitơ ở nhân pyridin đơn thế Bằng cách tách hỗn hợp đồng phân lập thể chúng ta sẽ thu được đồng phân dạng

R,R-enpyrolin (72) có hoạt tính mạnh hơn:

Cần nhấn mạnh rằng, cho đến thời điểm hiện nay, vẫn chưa tìm ra được những loại thuốc mới hữu hiệu trong điều trị chống sốt rét, còn số bệnh nhân tại các nước đang phát triển lại tăng quá nhanh

5.4.2.3 Dược phẩm chống cao huyết áp chứa 1,4-dihydropyridin

Từ cuối những năm 1960 trong việc chữa trị các bệnh liên quan đến tình trạng cao huyết áp và các chứng rối loạn trong hệ tuần hòa, người ta đã ghi nhận được những chuyển biến tích cực, cụ thể Trong thời gian này, trên thị trường dược phẩm lần đầu tiên đã xuất hiện những chất đại diện với chức năng phong tỏa những kênh canxi Có vị trí đặc biệt nhất trong số chúng, có thể kể đến những dẫn xuất của 1,4-dihydropyridin, đó là họ thuốc có hiệu quả tốt nhất đã tổng hợp được trong những năm 1980-1990 Hiện nay, các hoạt chất này tạo thành phần lớn các nhóm dược tính

(pharmaceutical block) của các loại thuốc giãn mạch và chống tăng huyết áp (có

khoảng hơn 10 loại thuốc dạng này, ví dụ như, nicardipin, nifedipin, felodipin…):

Nifedipin, vào năm 1990, theo doanh số bán ra trên thị trường thế giới, đứng ở vị trí thứ tư (đạt 1,95 tỷ Mỹ kim)

Phần lớn các loại dược phẩm thuộc dãy dihydropyridin, thu được theo phương pháp Ganch, ngưng tụ những aldehit thơm với este axetoaxetat và những dẫn xuất của

nó khi có mặt amoni axetat:

ROOС

COOR1

Alk O

H

Hạn chế của phương pháp trên là tính chọn lọc của phản ứng thấp và hiệu suất tạo sản phẩm cần thiết không cao, đặc biệt là trong trường hợp cần tổng hợp những dẫn xuất bất đối xứng của este dihydropyridin

Hình 7 Sơ đồ quá trình thẩm thấu sinh học ion canxi vào bên trong tế bào và ngược lại Cho thấy vị trí ngăn cản sự thâm nhập Ca (II) vào trong tế bào khi xảy ra sự tương tác giữa thuốc và DHP- receptor IK – kênh ion

Cơ chế tác dụng sinh học của dihydropyridin dựa trên khả năng phong tỏa các kênh tại màng tế bào, thông qua các kênh đó từ môi trường ngoài tế bào (nơi nồng độ các ion canxi vào khoảng 3.10-3M) các ion canxi sẽ thâm nhập vào bên trong tế bào (ở

đó nồng độ Ca2+ = 1.10-7M), những ion canxi này kích thích những phản ứng sinh học khác nhau, và trong số đó có quá trình co bóp những cơ trơn của mạch máu (hình 7) Dòng dịch chuyển bình thường với chiều ngược lại của những ion canxi đối lập với gradien nồng độ, được đảm bảo bởi enzym canxi-АТP (canxi-АТPase) (bơm canxi sử dụng năng lượng АТP thu được từ phản ứng: Enz + АТP → Enz-P + АDP + Е) Khi phá vỡ sự chuyển dịch ngược từ tế bào hoặc với cường độ quá lớn thẩm thấu vào bên trong tế bào sẽ gây nên tình trạng tăng trương lực, làm tăng tải trọng lên cơ tim, việc này có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim Dihydropyridin (DHP) tương tác với chính các

cơ quan thụ cảm của mình (DHP-receptor), cơ quan này, có lẽ, được bố trí trực tiếp

gần với các kênh canxi và vô hiệu hóa các kênh này Điều đó làm giảm sút đáng kể sự thâm nhập của ion canxi vào trong tế bào và do vậy làm giãn cơ thành mạch máu (mất trương lực trong các mao mạch), làm giảm huyết áp và khiến cho tim làm việc dễ dàng hơn khi bị các chứng bệnh thiếu máu và nhồi máu cơ tim

Hình 8 Sơ đồ kênh ion đối với trường hợp thẩm thấu ion canxi qua màng tế bào (polyBOBA: axit poly-β-oxibutyric)

Cách đây không lâu đã phát hiện được rằng, axit β-hydroxybutyric tồn tại dưới

dạng polyeste tự nhiên (polyBOBA - axit poly-β-oxibutyric) trong huyết tương của

con người Polyeste này cũng có trong cấu tạo của các màng tế bào, phục vụ cho quá trình vận chuyển sinh học các ion canxi qua các màng tế bào PolyBOBA cùng với polyphotphat tạo thành phức chất xoắn kép, xuyên qua màng lipit (hình 8) Chuỗi xoắn vô cơ polyphotphat nằm lọt bên trong chuỗi xoắn hữu cơ polyeste Thêm vào đó,

các nhóm metyl “ưa mỡ” (lipophilic) sẽ hướng ra phía ngoài, còn các nhóm phân cực

C=O-, C-O-C – hướng vào trong Ion canxi được liên kết với polyphotphat và liên kết phối trí với các nhóm este phức hợp trong polyme hữu cơ Trong quá trình thủy phân polyphotphat dưới tác dụng của enzym, những ion canxi có thể thâm nhập vào trong bào tương nội tế bào, tại đây trong vai trò tín hiệu thứ cấp sẽ kích thích các phản ứng

sinh hóa tương ứng Sự xác định cấu tạo của những kênh kỵ ion (ionophoral channel)

cho phép chúng ta tổng hợp những nhóm dược liệu mới – biomimetic polyBOBA

(mượn ý tưởng từ những chức năng, hoạt động polyBOBA)

Vào cuối những năm 1990, trong quá trình tìm kiếm những phương thuốc hiệu quả chống cao huyết áp thuộc dãy các dẫn xuất 1,4-dihydropyridin, các nhà khoa học

tình cờ đã phát hiện ra thuốc bào vệ thần kinh (neuroprotective) thế hệ mới

cerebrocrust:

Cerebrocrust có ái lực lớn đối với DHP-receptor, nhưng hiệu ứng cơ bản của nó,

là tăng cường các chức năng của não bộ Nó thể hiện tác dụng kích thích hưng phấn hệ thần kinh, tăng cường khả năng nhận thức và trí nhớ, cũng như tính chất bảo vệ các tế

bào thần kinh (chống lại sự thiếu oxy (hypoxia) ở tế bào thần kinh và các tác hại do

rượu gây ra với neuron )

5.4.2.4 Những dẫn xuất của tetrahydropyridin

Những dẫn xuất có hoạt tính sinh học của tetrahydropyridin trong kho dược liệu hiện nay về cơ bản là những dẫn xuất của 1,2,3,6-tetrahydropyridin Được biết đến nhiều là nhóm thuốc hạ huyết áp có chứa nhóm chức năng guanidin và trong số những

thuốc hóa dược đó có thể kể đến guancyclin (77), trong cấu trúc của nó có bộ khung của tetrahydropyridin liên kết với nhóm thế guanidinankyl Piperidon (73), chất cơ

bản trong quá trình tổng hợp guancyclin, thu được bằng phản ứng cộng hợp từng bước hai phân tử este của axit acrylic với metylamin kèm theo bước đóng vòng chất trung gian N-metyl-N,N-bis(etoxypropionyl-3)amin theo cơ chế Dickman thành 3-etoxycacbonylpyperidon-4, sản phẩm này sau đó được hydro hóa và decacboxyl hóa

Cho metylitium tác dụng với piperidon (73) và tách loại phân tử nước tại hợp chất trung gian pyperidol sẽ thu được 1,4-piperidein (74) Tiếp tục tiến hành demetyl hóa (loại nhóm metyl tại vị trí nguyên tử nitơ) bằng xyanbromua đến NH-piperidein (75)

Với mục đích gắn nhóm etylamin vào phân tử, chúng ta tiến hành N-ankyl hóa hợp

chất (75) bằng cloaxetonitril và khử nhóm CN Trong giai đoạn cuối cùng của quá trình tổng hợp guancyclin (77), hợp chất amin (76) được ngưng tụ với este S-metyl

Sử dụng rộng rãi trong điều trị tâm thần là thuốc droperodol (82), hoạt chất này

cũng được dùng kết hợp với phentanyl cho mục đính an thần và gây mê Trong quá trình tổng hợp dẫn xuất tetrahydropyridin, phenylendiamin được ngưng tụ với

piperidon (78) Phản ứng, có lẽ, xảy ra thông qua dạng trung gian imin (79) và tautomer của chính imin là enamin (80), kèm theo quá trình C  N-cacbetoxy hóa

Tiếp theo xảy ra quá trình ngưng tụ đóng vòng tạo thành nhân benzimidazolin Sau

khi khử hóa để loại bỏ nhóm bảo vệ (benzyl) trong hợp chất (81), tiến hành phản ứng ankyl hóa bằng clobutyrophenon chúng ta thu được droperodol (82):

Cần nhấn mạnh rằng, đôi khi, trong những trường hợp này thì nối đôi trong dị vòng sáu cạnh chứa nitơ không phải là yếu tố cấu trúc quyết định đối với sự xuất hiện

những hoạt tính an thần, bởi vì sản phẩm hydro hóa tương tự của droperodol (82) – benperidol (83) – cũng thể hiện hoạt tính an thần

Loại thuốc kháng viêm phenpipalon (88) được tổng hợp theo phương pháp ankyl hóa tetrahydropyridin (87) bằng 5-cloetyloxazolidin-2-on (86) Hợp chất (86) được tổng hợp bằng cách cho photgen tác dụng với hydroxypyrrolidin (84) qua trung gian bixiclocarbanat (85):

N-Vào năm 1983, hợp chất được biết đến đã lâu

1-metyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (THP, 93) được phát hiện là có độc tính thần kinh mạnh, gây ra triệu

chứng của bệnh Parkinson Muộn hơn, việc xác định cơ chế tác dụng của nó đã chỉ ra rằng, khi thay thế nhóm metyl ở nguyên tử nitơ bằng các nhóm khác, và cũng như khi kết hợp vào nhân piperidein những nhóm thế khác, đều làm mất hoàn toàn độc tính

thần kinh (neurotoxin) Khi đưa các nhóm thế vào vòng benzen thì tính chất

neurotoxin thay đổi không đáng kể Sự xuất hiện nối đôi tại vị trí C4 – C5 là yếu tố quyết định những tính chất mà chúng ta vừa nói ở trên Hiện nay, đang tiến hành những nghiên cứu với cường độ cao theo hướng tổng hợp một lượng lớn những dẫn xuất của ТHP với mục đích tìm trong số những chất có cấu trúc tương tự, những hoạt

chất có hoạt tính chất chống lại bệnh Parkinson THP (93) bản thân nó cũng là một

chất đáng chú ý, được sử dụng để tạo ra bệnh Parkinson trên các mô hình động vật thí nghiệm, các con vật này cần thiết cho việc nghiên cứu những loại thuốc mới có tiềm năng chống lại bệnh Parkinson

Quá trình tổng hợp ТHP (93) được thực hiện bằng phương pháp ngưng tụ formaldehit với metylamin và α-metylstyren (89) Sản phẩm trung gian cacbocation (90) có thể đóng vòng theo hai hướng – tạo thành tetrahydro-1,3-oxazin (91) và pyperidol (92) Hỗn hợp này không cần phân tách mà tiến hành loại nước ngay bằng

cách nung nóng trong môi trường axit Khi đó, cả hai chất sẽ chuyển hóa thành THP

(93) Trong một phương pháp khác tổng hợp ТHP (93), hoạt chất trung gian pyperidol (92) thu được từ piperidon (73):

Tác nhân kháng histamin và có tác dụng ức chế hoặc ngăn chặn sự tạo thành

cholin (anticholinergic) – terophin (pernovin, 94) có cấu tạo của indenopyridin và cả

nhân tetrahydropyridin Trong vai trò là thuốc điều trị, nó được sử dụng dưới dạng xitrat, để điều trị các chứng dị ứng (nổi mày đay, dị ứng phấn hoa, ngứa ngoài da, viêm mũi) Quá trình tổng hợp trong công nghiệp được thực hiện qua bốn bước chính Đầu tiên nung nóng axetophenon với paraform và metylamin trong môi trường axit để được muối kép Mannich, không cần tinh chế, thực hiện ngay phản ứng đóng vòng

thành 3-benzoilpyperidol (95) bằng phương pháp xử lý với dung dịch kiềm Quá trình

tiếp theo là đun rượu (95) với axit bromhydric (HBr) sẽ làm tách loại phân tử nước và

đóng vòng nội phân tử đóng theo cơ chế electrophil sản phẩm trung gian

3-benzoylpiperidein Kết quả là tạo thành indenopyridin (96), khi nhóm của dị vòng

chứa nitơ được khử bằng natribohydrua, chúng ta thu được tetrahydroindenopyridin

(94):

Hiện nay đang tiến hành những thí nghiệm thay thế các nhóm thế khác nhau và biến đổi mức độ bão hòa của hệ đa vòng này với mục đích làm tăng tác dụng kháng histamin , cũng như làm thay đổi, bổ sung thêm dược tính hữu ích (chống suy nhược,

chống loạn nhịp (antiarrythmic) và những tác dụng khác)

5.4.3 Thuốc giảm đau và an thần của họ piperidin

Nhóm thuốc giảm đau quan trọng nhất họ piperidin được biết đến vào đầu những

năm thập niên 1940, sau khi tổng hợp ra meperidin (petidin, lidol, 99) Loại thuốc

giảm đau này còn có tác dụng chống đau co thắt, cho đến tận ngày nay vẫn được sử dụng rộng rãi cùng với một loạt những hợp chất có cấu trúc tương tự như - anileridin

(100), morpheridin (101), carbetidin (102), furetidin (103) Quá trình tổng hợp chất (99) được bắt đầu phản ứng trùng ngưng bis(2-cloetyl)amin với nitril của axit phenylaxetic với sự có mặt của amid natri Chất thu được 4-xyanopiperidin (97), bị thủy phân thành axit, rồi chuyển hóa thành dạng cloanhydrit (98) Este hóa chất cuối, chúng ta được meperidin (99):

Việc phát hiện ra hoạt tính giảm đau trong phần lớn các dẫn xuất của phenylpiperidin, được tổng hợp trên cơ sở ý tưởng - đơn giản hóa cấu trúc của chất giảm đau có nguồn gốc tự nhiên là morphin , đã đưa đến nguyên lý Bekket-Casy, nguyên lý tỏ ra rất hữu ích trong những giai đoạn nhất định, tổng hợp các nhóm block với dược tính tương tự như morphin , đặc biệt trong giai đoạn những năm 1960 -

4-1970 Theo quy tắc này, khi “xây dựng” loại thuốc giảm đau gây nghiện tiềm năng (dạng opiat) (tương tác với các thụ thể morphin) thì cấu trúc của chúng cần phải có: 1) một nguyên tử carbon bậc bốn; 2) có nhân thơm gắn với nguyên tử cacbon này; 3) nguyên tử nitơ bậc ba nằm cách nguyên tử carbon bậc bốn nói trên hai nguyên tử carbon có lai hóa sp3

Chính vì thế, khi mở vòng sáu cạnh nhân piperidin thành vòng bảy cạnh [xem

etoheptazin (104)] hoặc là thu nhỏ dị vòng này thành pirrolidin [xem prolidin (106)]

đều không làm mất đi hoạt tính giảm đau Nguyên tắc này “hoạt động” không chỉ trong trường hợp của nhóm thế ankoxycacbonyl tại vị trí C-4 của dị vòng, mà còn có tác dụng khi thay những nhóm liên kết tương tự, chẳng hạn như nhóm hydroxyl, axyloxy, amid và ankyl (mặc dù cũng có một số lượng đáng kể những trường hợp

không tương ứng với quy tắc trên) Tóm lại, prodin (105), prolidin (106), promedol

(107) đều là những thuốc giảm đau (analgesic) rất hiệu quả:

Mặc dầu vậy, để giữ được hoạt tính giảm đau, cần thiết phải có nhóm metyl tại vị trí-β của dị vòng Chúng ta đã xác định được sự phụ thuộc hoạt tính sinh học vào cấu hình tuyệt đối của các trung tâm bất đối trong phân tử chất giảm đau: ví dụ, α-prodin

(105), có các gốc tự do 3-metyl và 4-phenyl tại vị trí trans-diequatorial có hoạt tính

mạnh hơn

Etoheptazin (104) được tổng hợp từng bước bằng cách ankyl hóa phenylaxetonitril qua các dẫn xuất trung gian (108) và (109) Hợp chất (109) đóng

vòng khi nung nóng và chuyển hóa nhóm xyan thành nhóm etoxycacbonyl:

Để hình thành các dẫn xuất chứa tâm bất đối xứng ở vòng piperidin của prodin,

người ta kết hợp metylamin với acrilat, và sau đó β-alanin (110) cộng hợp với metacrilat Như vậy, sản phẩm bis(metoxycacbonylankyl)amin (111) tạo thành, được đóng vòng theo phương pháp Dickman thành piperidon (112), sau khi bị thủy phân và decacbonat hóa sẽ tạo thành ra 3-metylpiperidon (113) Với việc gắn nhóm thế phenyl

và propionyl hóa sẽ hoàn tất quá trình tổng hợp prodin (105):

Vào giữa những năm 1950, các nhà khoa học đã thực hiện thành công quá trình

tổng hợp promedol (107), hoạt chất mà cho đến nay vẫn là loại thuốc giảm đau số một

tại Liên bang Nga Bằng tương tác axeton với vinylaxetilen theo phương pháp Phavor

(КОН, ete) ta thu được cacbinol (114) Tiến hành loại phân tử nước sẽ tạo thành vinylisopropenylaxetilen (115) và sau khi hydrat hóa theo cơ chế Kucherova sẽ thu được vinylallylxeton (116), chất này tự bản thân nó sẽ đồng phân hóa thành divinylxeton (117) Xeton thu được đóng vòng với metylamin tạo thành piperidon (118) và qua hai bước tổng hợp (đã đề cập đến ở trên) sẽ chuyển hóa thành promedol (107) Hiệu suất của mỗi bước không quá 60% Bên cạnh đó, hoạt tính sinh học cao

chỉ thể hiện ở một đồng phân lập thể trong số những đồng phân thu được, việc tách các đồng phân này tương đối phức tạp và làm tăng giá thành sản phẩm Vì vậy trong giai đoạn gần đây, các nhà hóa học đã đề ra phương pháp mới tổng hợp promedol, dựa

trên cơ sở chuyển hóa aminoalcohol (119) thành hydroxyazin (120) và thực hiện phản

ứng đồng phân hóa sản phẩm cuối này cùng thành 1,2,5-trimetyl-4-phenylpiperidol-4:

Việc gắn nhóm amid [N(Pt)COEt] vào vị trí C-4 ở trong vòng piperidin đưa đến

phát minh ra phentanil (122) – loại thuốc giảm đau mạnh nhất trong số các chất giảm

đau họ piperidin (nó có tác dụng giảm đau mạnh gấp 50 lần so với tác dụng của morphin ) Cấu trúc của thuốc giảm đau này không hoàn toàn đúng so với nguyên lý

của Bekket-Casy Phentanyl được tổng hợp bằng cách khử imin (121), imin thu được

bằng phản ứng trùng ngưng anilin với N-phenetyl-γ-piperidon, và cuối cùng thực hiện propionyl hóa thu được phenatyl:

Tất cả các loại thuốc giảm đau họ piperidin nói trên đều có tác dụng lên cơ quan

thụ cảm thần kinh opiat (opioid receptor) và tương tự như morphin chúng cũng tạo sự

phụ thuộc thuốc và gây nghiện Việc nghiên cứu tổng hợp những chất tương tự với mức độ phụ thuộc thuốc thấp, (tính gây nghiện thấp, nhưng tăng mạnh tác dụng giảm

đau) đã cho ra chất picenadol (129), trong cấu trúc của chất này, tại vị trí C-4 của

vòng piperidin, ngoài nhóm aryl còn có gốc ankyl Nhân cơ sở

1,2,3,6-tetrahydropyridin (123) được tổng hợp từ piperidon (73) bằng tương tác giữa metoxyphenylliti với sản phẩm loại nước của piperidol Piperidein (123) bị deproton hóa khi tác dụng với butylliti và anion tạo thành (124) được kết hợp với

3-propylbromua Khi đó, cation propyl gắn vào nhân piperidin tại vị trí gốc benzyl và

kết quả là tạo thành dẫn xuất kép tại vị trí 4,4 của 1,2,3,4-tetrahydropyridin (125), tiếp

tục bị amino hóa trong điều kiện phản ứng Mannich (dimetylformamid/formaldehit)

tại vị trí C-3 thông qua rượu trung gian (126) Nhóm dimetylamin trong hợp chất (127) được tách ra khỏi dẫn xuất này bằng quá trình khử hóa trên nền xúc tác dị thể

(H2/Ni), khi đó cũng đồng thời khử hóa nối đôi trong vòng Tại bước cuối cùng, nhóm

chức este với nhiệm vụ bảo vệ trong phân tử arylpiperidin (128) được tách bỏ bằng

phương pháp thủy phân trong môi trường axit, cho chúng ta hỗn hợp đồng phân

phenol (129a,b) Từ hỗn hợp này, bằng phương pháp kết tinh, ta sẽ tách ra được đồng

phân cis-picenadol (129a):

Việc đưa vào vị trí β của chất 4-arylpiperidol-4 gốc aroyl (thay cho gốc metyl) sẽ làm mất hoạt tính giảm đau Nhưng khi đó có thể sẽ xuất hiện những hoạt tính sinh

học khác, như trong trường hợp flazolon (131) thể hiện tác dụng chống viêm Hoạt chất này được tổng hợp bằng phương pháp đóng vòng dixetonamin (130) theo cơ chế aldol (xem phần 5.4.2.2) và amin (130) được điều chế bằng phản ứng ngưng tụ 4-

floaxetophenol với formaldehit và metylamin trong môi trường axit:

Những dẫn xuất 4-aryl-hydroxypiperidin có nhóm thế butirophenon tại nguyên tử nitơ của dị vòng, đã được tổng hợp trong quá trình tìm kiếm những phương thuốc giảm đau mới (bắt đầu từ những năm 1960) Chúng có tác dụng giảm đau tương đối hạn chế, nhưng bù lại đó là một loại thuốc có tác dụng an thần mạnh và tạo thành một nhóm thuốc có tác dụng lên hệ thần kinh trung ương Cho đến nay, đã tổng hợp và tiến hành thử nghiệm hàng nghìn những hợp chất tương tự Một vài chất trong số đó đã

được sử dụng rộng rãi để điều trị các chứng bệnh loạn tâm thần, như bệnh tâm thần phân liệt

Sự tổng hợp những loại thuốc này dựa trên cơ sở là phản ứng ngưng tụ axetophenon với formaldehit và nhôm clorua theo phương pháp Mannich Bước tổng hợp này sẽ tạo ra hỗn hợp các oxazin và piperidol tương ứng, rất khó khăn để phân tách chúng và hiệu suất của các piperidol tạo thành cũng tương đối thấp, khi đun nóng

trong HCl sẽ chuyển hóa thành piperidein (132) Sản phẩm sẽ được hydrobrom hóa thành dẫn xuất brom (133) và thực hiện phản ứng thay thế nguyên tử brom trong chất thu được bằng nhóm hydroxyl theo cơ chế nucleophil Các dẫn xuất alcahol (134) bị

N-ankyl hóa bằng 1-clobutyrophenon cho chúng ta các biệt dược an thần haloperidol,

trifluperidol, moperon (135-137):

Trong điều trị chứng bệnh cao huyết áp, chứng bệnh co thắt mạch máu và hệ cơ

trơn đã sử dụng của 1,2,2,6,6-pentametylpiperidin (pirilenum, 140) và dẫn xuất của axit 2-pyperidincarbonoic (dimecolin, 142), các chất này được sử dụng dưới dạng muối tan trong nước Tại giai đoạn đầu tiên của quá trình tổng hợp pyrilen (140), ta

thực hiện phản ứng trùng ngưng axeton với amoniac khi có mặt canxi clorua, sẽ thu

được NH-pyperidon (138) Sau đó tiến hành khử nhóm cacbonyl bằng hydrazinhydrat

và N-metyl hóa theo Leukart-Wallach Dẫn xuất pentametyl piperidin (139), thu được

bằng phương pháp trên, được tạo muối với axit para-toluenesulfonic (axit

p-tolylsulfonic):

Dimecolinum (142) được điều chế bằng phương pháp este hóa axit piperidincarbonic (141) bởi etanol, tiếp theo là phản ứng este hóa lại N,N-

2-dimetyletanol và tạo muối tại 2 nguyên tử nitơ:

Trong họ 2,6-dioxapiperidin cũng tìm thấy những loại thuốc hóa dược khác

nhau Dẫn xuất loại này là imid dạng vòng của axit pentandioic (axit glutaric), ví dụ

bemegrid (143) là kháng chất của các chất gây ngủ và gây nghiện Nó được kê đơn

như là một loại thuốc hồi phục khi bị ngộ độc các chất gây ngủ, gây nghiện hoặc sau khi gây mê để “đánh thức” và kích thích hệ thần kinh trung ương, hệ hô hấp và hệ

tuần hoàn Cũng trong thời gian này, hoạt chất tương tự (glutetimid, 144) trong đó hai

nhóm thế không nằm tại vị trí C-4 mà tại vị trí C-3 của vòng piperidin lại có những hoạt tính sinh học ngược lại - gây ngủ và giảm đau (thuốc an thần tác dụng lên hệ thần kinh trung ương):

Glutetimid được điều chế trên cơ sở ngưng tụ từng bước phenylaxenitril với

cloetan và sau đó là với metylacrilat Este tạo thành (146) bị thủy phân thành