Microsoft Word sach hoan chinh de in gui nha xuat ban 1 A T SOLDATENKOV, N M KOLYADINA, I V SHENDRIK CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ của THUỐC HÓA DƯỢC Dịch từ tiếng Nga TS LÊ TUẤN ANH, Đại học Quốc gia Hà Nội N[.]
Sự phát triển của ngành tổng hợp thuốc – tổng hợp hóa dược
Trong thần thoại Hy Lạp cổ đại, loài người ban đầu không bao giờ bị đau ốm hay bệnh tật Tuy nhiên, do những tội lỗi của mình, con người đã bị các vị thần trừng phạt bằng nhiều loại bệnh nan y khó chữa Chính Prômêthê (Prometheus) sau đó tiết lộ cho loài người khả năng chữa bệnh nhờ sức mạnh của thuốc thảo dược, mở ra kỷ nguyên chữa trị bệnh tật.
Cuộc đấu tranh chống bệnh tật của con người bắt đầu từ hàng nghìn năm trước, với các dược phẩm nguồn gốc tự nhiên như thực vật, động vật và khoáng chất Trong lịch sử, Ấn Độ và Trung Quốc đã thành công trong việc sử dụng các bài thuốc dân gian từ thành phần tự nhiên, được ghi nhận trong nhiều tài liệu cổ với hơn 3.000 loại dược thảo từ khoảng 2800 năm trước Công nguyên, như ephedrinum – một loại dược thảo vẫn còn sử dụng ngày nay để điều trị ho và cầm máu Các công trình của Plinius cũng nhắc đến cây “Ephedron” dùng từ thời cổ đại để chữa bệnh Ở Ấn Độ, có hơn 7.500 loại thảo dược được sử dụng trong y học dân tộc, như Rauwolfia serpentina chứa alcaloit reserpin, được bán với giá trị lớn tại Mỹ Trong truyền thống y học Nga, bộ sưu tập “Vertogradum” mô tả chi tiết các phương pháp chế biến thuốc từ thực vật để chữa bệnh Ngoài ra, nhiều loại thuốc còn được sản xuất từ mật ong, khoáng chất, nọc độc rắn, bò cạp, phân chuột, sừng hươu, vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị, đặc biệt tại Nga, nơi các dạng thuốc này chiếm tới 30% tổng số dược phẩm.
Hiệu thuốc đầu tiên xuất hiện tại Baghdad (Irắc) vào năm 754 trước Công nguyên, mở ra hình thức cung cấp dược phẩm hệ thống đầu tiên trên thế giới Ở châu Âu, quá trình hình thành các hiệu thuốc diễn ra muộn hơn, ví dụ như tại Đức, hiệu thuốc chỉ được biết đến bắt đầu từ thế kỷ 13.
Hợp chất thiên nhiên đầu tiên được biết đến dưới dạng tinh khiết có tác dụng chữa bệnh được tách ra từ thực vật vào thế kỷ 19, trong đó alcaloit morphin được phân lập lần đầu vào năm 1803 Cùng thời điểm đó, các nhà khoa học cũng phát hiện rằng cà phê chè, cacao và nhân cola chứa cùng một loại alcaloit – caffein Trong quá trình phát triển của hóa học hữu cơ, các hợp chất tổng hợp có tác dụng dược lý also xuất hiện từ thế kỷ 19, như ete được sử dụng làm chất gây mất cảm giác từ năm 1846, phenol được dùng làm chất sát trùng từ năm 1867, và aspirin – thuốc sát trùng phổ biến từ cuối thế kỷ 19 Vào đầu thế kỷ 20, các hợp chất màu cation tổng hợp được phát hiện có khả năng diệt khuẩn, và đã được sử dụng thành công trong chiến tranh thế giới thứ nhất để sát trùng vết thương Năm 1932, tính chất diệt khuẩn của thuốc màu tổng hợp này được xác nhận rõ ràng, mở ra bước tiến lớn trong lĩnh vực y học và kháng khuẩn.
2’,4’-diaminoazobenzen-4-sulfamid (streptocidium đỏ) lần đầu tiên thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu về việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học trong phòng thí nghiệm Đến cuối những năm 1930, các nhà khoa học đã tổng hợp thành công các hoạt chất sulfamid như sulfanilamid (streptocid trắng) cùng với các loại khác, có khả năng diệt khuẩn, qua đó đặt nền móng cho ngành công nghiệp dược phẩm hiện đại.
Trong thời gian thế chiến thứ 2, đã bắt đầu công việc tổng hợp những chất thay thế chế phẩm tự nhiên alcaloit quinin chống sốt rét Cũng trong thời gian này đã phát hiện ra chất kháng sinh penicillin G Những năm tháng sau chiến tranh được đánh dấu bằng sự phát triển mạnh mẽ của ngành hóa dược và tổng hợp hữu cơ; điều chế được steroit hoormon, các chất kháng sinh tổng hợp và dược phẩm dùng để chữa những chứng bệnh về thần kinh và tim mạch Trong khoảng thời gian những năm 50 – 60 người ta đã tổng hợp được gần 500 họ thuốc khác nhau, và trong 20 năm tiếp theo đã điều chế mới được 750 loại dược phẩm, còn từ năm 1980 đến năm 1991 trong thực nghiệm lâm sàng đã sử dụng gần 500 loại thuốc mới Ngày nay, có hàng chục ngàn hợp chất có hoạt tính sinh học đã và đang được nghiên cứu và một phần lớn trong số đó (khoảng 1000 hợp chất cho mỗi nhóm) được sử dụng để điều trị các chứng bệnh về thần kinh, chống nhiễm khuẩn và truyền nhiễm, các loại bệnh về tim mạch và điều trị ung thư Ngày nay, để tổng hợp được một loại dược phẩm mới cần phải mất 10 năm và tiêu tốn từ 100 đến 500 triệu USD Theo thống kê, để có được một hoạt chất làm thuốc cần phải thử nghiệm gần 10.000 chất Trong mối quan hệ với yếu tố kể trên, vào những năm 90 của thế kỷ 20, đã xuất hiện ngành hóa học mới – đó là Hóa học tổ hợp
Combinatorial chemistry là ngành hóa học cho phép chúng ta tổng hợp hàng loạt dẫn xuất của các hợp chất cơ sở trong thời gian ngắn chỉ vài ngày Nguyên lý cơ bản của ngành này giúp xây dựng một “hệ thống thư viện các hoạt chất” đa dạng, phục vụ nghiên cứu và phát triển dược phẩm Song song với quá trình tổng hợp, các hoạt tính sinh học của các hợp chất này được tiến hành thử nghiệm, từ đó nhanh chóng xác định các hoạt chất tiềm năng cho các ứng dụng y học.
Tiêu chuẩn hiện đại của các loại thuốc
Dược phẩm cần đáp ứng các tiêu chuẩn nghiêm ngặt để đảm bảo hiệu quả và an toàn cho người dùng Một thuốc tốt phải có hoạt tính sinh học cao, chọn lọc lớn và tác dụng chữa bệnh lâu dài, không gây độc tính hay tác dụng phụ không mong muốn Ngoài ra, thuốc cần có độ tinh khiết cao, độ bền lâu khi bảo quản, chi phí sản xuất hợp lý để phù hợp với thị trường Việc thuốc dễ tiếp cận với người tiêu dùng với giá cả phải chăng là yếu tố then chốt, đồng thời lợi nhuận hợp lý giúp duy trì sự phát triển của ngành dược phẩm Tất cả các yếu tố này đều ảnh hưởng đến thời gian tồn tại và cạnh tranh của mỗi loại thuốc trên thị trường y học toàn cầu.
Ngày nay, nghiên cứu độc tính của các loại thuốc tiềm năng ngày càng được quan tâm nghiêm túc, kéo dài thời gian đưa thuốc từ phòng thí nghiệm đến sản xuất hàng loạt và ứng dụng thực tiễn, trung bình từ 7 đến 10 năm Từ những năm 1960, quá trình nghiên cứu đã trở nên chặt chẽ hơn, đặc biệt sau khi phát hiện ra tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc an thần thalidomide, gây dị tật bẩm sinh ở trẻ em khi dùng cho phụ nữ mang thai Thalidomide ban đầu được sử dụng dưới dạng hỗn hợp raxemic, gồm đồng phân quang học R và S, trong đó đồng phân (+)-R gây ngủ mà không độc hại, còn đồng phân (-)-S gây quái thai, dẫn đến hậu quả từ 8.000 đến 12.000 trẻ em sinh ra bị di tật bẩm sinh.
Tác dụng phụ nguy hiểm của nhiều loại thuốc không chỉ xuất phát từ việc chưa nghiên cứu kỹ lưỡng các tính chất của chúng mà còn do quá trình sử dụng không đúng cách, không tuân thủ hướng dẫn của bác sĩ, sử dụng thuốc quá liều hoặc tự ý chữa trị.
Những quá trình nghiên cứu tác dụng dược lý của các loại thuốc
Ngày nay, đối với mỗi loại thuốc thường tiến hành 3 bước nghiên cứu: Dược lý
Trong quá trình phát triển thuốc, các nhà nghiên cứu bắt đầu bằng việc xác định các tác dụng có lợi của thuốc, sau đó tiến hành nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng để đánh giá độ an toàn và hiệu quả Đầu tiên, cần xác định độc tính cấp bằng cách tìm liều gây tử vong 50% động vật thí nghiệm (LD50), thường được đo bằng mg dược phẩm trên kg trọng lượng cơ thể Tiếp đó, nghiên cứu về độc tính lặp lại trong thời gian dài, với liều dưới 20 lần LD50, để phát hiện các tác dụng phụ và thay đổi bệnh lý như ảnh hưởng đến hệ miễn dịch, khả năng sinh quái thai, tác động lên di truyền, gây ung thư, dị ứng hoặc các tác dụng phụ khác Sau khi hoàn thành các giai đoạn này, thuốc mới được đưa vào thử nghiệm lâm sàng để đánh giá tính an toàn, hiệu quả điều trị và các tác dụng phụ trên người trong môi trường bệnh viện, đảm bảo thuốc phù hợp trước khi đưa ra thị trường.
Giai đoạn thứ hai – dược động học (pharmacokinetics), phần của dược lý học ra đời từ những năm 1960, nghiên cứu về số phận của thuốc trong cơ thể Nó bao gồm các quá trình như đưa thuốc vào cơ thể, hấp thụ, phân phối, thâm nhập qua các cơ quan bảo vệ và màng tế bào, cũng như tiếp cận các mục tiêu sinh học Dược động học còn phân tích đường đi và tốc độ biến đổi sinh học, chủ yếu qua quá trình phân hủy thuốc thành các chất chuyển hóa trong gan, và phương thức thải loại thuốc ra khỏi cơ thể qua nước tiểu, phân, mồ hôi và hô hấp.
Phương pháp đưa thuốc vào cơ thể chủ yếu được chia thành các cách dựa trên đường tiêu hóa (Enteral), xuất phát từ từ tiếng Hy Lạp “enteron” nghĩa là hệ tiêu hóa Trong đó, phổ biến nhất là qua đường mũi để đưa thuốc vào cơ thể, mang lại hiệu quả nhanh chóng và tiện lợi.
(intranasal), qua họng (oral), hoặc qua tá tràng; 2) Ngoài hệ tiêu hóa (parenteral): tiêm thuốc dưới da, dưới hệ cơ
Giai đoạn thứ 3 trong nghiên cứu dược lực học (pharmacodynamics) tập trung vào việc hiểu cách thuốc hoặc các chất chuyển hóa của chúng tương tác với các mục tiêu sinh học như cơ quan, tế bào, mô, enzyme, aminoaxit, các chất điều tiết như hormone, vitamin, chất hưng phấn thần kinh và các thụ thể sinh học Quá trình này liên quan đến phân tích cấu trúc, đặc điểm hình thái của các chất trong tương tác, cũng như mối liên hệ giữa chức năng và tính chất hóa học của dược phẩm với các thụ thể Sự tương tác giữa thuốc và các thụ thể hoặc các bộ phận nhận (acceptor) gây ra các phản ứng sinh học lành mạnh như kích thích hoặc ức chế, từ đó dẫn đến phản ứng đáp trả của cơ thể Đặc biệt, cơ chế này chủ yếu dựa vào các liên kết yếu như liên kết hydro, liên kết tích điện và liên kết Van-der-Waals, đảm bảo sự kết hợp chính xác giữa thuốc và mục tiêu sinh học.
Gần đây, ngành khoa học mới – pharmacogenetic (dược học di truyền) – đã xuất hiện, nghiên cứu cách tác dụng chữa bệnh và độc tính của cùng một loại thuốc phụ thuộc vào đặc điểm gen, giới tính, tuổi tác và chủng tộc của người bệnh Pharmacogenetic giúp cá nhân hóa điều trị bằng cách xác định các yếu tố di truyền ảnh hưởng đến phản ứng với thuốc, từ đó tăng hiệu quả và giảm tác dụng phụ Ngành này mở ra tiềm năng lớn trong lĩnh vực y học chính xác, nhằm đưa ra các liệu trình điều trị phù hợp với đặc điểm gen của từng bệnh nhân Việc ứng dụng pharmacogenetic có thể giúp cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị và giảm các rủi ro liên quan đến thuốc, góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe.
Những nguyên lý cơ bản trong nghiên cứu phát triển một loại thuốc mới
Hàng năm, các nhà hóa học tổng hợp, phân lập và xác định đặc tính của từ 100 đến 200 nghìn hợp chất mới, trong đó nhiều hợp chất được thử nghiệm để tìm ra hoạt tính sinh học hữu ích Quá trình tìm kiếm dược phẩm mới này gọi là quá trình sàng lọc (screening), bắt nguồn từ việc tìm kiếm hoạt chất chống bệnh giang mai trong các hợp chất hữu cơ của asen Sàng lọc được thực hiện trong phòng thí nghiệm sinh học trên tế bào, vi khuẩn, mô sống (in vitro), hoặc trên động vật khỏe mạnh và động vật mang bệnh (in vivo), như chuột, thỏ, chó hoặc khỉ Trong quá trình này, từ hàng trăm hợp chất, những chất có hoạt tính mạnh nhất sẽ được lựa chọn để tiến hành các thử nghiệm sâu hơn Nếu xác định được chất có hoạt tính sinh học cao, nó sẽ trải qua các nghiên cứu toàn diện để kiểm tra độc tính và phản ứng phụ Nếu độc tính và tác dụng phụ là thấp hoặc không đáng kể, chất đó sẽ được tiếp tục thử nghiệm lâm sàng trên người Cuối cùng, hoạt chất tiềm năng sẽ được sản xuất với số lượng lớn và ứng dụng trong điều trị bệnh thực tiễn.
Nguyên lý sàng lọc với sự giúp đỡ của công nghệ thông tin
Tất cả các hợp chất mới tổng hợp đều cần được thử nghiệm sơ bộ, nhưng hiện nay đã có hàng triệu hợp chất được tổng hợp, phần lớn trong số đó chỉ tồn tại trên giấy và không có trong thực tế Chỉ vài nghìn hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh và tiềm năng chữa bệnh, nhưng việc thử tất cả các hoạt tính sinh học là không khả thi về mặt thực tế Công nghệ tin học đã hỗ trợ đắc lực cho các nhà hóa học và sinh học bằng cách thay thế thử nghiệm truyền thống bằng các phương pháp phân tích mô phỏng trên máy tính dựa trên phân tích các dược phẩm đã biết, nhóm chúng theo cấu trúc hoặc hoạt tính sinh học Phương pháp mô phỏng cơ chế tương tác của thuốc với thụ thể hoặc các mục tiêu sinh học giúp xác định nhanh chóng hiệu quả của hợp chất mà không cần có sẵn hợp chất trong tay Các bước phân tích này giúp tiết kiệm thời gian, tiền bạc và công sức trong quá trình tìm kiếm dược phẩm mới, đồng thời đưa ra hướng đi phù hợp cho các thử nghiệm tiếp theo dựa trên phân tích cấu trúc và hoạt tính dự kiến Tuy nhiên, để xác định chính xác các hoạt tính sinh học mới hoặc nhóm dược lý mới, vẫn cần thời gian thực hiện các thử nghiệm thực tế và dựa vào kinh nghiệm của các nhà nghiên cứu Trước khi có máy phân tích, các nhà hóa học đã tiến hành các phản ứng tổng hợp có định hướng, dựa trên nghiên cứu sâu về ảnh hưởng của cấu trúc hóa học và cấu trúc lập thể của hợp chất đến hoạt tính sinh học để phát triển các hợp chất tiềm năng.
Nguyên lý biến đổi cấu trúc hóa học
Phương pháp này áp dụng cho các loại thuốc có nguồn gốc tự nhiên và tổng hợp, dựa trên sự suy luận và trực giác để tìm ra các hợp chất mới có khả năng hoạt động sinh học tốt hơn Bằng cách dựa trên sự tương đồng cấu trúc, hoạt tính sinh học của các chất đã biết có thể được ứng dụng để tạo ra các hợp chất mới, mong đợi hiệu quả vượt trội Ví dụ điển hình là sự biến đổi cấu trúc của penicillin và cephalosporin tại vị trí gốc R đã giúp tạo ra nhiều loại thuốc kháng sinh hiệu quả hơn (xem phần 5.2) Ngoài ra, cấu trúc của sulfanilamid cũng đã được biến đổi để tạo ra nhóm thuốc lợi tiểu sulfamid, vừa giữ tác dụng chính là diệt khuẩn, vừa giảm tác dụng phụ như lợi tiểu, mở rộng tiềm năng ứng dụng của các loại thuốc này.
Phương thức này đã được sử dụng rộng rãi và đem lại nhiều thành công trong lĩnh vực hóa dược Hiện nay, nó thường được áp dụng trong thực tiễn để tổng hợp các dẫn xuất của nhiều họ thuốc hóa dược khác nhau, góp phần mở rộng nghiên cứu và phát triển các loại thuốc mới.
Nguyên lý tạo các nhóm chức có dược tính
Nguyên lý này dựa trên việc tích hợp các nhóm chức có dược tính của các loại thuốc đã biết vào các phân tử mới được tổng hợp Các nhóm chức này gồm những phần cấu tạo hoặc nhóm nguyên tử có khả năng thể hiện hoạt tính dược lý rõ rệt Ví dụ, dựa trên nghiên cứu về nitrogen mustard, các nhà khoa học đã phát triển các thuốc chống ung thư bằng cách thêm các nhóm N,N-dicloetylamin hoặc azipidin vào cấu trúc của các hợp chất khác nhau, như sarcolysin, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị ung thư.
Nguyên lý mô phỏng phân tử
Phương pháp này kết hợp với phân tích cấu trúc theo phương pháp phân tích Rơnghen để xác định đặc điểm hóa học lập thể của các phân tử thuốc và thụ thể sinh học, giúp đo khoảng cách giữa các nguyên tử, nhóm nguyên tử và điện tích trong các trường hợp liên kết ion lưỡng cực (zwitterion) Dữ liệu thu được từ quá trình này giúp tập trung nghiên cứu vào việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học dựa trên dữ liệu cấp độ phân tử Phương pháp đã chứng tỏ thành công trong việc tổng hợp các loại thuốc giảm đau mạnh như morphin và các thuốc tác dụng lên hệ thần kinh trung ương, có cấu trúc tương tự các hoạt chất dẫn truyền xung thần kinh tự nhiên thuộc nhóm axit γ-aminobutyric (GABA), như phenigama.
Nguyên lý sử dụng tiền thuốc
Các loại dược phẩm sau khi được đưa vào cơ thể ngay lập tức chịu tác động của các hệ enzyme nhằm bảo vệ khỏi các hợp chất lạ (xenobiotics) Quá trình này dẫn đến phân hủy sinh học thuốc và tạo ra các dẫn xuất gọi là chất chuyển hóa (metabolite) Thực tế đã được xác nhận rằng, tác dụng chữa bệnh thường do chính chất chuyển hóa, còn bản thân hợp chất thuốc ban đầu thường không có hiệu quả trực tiếp, khiến thuốc được xem như là tiền chất thuốc.
Việc nghiên cứu quá trình chuyển hóa thuốc, tổng hợp và thử hoạt tính sinh học các chất chuyển hóa là rất quan trọng để phát triển các dược phẩm mới Ý tưởng tổng hợp các loại tiền thuốc đã trở thành xu hướng, bởi chúng không có tác dụng chữa bệnh trực tiếp nhưng có khả năng vượt qua rào chắn sinh học để đến chính xác mục tiêu bị tổn thương Trong quá trình xâm nhập, tiền thuốc chuyển hóa thành hoạt chất thực sự tại vị trí sinh học mục tiêu, nâng cao hiệu quả điều trị Hiện nay, gần 25% số dược phẩm mới được sản xuất dưới dạng tiền thuốc, thể hiện tầm quan trọng của dạng này trong y học hiện đại.
Codein là hoạt chất giảm đau hoạt động nhờ quá trình chuyển hóa thành morphin trong cơ thể, giúp giảm cảm giác đau hiệu quả Trong khi đó, Azidothymidin (hay còn gọi là AZT) là biệt dược quan trọng trong điều trị các bệnh nhiễm HIV, góp phần kiểm soát sự phát triển của virus trong cơ thể.
AIDS là tiền thuốc được đưa vào cơ thể dưới dạng dẫn xuất phosphatidyl, dạng phospholipids có khả năng thẩm thấu qua màng lipid của các đại thực bào, giúp tập trung tại nơi virus gây suy giảm hệ miễn dịch (HIV) Thuốc này trong đại thực bào sẽ thủy phân thành azidothymidin, một hợp chất tương đối độc, giúp tác động chính xác vào các tế bào đã bị nhiễm virus, giảm thiểu tác động tiêu cực đến toàn bộ cơ thể.
Nguyên lý sử dụng chất chống chuyển hóa
Phương pháp này dựa trên việc tổng hợp các loại thuốc mới có cấu tạo gần giống với các chất chuyển hóa tự nhiên trong cơ thể người, gọi là endogenic metabolites Các hợp chất tổng hợp, hay còn gọi là chất chống chuyển hóa (antimetabolite), thay thế các chất chuyển hóa trong các phản ứng sinh hóa tự nhiên, giúp thực hiện các chức năng của chúng trong cơ thể Dược phẩm loại này có độ tương đồng về mặt hóa học với chất chuyển hóa, cho phép chúng lẩn tránh kiểm soát của hệ thống enzyme và tham gia vào quá trình biến đổi sinh học, như trong phát triển DNA hoặc RNA Các phương pháp tương tự đã thành công trong việc tổng hợp thuốc chống ung thư và chống virus như acyclovir, giúp làm chậm sự phát triển của các bệnh lý này Đặc tính quan trọng của các chất chống chuyển hóa tổng hợp là có độc tính thấp và ít gây phản ứng phụ, vì chúng có cấu tạo tương tự với các chất chuyển hóa tự nhiên, không gây nguy hiểm cho các cơ quan bảo vệ của cơ thể.
Phương pháp hóa tổ hợp
Nguyên tắc của hóa tổ hợp kết hợp giữa hóa học và sinh học đã phát triển nhanh chóng từ những năm 1990 như một phần chiến lược khám phá và phát triển thuốc mới Công nghệ này dựa trên những phát hiện cách mạng về phương pháp hóa học và sinh học, cho phép song song tổng hợp và thử nghiệm hàng ngàn hợp chất để tìm ra hoạt tính sinh học tiềm năng Các kỹ thuật “thu nhỏ” quy trình tổng hợp và thử nghiệm đã được sáng chế, giúp tổng hợp dạng dung dịch hoặc trên bề mặt rắn từ vài trăm đến vài nghìn chất chỉ trong một ngày, với khối lượng từ 5 đến 1000mg, đồng thời thử nghiệm hoạt tính sinh học ngay lập tức hoặc sau khi phân lập Quá trình này tối ưu hóa việc tiết kiệm nguyên liệu và nâng cao hiệu suất phản ứng, minh chứng rõ nét qua ví dụ tổng hợp thư viện kháng khuẩn 1,3-oxazolidin-2-on dựa trên phương pháp bảo vệ nhóm chức Tổng hợp pha rắn diễn ra trong các phản ứng nhỏ, sử dụng chuỗi hạt polyme hoặc bột polime nhuyễn từ nhựa polystyren có khả năng trao đổi ion, từ đó nâng cao hiệu quả sản xuất và thử nghiệm hợp chất mới.
Quá trình phản ứng bắt đầu bằng việc chuẩn bị các đồng phân diol và isoxyanat cho vào từng ống nghiệm để tiến hành các phản ứng liên tiếp Sau khi hình thành carbamat, hỗn hợp phản ứng được xử lý bằng dung dịch kiềm để phục hồi nhóm hoạt động của chất nền polyme, rồi rửa qua dung môi để thu được các sản phẩm oxazolidin mong muốn Phương pháp này cho phép tiến hành nhiều phản ứng tổng hợp song song, tạo ra hàng trăm dẫn xuất của 1,3-oxazolidinon để thử nghiệm chống lại nhiều loại vi khuẩn khác nhau.
Nguyên tắc dựa vào chức năng của gen và protein
Liên quan cấu trúc – hoạt tính sinh học
Cấu tạo hóa học và không gian của chất quyết định hoạt tính sinh học của chúng, ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả tác dụng của thuốc Đa số các loại thuốc cần tan tốt trong nước để dễ dàng vận chuyển qua hệ tuần hoàn bằng máu, đảm bảo nồng độ đủ để phát huy tác dụng dược lý Một số thuốc cần có tính ưa mỡ cao và khả năng thấm qua các màng tế bào để gây tác động sinh hóa trên quá trình trao đổi chất Các thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương phải có khả năng vượt qua hàng rào máu não (BBB) để vào dịch tủy và não, trong khi các hàng rào mao mạch và nhau thai cũng là các rào cản quan trọng ảnh hưởng đến khả năng thâm nhập của thuốc Chọn lựa thuốc cho thai phụ đòi hỏi cẩn thận do khả năng dễ thấm qua nhau thai Ngoài ra, các phân tử thuốc cần cân đối giữa nhóm ưa nước (hydrophilicity) và ưa mỡ (lipophilic) để đảm bảo vận chuyển hiệu quả đến các cơ quan mục tiêu trong cơ thể.
Trong nghiên cứu thuốc chữa bệnh, các nhà khoa học xem xét các yếu tố hóa học để tích hợp các nhóm chức phù hợp nhằm tạo ra thuốc tiềm năng Việc thêm các nhóm như phenol, carboxyl hoặc sulfo cùng với nguyên tử kiềm hoặc nhóm ammoni giúp tăng tính tan trong nước của phân tử thuốc, đồng thời thay đổi tính bazơ hoặc tính axit, nâng cao tác dụng sinh học Ngược lại, việc đưa vào mạch n-ankyl, nhóm halogen hoặc kéo dài mạch sẽ làm tăng tính ưa mỡ của thuốc, giúp thuốc dễ dàng thẩm thấu qua các màng tế bào và tối ưu hóa khả năng phân bố trong mô mỡ Tuy nhiên, các nhóm thế ankyl và nguyên tử halogen cũng có thể cản trở quá trình chuyển hóa sinh học của thuốc, nhất là quá trình oxy hóa sinh học (biooxidation).
Các nhóm xicloankyl tăng cường liên kết của thuốc với các cơ quan thụ cảm sinh học thông qua lực Van-der-Walls Việc sử dụng thuốc chứa các nhóm chức có hoạt tính như rượu hoặc cacboxyl dưới dạng este làm thay đổi tính phân cực của phân tử, từ đó nâng cao hoạt tính dược lý và làm chậm quá trình decarboxyl sinh học Hệ sinh học thường không phân biệt rõ các loại thuốc khác nhau khi chúng tác động cùng một vị trí, ví dụ như vòng benzen có thể được thay thế bằng vòng pyridin, hoặc vòng furan bằng vòng pyrrol hoặc thiophen, giúp mở rộng khả năng thiết kế thuốc tổng hợp Những thay đổi như vậy nhằm mục đích điều chỉnh tính phân cực của phân tử và gia tăng tương tác của thuốc với các thụ thể mục tiêu, tối ưu hóa hiệu quả dược lý của thuốc Tuy nhiên, cần cân nhắc đến khả năng biến đổi và độ bền của thuốc trong quá trình thiết kế và ứng dụng.
Hiện nay, đã xác định được nhiều nhóm dược tính quan trọng trong các phân tử thuốc tiềm năng, góp phần nâng cao hoạt tính sinh học của chúng Ví dụ, nhóm phenol trong hợp chất có thể chỉ ra khả năng khử trùng của thuốc (xem phần 4.3), trong khi nhóm cacbamid trong phân tử thường liên quan đến tác dụng gây buồn ngủ (xem phần 5.4.6.1) Ngoài ra, nhóm diaryl(aminoankyl)metan có khả năng chống dị ứng bằng cơ chế kháng histamin (xem phần 4.2), giúp các nhà nghiên cứu phát triển thuốc hiệu quả hơn.
Cần lưu ý rằng, việc áp dụng các phương pháp này và theo dõi sự biến đổi các hoạt tính sinh học của các loại thuốc tiềm năng không đảm bảo chính xác tuyệt đối, do đó thường không mang lại những tác động như mong đợi.
Trong quá trình tạo ra những loại thuốc mới, có trung tâm bất đối xứng
Chất đối quang (enantiomers) có thể có tác dụng sinh học khác nhau, thậm chí trái ngược nhau trong nhiều trường hợp Ví dụ nổi bật là thalidomide, trong đó đồng phân R-(+) có tác dụng an thần và gây mê hiệu quả, trong khi đồng phân S-(-) lại gây ra quái thai (xem phần 1.2).
Trong hoạt tính sinh học phụ thuộc vào tính bất đối, các phân tử thuốc cần được định hướng bởi ba điểm trên phần bất đối xứng của thụ thể sinh học, giúp cơ quan cảm nhận rõ sự bất đối xứng của thuốc Sự tác động qua lại bình thường, khi có sự tiếp xúc bổ trợ ba điểm (W W', Y Y', Z Z'), tạo ra tác dụng chữa bệnh cần thiết, trong khi đồng phân đối quang thứ hai không đáp ứng được sự tương đồng này, dẫn đến hoạt tính kém hoặc phản ứng độc hại Ví dụ, đồng phân đối quang bên trái của cocain có hoạt tính gây mê gần gấp hai lần và độc tính thấp hơn so với đồng phân bên phải Hiện nay, chỉ khoảng 15% thuốc trên thị trường dược phẩm thế giới được sản xuất dạng đồng phân đối quang riêng lẻ, còn lại chủ yếu là hỗn hợp rẳngemic hoặc đồng phân phi đối quang Để kéo dài tác dụng thuốc, các phương pháp mới thường tập trung vào việc nâng cao khả năng thâm nhập và duy trì nồng độ thuốc ổn định trong cơ thể, bằng cách sử dụng các cấu tử dạng thuốc như bột, viên, nhộng, bôi, dán hoặc lỏng, nhằm đảm bảo thuốc tới các mục tiêu sinh học hiệu quả nhất Trong quá trình này, các nhà khoa học chú trọng tổng hợp các thành phần giúp thuốc tồn tại lâu dài trong máu, tránh quá trình chuyển hóa nhanh chóng và tối ưu hóa việc điều trị bệnh.
Một trong những hướng nghiên cứu mới và hiệu quả trong lĩnh vực dược phẩm là sử dụng các vỏ bọc sinh học bằng vật liệu polyme liên kết để bao bọc thuốc, giúp tăng cường tính chất dược lý và dược động học của thuốc Việc đưa thuốc vào trong vỏ bọc polyme kéo dài thời gian tác dụng của thuốc và kiểm soát hướng đi của thuốc trong cơ thể nhờ vào quá trình khuếch tán chậm Các phức chất poly-N-vinylpyrrolidon hình thành từ các chất kháng sinh đã giúp tạo ra dạng dược phẩm có thời gian tác dụng lâu hơn, phù hợp trong điều trị các bệnh về da Ngoài ra, công nghệ này còn được áp dụng để kéo dài tác dụng của các loại thuốc chống nôn và an thần như cao dán chống say tàu xe, dựa trên nguyên tắc khuếch tán từ từ qua các màng cực mịn chế tạo từ este của cellulose và polypropylen, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ.
Trinitrolong là một loại thuốc chống đau thắt ngực mới, được tổng hợp dựa trên dung dịch trinitroglixerin kết hợp với co-polime của axit 2-hydroxyetanoic và 2-hydroxypropanoic, có tác dụng trong khoảng bốn giờ Các hệ đại phân tử tương tự (macromolecular) có khả năng hòa tan hoặc phân tán các loại thuốc, được ứng dụng rộng rãi trong điều trị bệnh phụ khoa và nha khoa Ví dụ, steroid progesteron, một hormone tự nhiên, được bọc bằng polymer phân hủy sinh học như cao su polydimetylsylooxan để đặt trong cổ tử cung, giúp đảm bảo tác dụng tránh thai kéo dài tới một năm Do progesteron dễ bị phân hủy nhanh khi dùng theo đường uống, các dẫn xuất hydroxyl bền hơn từng được sử dụng nhưng lại chứa độc tố cho cơ thể.
Sơ đồ minh họa quá trình nghiên cứu sản xuất một loại thuốc mới
Quá trình từ ý tưởng ban đầu đến khi phát triển ra các loại thuốc mới là một quá trình phức tạp, đòi hỏi nhiều công sức và thời gian Chi phí cho toàn bộ quá trình này có thể lên đến hàng chục triệu đô la Mỹ Quy trình tổng hợp một loại thuốc mới bao gồm nhiều giai đoạn quan trọng như nghiên cứu sơ bộ, thử nghiệm tiền lâm sàng, thử nghiệm lâm sàng, và sản xuất quy mô lớn.
Trong giai đoạn đầu, các nhà khoa học sử dụng máy tính để sàng lọc các cấu trúc hóa học và chọn ra những cấu trúc nền tảng có hoạt tính sinh học cao, dựa trên phân tích sự có mặt của nguyên tố, nhóm nguyên tử, liên kết, cấu tạo electron và vị trí không gian của chúng Quá trình này giúp hình thành ý tưởng về các hoạt chất sinh học tiềm năng, tương tự như ghép chữ thành câu có ý nghĩa Việc điều chế thuốc có cấu trúc hóa học mới đòi hỏi sự hợp tác của nhiều chuyên gia trong các lĩnh vực như hóa học hữu cơ, dược học, hóa dược, hóa sinh hữu cơ, hóa học hợp chất tự nhiên và hợp chất có hoạt tính sinh học Trong giai đoạn thứ hai, các nhà nghiên cứu tiến hành tổng hợp các hoạt chất cần thiết và các cấu trúc tương đồng trong phòng thí nghiệm, đồng thời lựa chọn dựa trên các tiêu chí về độ bền vững, độ đơn giản trong tổng hợp, hiệu quả, khả năng tan trong nước, cũng như các yếu tố kinh tế – kỹ thuật để tối ưu hóa quá trình sản xuất.
Giai đoạn kiểm tra hoạt tính sinh học là bước quan trọng thứ ba trong quy trình, giúp loại bỏ các chất không có hoạt tính sinh học hoặc có hoạt tính yếu Những hợp chất còn lại sẽ được nghiên cứu kỹ hơn về các hoạt tính sinh lý, độc tính và tác dụng phụ để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả.
Giai đoạn thứ tư trong quy trình phát triển thuốc đòi hỏi sự cẩn trọng và trách nhiệm cao hơn, vì đây là giai đoạn thử nghiệm lâm sàng trên con người để xác định hiệu quả chữa bệnh cùng với việc phát hiện các tác dụng phụ không mong muốn Trong số các giai đoạn phát triển thuốc, giai đoạn ba và bốn đòi hỏi nhiều thời gian nhất để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của thuốc Các chuyên gia như dược học, sinh học, độc học và y học đều tham gia tích cực trong quá trình này để đảm bảo kết quả chính xác và an toàn cho bệnh nhân.
Khi các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tác dụng tích cực của thuốc, thuốc sẽ được cấp phép chính thức và chuyển sang giai đoạn sản xuất hàng loạt Quá trình này, đòi hỏi nguồn tài chính lớn, lực lượng lao động chuyên môn cao và nhiều năng lượng Giai đoạn sản xuất đại trà này đòi hỏi sự tham gia của các kỹ thuật viên, kỹ sư, hóa học, hóa lý và các chuyên gia kinh tế để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm.
Từ các nhà máy sản xuất, thuốc sẽ được đưa vào thị trường tiêu thụ (bước thứ sáu) Sự quảng cáo có hiệu quả về tác dụng của thuốc và số lượng thuốc bán được sẽ quyết định thời gian tồn tại của chính loại thuốc đó trên thị trường.
Phân loại thuốc
Có ba phương pháp cơ bản để phân loại thuốc: 1) theo chức năng y học; 2) theo nguồn gốc tổng hợp thuốc; 3) theo cấu tạo hóa học
Thuốc điều trị bệnh được chia thành ba nhóm chính: hóa trị liệu (chemotherapy) để tiêu diệt tế bào ung thư, thuốc tác dụng lên hệ thần kinh (neuropharmacological) nhằm điều chỉnh các chức năng hệ thần kinh, và các dược phẩm điều khiển chức năng chuyển hóa (regulatory) giúp cân bằng quá trình chuyển hóa trong cơ thể Các nhóm thuốc này đóng vai trò quan trọng trong việc nâng cao hiệu quả điều trị và phù hợp với từng loại bệnh lý Việc chọn lựa thuốc dựa trên tác dụng điều trị cụ thể giúp tối ưu hóa quá trình phục hồi và giảm thiểu tác dụng phụ.
Thuốc hóa trị liệu là các loại thuốc có tác dụng chống lây nhiễm, virus, vi khuẩn (thuốc kháng sinh, thuốc khử trùng), hỗ trợ điều trị bệnh lao, sốt rét, nhiễm nấm, ung thư và tẩy giun hiệu quả.
Các nhóm dược liệu tác dụng lên hệ thần kinh được phân chia thành thuốc tác dụng lên hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại vi Tổ Chức Y tế Thế giới đã phân loại các dược phẩm hướng thần dựa trên tác dụng đặc biệt của chúng đối với các bệnh thần kinh khác nhau, bao gồm thuốc an thần, neuroleptic hoặc thuốc an thần mạnh giúp làm dịu, giảm căng thẳng, lo âu, hoang tưởng và ảo giác Thuốc giảm đau hoặc thuốc an thần yếu giúp giảm căng thẳng và sợ hãi mà không gây phản tác dụng tâm lý Các loại thuốc chống trầm cảm giúp giảm tình trạng ức chế tinh thần, trong khi thuốc kích thích thần kinh có tác dụng kích thích hoạt động của não bộ, thúc đẩy các chức năng tâm lý và thể chất.
Nhóm dược phẩm điều khiển chức năng chuyển hóa bao gồm các loại vitamin, hormone, thuốc chuyển hóa và chống chuyển hóa, có vai trò điều khiển hoạt động của các hệ enzym, hormone, hệ miễn dịch và hệ gen Những hoạt chất này đóng vai trò quan trọng trong việc cân bằng và điều chỉnh quá trình chuyển hóa trong cơ thể, góp phần duy trì sức khỏe toàn diện Việc sử dụng đúng các loại dược phẩm này giúp cải thiện chức năng chuyển hóa, hỗ trợ điều trị các bệnh lý liên quan đến rối loạn chuyển hóa và tăng cường hệ miễn dịch.
Theo nguồn gốc điều chế, các loại dược phẩm được phân chia thành thuốc có nguồn gốc tổng hợp (chiếm tới 70% số lượng các loại thuốc), thuốc bán tổng hợp (được biến đổi từ các hợp chất tự nhiên bằng các phương pháp hóa học, ví dụ như các thuốc kháng sinh thuốc họ cephalosporin và penicillin), và các loại thuốc có nguồn gốc thiên nhiên (ví dụ: các alcaloit, vitamin, hoormon …)
Thuốc được phân chia theo cấu tạo hóa học thành các nhóm chính: dược phẩm vô cơ gồm muối, oxit và phức chất; dược phẩm tổng hợp hữu cơ là các dẫn xuất của dãy hydrocarbon, nhân thơm hoặc dị vòng, được chia thành nhiều nhóm dựa trên nhóm thế hoặc nhóm chức hiện diện; và dược phẩm hữu cơ thiên nhiên như alcaloit, kháng sinh, hormone, vitamin và glucozit.
Những loại bệnh cơ bản của người và những nhóm thuốc chính trên thị trường dược phẩm thế giới
Hiện nay, y học hiện đại đã xác định hơn mười nghìn loại bệnh khác nhau, trong đó gần 3000 bệnh có yếu tố di truyền liên quan đến hệ gen Những bệnh phổ biến và nghiêm trọng nhất bao gồm các bệnh về hệ tim mạch, ung thư, viêm loét đường tiêu hóa, bệnh truyền nhiễm và các bệnh về hệ thần kinh Theo dữ liệu công bố trên tạp chí “Science” năm 1994, các bệnh truyền nhiễm vẫn là vấn đề y tế toàn cầu cần được chú trọng.
Theo số liệu từ những năm 1985-1992, các nước đang phát triển đối mặt với khoảng 300-500 triệu ca sốt rét mỗi năm, gây ra khoảng 2.7 triệu ca tử vong hàng năm Bệnh lao ảnh hưởng đến khoảng 3.4 triệu người trên toàn cầu, trong khi tiêu chảy do virus Rotavirus gastroenteritis gây tử vong cho khoảng 4 triệu người mỗi năm, trong đó có 1 triệu là trẻ em Các bệnh truyền nhiễm làm suy giảm hệ miễn dịch của người dân tại các nước này, với gần 2 triệu ca nhiễm mỗi năm theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới Ngược lại, các quốc gia công nghiệp phát triển thường xuyên đối mặt với các bệnh truyền nhiễm như viêm hô hấp cấp tính (Acute Respiratory Infections).
Các bệnh về đường hô hấp như viêm phổi và cúm gây gần 4 triệu ca mắc mỗi năm, trong đó tỷ lệ tử vong chiếm gần 1% Ngày nay, số lượng các bệnh liên quan đến phân tử ngày càng tăng, thường xuất phát từ thiếu hụt enzym hoặc trật tự bất thường của các đoạn aminoaxit trong enzym Ví dụ, sự thiếu hụt phenyl-4-monooxygenasa trong gan dẫn đến việc phenylalanin không chuyển hóa thành tyrosin một cách bình thường mà chuyển thành axit phenylpyruvic (PPA), gây ra thiểu năng trí tuệ ở trẻ nhỏ.
Theo thống kê, thuốc điều trị bệnh hệ tim mạch chiếm vị trí số một trong các loại dược phẩm, tiếp theo là thuốc kháng khuẩn và các loại thuốc giảm đau, chống ung thư hàng đầu Năm 1990, doanh thu toàn cầu trong ngành dược phẩm đạt khoảng 155 tỷ USD, và tăng lên 169 tỷ USD vào năm 1995, trong đó Mỹ chiếm 38%, Nhật Bản 19%, Đức 12% Trong năm 1995, tại Mỹ, các loại thuốc điều trị bệnh hệ thần kinh chiếm 17% doanh số, còn tại Nhật là thuốc điều trị các bệnh về hệ tiêu hóa chiếm 15% Tại Anh và Tây Ban Nha, thuốc tim mạch chiếm 12%, ở Pháp là kháng sinh với 15%, còn tại Đức là các thuốc điều trị bệnh hô hấp với 11% Trên toàn thế giới, các thuốc điều trị viêm hô hấp cấp tính, viêm phổi, cúm chiếm khoảng 10%; thuốc tim mạch 8%; thuốc phong thấp 4%; và thuốc chống dị ứng 2% Nhóm thuốc kháng sinh, đặc biệt penicillin và cephalosporin, chiếm vị trí độc tôn về doanh số khoảng 8% Năm 2000, thuốc chống viêm loét omeprazol (Losec) đạt doanh số gần 6 tỷ USD, giữ vị trí số 1 trong bán hàng.
TỔNG HỢP CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY ANKAN NO
Ankylhalogen với tác dụng gây mê
Các ankyl halogenua như etyl clorua, triclometan (cloroform) và 1-clo-1-brom-2,2,2-trifloetan (halothane) đã được sử dụng rộng rãi trong gây mê theo đường hô hấp Tác dụng gây mê của ankyl halogenua tăng lên khi số lượng nguyên tử halogen trong phân tử tăng hoặc khi thay thế các halogen, đặc biệt từ I sang Br rồi Cl Etyl clorua và cloroform được sản xuất công nghiệp qua quá trình clo hóa etan và metan ở nhiệt độ cao, đảm bảo nguồn cung ứng cho ứng dụng y học.
Cloroform được tổng hợp thông qua phản ứng của hypoclorua với rượu etanol, etanal hoặc propanon Khi có sự hiện diện của hypoiodua, phản ứng này tạo thành iodoform Trong y học, cloroform đã được sử dụng như một chất diệt khuẩn hiệu quả.
Phương pháp sản xuất công nghiệp fluothane dựa trên sự brom hóa hoặc clo hóa freon tương ứng theo cơ chế gốc tự do ở điều kiện nhiệt độ cao:
Các dược phẩm chống ung thư có chứa nhóm dược tính diclodietylamin
Ngày nay, tỷ lệ tử vong do bệnh ung thư đứng thứ hai sau các bệnh tim mạch, nguyên nhân chính là do chế độ ăn uống không hợp lý, hút thuốc và tác động của môi trường sống độc hại Các yếu tố gây ung thư gồm hóa chất độc hại như benzen, pyren, amin thơm, virus đặc biệt và phơi nhiễm phóng xạ, trong đó một phần nhỏ (khoảng 3%) liên quan đến yếu tố di truyền Gen proto-oncogene và gen ức chế ung thư trong DNA ảnh hưởng đến khả năng hình thành tế bào ung thư, và khi các tế bào này xuất hiện tại một nơi, chúng có thể tạo thành khối u ác tính hoặc phân tán khắp cơ thể nhờ hệ thống máu, gây ra hiện tượng di căn Tế bào ung thư hoạt động và phát triển độc lập với các cơ quan cơ thể, không bị kiểm soát, có khả năng tự sinh sản không giới hạn, khác hẳn so với tế bào bình thường chịu sự điều chỉnh và tự hủy khi đã sống đủ thời gian, đồng thời quá trình phân chia của tế bào ung thư diễn ra với tốc độ nhanh gấp nhiều lần so với tế bào thông thường.
Hóa trị liệu đóng vai trò quan trọng trong điều trị ung thư nhằm kiểm soát sự phát triển và di căn của tế bào ung thư Hiện nay, thị trường dược phẩm thế giới cung cấp khoảng 40 loại biệt dược chống ung thư, giúp nâng cao hiệu quả điều trị Các phương pháp điều trị trước đây chủ yếu dựa trên tác nhân ankyl hóa, có khả năng gây độc tế bào và ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư, trong đó điển hình là N-Yperit và các dẫn xuất của nó chứa nhóm dược tính 2,2’-diclodietylamin, liên kết với mạch chính là cáchydrocacbon no, hidrocarbon thơm hoặc các mạch chứa dị vòng.
Các tác nhân này được cho là sẽ gây ankyl hóa tại vị trí imidazol của guanin, một base có tính bazơ trong DNA tế bào ung thư Hành động này dẫn đến sự tách loại đường photphat, từ đó làm kìm hãm quá trình nhân lên của các tế bào ung thư.
Phương pháp chung để thu được các bis(2-chloroethyl)amin là quá trình ankyl hóa các amin bậc nhất bằng rượu cloetanol hoặc oxiran Bước tiếp theo trong quá trình này là phản ứng thế nucleophil nhóm OH bằng nguyên tử clo, thường thực hiện bằng cách cho phân tử dietanolamin tác dụng với thionyl clorua Quá trình này giúp tạo ra hợp chất bis(2-chloroethyl)amin một cách hiệu quả và chính xác.
Xiclophotphan là loại thuốc phổ biến nhất thuộc họ này, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh liên quan đến ung thư Ngoài ra, trotophphamid là một loại thuốc mới có tác dụng tương tự, nhưng chủ yếu được sử dụng trong điều trị nhiều loại ung thư khác nhau.
Xiclophotphan được điều chế qua phản ứng trùng ngưng giữa POCl3 và propanolamin, tạo thành sản phẩm trung gian Quá trình này tiếp tục thực hiện bằng cách thế nguyên tử clo trong hợp chất trung gian oxaazaphotphoranclooxit bằng nhóm bis(2-cloetyl)amin, giúp hình thành Xiclophotphan với cấu trúc tối ưu.
Ankanol, ankanolamin và các este của chúng Hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh
Hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh, còn gọi là neurotrasmitter hoặc neuromediator, là chất hóa học trung gian quan trọng trong hệ thần kinh, chịu trách nhiệm truyền các xung động thần kinh qua khe hẹp giữa hai tế bào thần kinh hoặc giữa tế bào thần kinh và tế bào thường.
Ethano l là một loại rượu dễ cháy, được sử dụng rộng rãi trong y tế như chất sát trùng và tẩy sạch bông gạc, giúp ngăn ngừa nhiễm trùng hiệu quả Ngoài ra, ethanol còn đóng vai trò quan trọng trong quy trình sản xuất thuốc, làm chất chiết xuất các thành phần dược phẩm Trong công nghiệp, ethanol được sản xuất dưới dạng pha khí trực tiếp hoặc dạng pha lỏng thông qua quá trình hydrat hóa etilen, sử dụng hợp chất trung gian như etyl sulfat để tạo ra sản phẩm phù hợp cho các ứng dụng khác nhau.
Rượu etylic được tổng hợp từ đường saccarit bằng phương pháp lên men Quá trình bắt đầu khi tinh bột được enzym amylase phân giải thành đường mantoza, sau đó enzym maltase chuyển hóa mantoza thành glucose Cuối cùng, quá trình lên men glucose dưới tác dụng của enzyme zimase sẽ tạo thành ethanol, giúp sản xuất rượu etylic hiệu quả.
Sản phẩm cuối cùng chứa từ 14-18% rượu etylic đã được tinh cất và làm sạch bằng than hoạt tính Đã hơn 150 năm nay, dietyl ête được sử dụng như một loại thuốc mê trong y học Chất này được thu nhận qua quá trình đun nóng etanol có sự xúc tác của axit sulfuric Tuy nhiên, quá trình sử dụng dietyl ête gây mê diễn ra chậm, đồng thời vì tính bắt cháy cao và dễ nổ, đã hạn chế phạm vi ứng dụng của chất này trong y học và thực tiễn.
Các rượu hai lần rượu (1) (1,1-dihydroxy-2,2,2-tricloetan) hoặc cloral hydrat, cũng được biết đến từ rất lâu Chúng được sử dụng như là thuốc an thần, thuốc ngủ và chống co giật Quy trình sản xuất cloral hydrat dựa trên sự chuyển hóa etanol thành triclo-1-etoxyetanol (2) với sự có mặt của nguyên tử clo Chất hemiaxetal sau đó được xử lý với axit sulfuric, tách loại một phân tử etanol và chuyển thành tricloetanal (cloral, (3)), quá trình hydrat hóa sản phẩm này sẽ cho ra tinh thể cloral hydrat (1):
Dẫn xuất dicarbamat của rượu ankyldiol-1,3 (meprobamat, meprotan, 6) được sử dụng trong điều trị bệnh tâm thần với tác dụng an thần và cắt các cơn động kinh co giật Hợp chất này được tổng hợp bằng cách thực hiện phản ứng khử 2-metyl-2- propylmalonat (4) với sự có mặt của LiAlH4 thành hợp chất trung gian diol (5), chất này sau đó tác dụng với cloalhydrit của axitamin:
Các este của axit nitric và axit nitrơ với rượu đơn chức hoặc đa chức được biết đến rộng rãi như những hoạt chất giảm đau co thắt mạnh mẽ, đặc biệt có tác dụng giãn động mạch vành Trong đó, isopentyl este của axit nitrơ (amylis nitris) nổi bật với hiệu quả trong điều trị các bệnh về tim mạch Quá trình tổng hợp hoạt chất này bắt đầu bằng phản ứng của rượu isoamylol với axit ankylsulfuric, tiếp theo là phản ứng tương tác với natri nitrit để chuyển hóa thành sản phẩm cuối cùng.
Polynitrat glycerol (nitroglycerol, 8) và tetrahydroxymethylmethane (erinit, 9) thu được bằng phương pháp este hóa rượu poly-ol hỗn hợp axit nitric và axit sulfuric khi làm lạnh:
Gần đây, người ta đã phát hiện rằng nitroeste chỉ là các tiền thuốc (prodrug), dễ dàng chuyển hóa trong cơ thể thành các anion nitrat Sau đó, các anion này bị khử bởi hemoglobin trong máu và các enzym chứa sắt khác để tạo thành nitric oxide (NO), đóng vai trò quan trọng trong quá trình giãn mạch và cải thiện lưu lượng máu.
Chuyển hóa này có tác dụng chữa bệnh, ổn định hệ cơ, thành mạch, giảm huyết áp và ngăn ngừa nguy cơ đau tim, đồng thời giúp thư giãn các cơ bắp Trong những năm gần đây, chúng ta đối mặt với vấn đề phức tạp liên quan đến phân tử NO nội sinh – yếu tố báo hiệu có vai trò trong tương tác giữa các tế bào Phân tử NO được tạo thành nội sinh trong cơ thể từ arginin nhờ enzyme NO-syntase, góp phần điều hòa các quá trình sinh lý quan trọng.
Nitơ monoxit (NO) đóng vai trò là chất dẫn truyền xung thần kinh, tăng cường phản ứng đề kháng và tham gia vào quá trình ghi nhớ lâu dài trong cơ thể Phát minh này đã nhận giải thưởng Nobel Y học năm 1998, góp phần thúc đẩy nghiên cứu về các ứng dụng y học của NO Hiện nay, các nhà khoa học đang tập trung phát triển các hướng nghiên cứu mới, tổng hợp và tìm kiếm dược phẩm có khả năng phân hủy tạo ra NO trong cơ thể để điều trị hiệu quả các bệnh lý thần kinh và viêm nhiễm.
Cùng nhóm có hoạt tính sinh học của các aminoankanol quan trọng là 2- aminoetanol, được tổng hợp sinh học (biogenetically) dưới dạng axetylcholin clorua
(10) trong cơ thể và tham gia vào quá trình truyền những xung động thần kinh, là sự kích thích bởi neurotransmitter:
Các tế bào của hệ thần kinh không tiếp xúc trực tiếp mà được ngăn cách bởi các khe thần kinh (synaptic cleft) Tín hiệu truyền qua các tế bào thần kinh dưới dạng các sóng phân cực – không phân cực trên màng tế bào không thể lan truyền nếu thiếu chất trung gian gọi là neuromediator hoặc neurotransmitter Đây là hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh quan trọng để duy trì chức năng của hệ thần kinh.
Sự truyền xung động thần kinh giữa các tế bào thần kinh diễn ra khi tín hiệu từ neuron bị kích thích đạt đến điểm cuối của neuron đó tại vùng trước khe thần kinh Tại đây, vật chất truyền tín hiệu neurotransmitter (AX) được tổng hợp và phóng vào khe thần kinh, nhanh chóng khuếch tán tới các thụ thể (R) nằm trên màng tế bào của neuron chưa bị kích thích Quá trình này cho phép tín hiệu thần kinh truyền tiếp một cách chính xác và hiệu quả từ neuron này sang neuron khác.
Một trong những thụ thể của axetylcholin là protein cấu tạo từ năm tiểu đơn vị, hình thành thành kênh hình trụ với một đầu sâu 65 Å trong khe thần kinh và đầu kia xuyên qua màng lipid, sâu 15 Å vào trong tế bào Khi neurotransmitter tiếp cận, kênh nhỏ mở rộng tới 20 Å nhờ vào sự giảm chuyển động quay của các tiểu đơn vị, tạo điều kiện cho ion K+ và Na+ dễ dàng xuyên qua màng tế bào, chống lại gradient điện hóa Quá trình này dẫn đến thay đổi thế năng màng của neuron chưa bị kích thích, phát sinh xung động thần kinh Sau đó, enzym axetylcholinesterase thủy phân neurotransmitter thành cholin không hoạt động, khiến kênh ion đóng lại, kết thúc chu trình truyền tín hiệu thần kinh.
Axetylcholin không chỉ truyền các xung động thần kinh mà còn làm chậm quá trình co bóp của tim, giãn các mạch máu ngoại vi, giảm huyết áp và áp lực trong nhãn cầu Trong y học, người ta còn sử dụng các dược phẩm có tính chất tương tự gọi là cholinomimetics, như carbacholin (N-(2-carbamoyloxyetyl)trimetyl-amoni clorua), để điều trị các tình trạng như trướng dạ dày và thận, tăng huyết áp và mạch đập nhanh.
Các loại thuốc (10) và (11) được tổng hợp dựa trên cơ sở oxiran, một hợp chất dễ bị mở vòng khi tác dụng với các tác nhân nucleophil Quá trình tổng hợp axetylcholin bắt đầu bằng cách xử lý oxiran với trimetylamin và nước để tạo thành cholin hydroxyl Tiếp theo, dưới tác dụng của HCl và CH3COOH, cholin hydroxyl chuyển hóa thành muối (10), góp phần quan trọng trong sản xuất thuốc cholin.
Aldehit và axit Các Vitamin F và B 15
Methanal, hay còn gọi là aldehit đơn giản nhất, được sử dụng rộng rãi như một chất diệt khuẩn trong dạng dung dịch loãng để tiệt trùng ngoài da và các dụng cụ y tế Trong ngành công nghiệp, nó được sản xuất bằng phương pháp oxy hóa metanol ở nhiệt độ 350°C với xúc tác là oxit sắt/molybden, hoặc oxy hóa metan ở nhiệt độ 600°C với xúc tác là dioxit nitrogen.
Hexametylentetramin (Urotropin) đã được sử dụng trong y tế từ năm 1895 nhờ khả năng diệt khuẩn, bởi nó phân hủy thành formaldehit trong môi trường axit, khiến nó trở thành một tiền thuốc hiệu quả Tetraazaadamantan dễ dàng tổng hợp qua phương pháp ngưng tụ metanol với dịch amoniac, hình thành hợp chất trung gian hexahydrotriazin Trong lĩnh vực thuốc mê dạng dung dịch, γ-hydroxybutyrat natri được sử dụng nhờ quá trình tổng hợp gồm bốn giai đoạn phức tạp Quá trình bắt đầu từ việc trùng ngưng axetilen với formaldehit để tạo 1,4-butyldiol, sau đó thủy phân thành butandiol Tiếp đó, nung ở 300°C với xúc tác đồng, diol bị khử hóa thành γ-butyrolacton, cuối cùng thủy phân bằng dung dịch kiềm để thu γ-hydroxybutyrat natri, giúp tạo ra thuốc mê hiệu quả và an toàn.
Urat của axit α-bromisovaleric (5) được sử dụng trong y học dưới tên gọi bromural (bromisoval), dược phẩm được dùng để điều trị an thần và là thuốc ngủ nhẹ
Nội dung bài viết tập trung vào quá trình điều chế bromural từ 3-metylbutanol-1 bằng nhiều phương pháp hóa học quan trọng Quá trình bắt đầu bằng oxy hóa 3-metylbutanol-1 với KMnO4 để tạo thành axit isovalerico, sau đó axit này phản ứng với POCl3 để chuyển thành cloanhydrit Tiếp theo, quá trình brom hóa xảy ra tại vị trí alpha của phân tử, cuối cùng phản ứng với ure tạo thành hợp chất bromural Các bước này là phần quan trọng trong tổng hợp hóa học của bromural, mang ý nghĩa thiết yếu trong nghiên cứu và ứng dụng hóa học hữu cơ.
Các dẫn xuất của axit aliphatic bao gồm hai loại vitamin quan trọng là Vitamin F và B15 Nhóm hợp chất tự nhiên này, bắt đầu được gọi là “Vitamin” từ năm 1912, chủ yếu được tạo thành từ thực vật và vi sinh vật, góp phần tham gia vào nhiều phản ứng sinh hóa quan trọng trong cơ thể Cần nhấn mạnh rằng con người và động vật không thể tự tổng hợp các loại vitamin này, mặc dù chúng là những chất thiết yếu và đóng vai trò là bioregulator giúp điều hòa các cơ chế sinh hóa trong cơ thể Thiếu hụt vitamin trong chế độ ăn uống hàng ngày là nguyên nhân chính dẫn đến tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, do đó nhiều quốc gia đã triển khai các chương trình “Vitamin hóa” các sản phẩm dinh dưỡng như bánh mì và thực phẩm ngũ cốc nhằm giảm chi phí điều trị các bệnh liên quan đến thiếu hụt vitamin Cơ thể người chủ yếu nhận vitamin từ thực phẩm, đặc biệt là các sản phẩm có nguồn gốc thực vật, thể hiện sự liên kết và phụ thuộc lẫn nhau giữa các sinh vật sống trên Trái Đất.
Vitamin được ký hiệu bằng chữ cái Latinh, có thể kèm theo chỉ số để phân biệt các nhóm vitamin hoặc cấu trúc tương tự được phát hiện vào các thời điểm khác nhau Từ năm 1906, khi vitamin B1 (Thiamin) được khám phá, đã có hơn 50 năm nghiên cứu để phát triển các loại vitamin hiện nay, với gần 20 loại đã được xác định Nghiên cứu này bao gồm việc phân tích cấu tạo và phương pháp tổng hợp, ngoại trừ vitamin B12, được tổng hợp muộn hơn vào năm 1972.
Nhiều loại vitamin có thể mất tác dụng đặc trưng khi bị biến đổi cấu trúc hóa học, thậm chí phân tử biến đổi còn làm giảm hoạt tính của vitamin Tuy nhiên, trong một số trường hợp, các dẫn xuất của vitamin lại cho thấy khả năng tăng hoạt tính sinh học so với vitamin gốc hoặc xuất hiện những dược tính mới, được ứng dụng để điều trị các bệnh lý khác nhau.
Vitamin F là hỗn hợp của ba đơn axit không no mạch thẳng, trong đó tất cả những nối đôi của chúng có dạng đồng phân cis:
Axit linoleic (6) và axit linolenic (7) đều có 18 nguyên tử cacbon, được tìm thấy trong dầu thực vật và mỡ động vật Axit linoleic (9,12-octadecadienoic) chứa hai nối đôi không liên hợp, trong khi axit linolenic (9,12,15-octadecatrienoic) có ba nối đôi, góp phần quan trọng vào thành phần của vitamin F Ngoài ra, axit arachidonic là thành phần thứ ba quan trọng trong nhóm axit béo của vitamin F, đóng vai trò thiết yếu trong hoạt động sinh học của cơ thể.
Axit all-cis-8,11,14,17-eicosatetraenoic chỉ có trong thành phần của mỡ động vật, chứa 20 nguyên tử cacbon và có 4 liên kết đôi không liên hợp tại các vị trí 5, 8, 11 và 14 Đây là một loại axit béo quan trọng trong chế độ ăn uống, đóng vai trò quan trọng đối với sức khỏe tổng thể.
Axit linoleic chuyển hóa thành axit arachidonic, là bước quan trọng trong quá trình tổng hợp các bioregulator như prostaglandin và thromboxan Những hợp chất này đều chứa khung nguyên tử cơ sở axit prostanoic, nhưng được phân biệt bằng cấu tạo khác nhau của vòng năm cạnh Quá trình này đóng vai trò thiết yếu trong điều chỉnh các phản ứng sinh lý của cơ thể, đồng thời ảnh hưởng đến quá trình viêm, đông máu và nhiều hoạt động sinh học khác Hiểu rõ về chuyển hóa của axit linoleic giúp tối ưu hóa các chiến lược dinh dưỡng và điều trị liên quan đến viêm và các bệnh lý tim mạch.
Những hợp chất này là các hoormon điều hòavà được sử dụng để kích thích sinh sản hoặc ngừng thai nghén
Trong thành phần của dầu thực vật chứa các axit không no tồn tại dưới dạng hỗn hợp glyxerit cùng các axit no bền, dễ bị oxy hóa tại vị trí liên kết bội dẫn đến phân hủy thành aldehit và axit với mạch cacbon ngắn hơn, gây mùi vị đắng khó chịu Công nghiệp dầu thực vật lỏng được hydro hóa ở nhiệt độ cao tạo ra sản phẩm rắn như margarin, giúp bảo quản lâu dài mà không bị đắng, nhưng quá trình này làm giảm lượng axit không no dạng cis, đặc biệt là axit linolenoic, là hợp chất có lợi cho sức khỏe tim mạch Đồng thời, một phần axit không no dạng cis có thể chuyển thành dạng trans do sự đồng phân hóa trong quá trình hydro hóa, gây ra các bệnh tim mạch, tiểu đường, và ảnh hưởng tiêu cực đến hệ miễn dịch cũng như sự cân bằng prostaglandin Xu hướng nghiên cứu hiện nay tập trung vào thay thế quá trình hydro hóa bằng phương pháp esth hóa axit no để giữ nguyên hàm lượng axit linolenoic và ngăn chặn sự chuyển đổi cis-trans gây hại.
Vitamin B15 (13) có cấu tạo là dẫn xuất pentahydroxyl của axit hexanoic,trong đó nhóm OH tại vị trí C6 được este hóa bằng axit N,N-dimetylaminoaxetic Vitamin này được sử dụng trong y học lâm sàng dưới dạng muối canxi dùng trong điều trị nội khoa và phòng các bệnh xơ vữa động mạch, hepatit, xơ gan và sự nhiễm độc rượu Được điều chế bằng phương pháp oxi hóa D-glucose (11) dưới tác dụng của MnO2 thành axit D-gluconic (12), và sau đó este hóa nhóm OH bậc nhất này bằng N,N- dimetylglyxin và este tạo thành được chuyển thành dạng muối canxi (13) khi tác dụng với Ca(OH)2.
Aminoaxit
Hiện nay, thế giới sản xuất khoảng nửa triệu tấn α-aminoaxit mỗi năm, nhờ vào các ứng dụng rộng rãi trong y học, nông nghiệp (làm phụ gia kích thích tăng trưởng) và thực phẩm (chất tạo mùi vị và bảo quản) Tryptophan được sản xuất với lượng từ 0,2 đến 0,3 nghìn tấn/năm, glyxin khoảng 7-10 nghìn tấn/năm, trong khi đó, sản lượng lysin cũng chiếm một phần quan trọng trong quy mô sản xuất hàng năm Công nghệ hóa học và sinh học đóng vai trò chủ đạo trong quy trình sản xuất các aminoaxit này, đảm bảo đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng của nhiều ngành công nghiệp.
50 nghìn tấn/năm; methionin – 150 – 200 nghìn tấn/năm và axit glutamic – hơn 200 nghìn tấn năm
Methionin (axit 2-amino-4-metylthiobutanoic) được sử dụng trong y học để điều trị và phòng ngừa nhiễm độc gan cũng như chữa trị bệnh đái tháo đường Hợp chất này được tổng hợp từ acrolein và thiometanol qua phản ứng cộng hợp tại liên kết đôi C=C để tạo thành metylthiopropanal Tiếp theo, phương pháp Strecker xyan hóa nhóm cacbonyl của metylthiopropanal để tạo xyanohydrin, sau đó nhóm OH bị thế bởi amoniac theo cơ chế nucleophil Giai đoạn tiếp theo, heminal aminonitril được thủy phân trong môi trường kiềm để tạo ra hỗn hợp đồng phân triệt quang của methionin Đồng phân L-methionin, có hoạt tính sinh học, được tinh chế bằng phương pháp kết tinh kết hợp với các hợp chất quang hoạt hoặc phân lập bằng enzym, đảm bảo độ tinh khiết và hiệu quả trong điều trị.
Metylmethioninsulfonium clorua (5) có nguồn gốc tự nhiên được gọi là vitamin
U Vitamin này có nhiều trong bắp cải, cà chua và rau mùi tây Vitamin U được khuyên dùng trong điều trị bệnh đau loét dạ dày Vitamin này đóng vai trò là chất cho nhóm metyl trong các quá trình sinh học Trong công nghiệp, nó được điều chế bằng cách clometyl hóa L-methyonin (4):
Tryptophan (8) là một aminoaxit có nhóm thế dị vòng thơm, thuộc nhóm thế indol, được sử dụng trong điều trị các bệnh về đường tiêu hóa Trong quá trình tổng hợp, các nhà hóa học thực hiện aminometyl hóa indol theo phương pháp Mannich để tạo ra 3-aminometylindol (6), sau đó trùng ngưng với este của axit nitroaxetic Quá trình phản ứng cho phép nhóm metylen của este tách một proton, hình thành carbaninon, đồng thời nhóm dimetylamin của indol dễ bị thay thế giúp tạo thành metylat của axit 3-indolylnitropropanoic (7) Tiếp theo, nitro nhóm được khử thành amin và qua quá trình thủy phân kiềm, ta thu được tryptophan (8) hoặc muối natri của hoạt chất này, phục vụ trong điều trị các bệnh tiêu hóa.
Axit glutamic (axit 2-amino-1,5-pentandionoic) được ứng dụng trong chữa trị các bệnh liên quan đến hệ thần kinh trung ương như động kinh, loạn thần kinh, bệnh bại liệt và chậm phát triển thần kinh ở trẻ em Muối natri của axit này còn được sử dụng như chất phụ gia thực phẩm để tạo mùi vị và chất bảo quản Quá trình tổng hợp axit glutamic bắt đầu từ hydrocacbonyl hóa acrilonitrin có sự xúc tác của các chất như triarylphosphincacbonyl coban hoặc reni để tạo nitrilaldehit Tiếp theo, nitrilaldehit được chuyển hóa qua phương pháp Strecker thành amidonitril của axit glutaric, sau đó rửa bằng dung dịch kiềm ở 100°C để thu được D,L- dinatriglutamat Phân lập các đồng phân đối quang của hỗn hợp này được thực hiện bằng phương pháp kết tinh từ dung dịch, trong đó dạng đồng phân L sẽ kết tủa khi có mặt của axit L-glutamic.
Năm 1999, hoạt chất truyền xung động thần kinh bất thường, D-serin (HOCH2CH(NH2)COOH), được phát hiện Thực nghiệm cho thấy, đồng phân D của α-aminoaxit này được sinh ra trong cơ thể người từ đồng phân L và phần lớn quá trình tổng hợp sinh học D-serin không diễn ra trong tế bào thần kinh mà trong các tế bào hình sao bao phủ neuron D-serin từ các tế bào hình sao khuếch tán vào tế bào thần kinh và tương tác với các thụ thể đặc biệt, góp phần điều chỉnh hoạt động của hệ thần kinh Các nghiên cứu mới bắt đầu phát triển các loại thuốc nhằm kiểm soát hoạt tính của các enzym nhằm điều chỉnh quá trình tổng hợp D-serin, nhằm giúp điều trị đột quỵ, tăng huyết áp và bảo vệ neuron khỏi tổn thương không thể phục hồi.
Các oligomer của các α-aminoaxit đóng vai trò quan trọng trong hoạt động sống của cơ thể và một số đã được ứng dụng trong y học Ví dụ, metyl ester của dipeptit L-asparagin-L-phenylalanin (aspartame) là chất ít calo thay thế đường, được sử dụng trong điều trị bệnh tiểu đường và có khả năng ngọt gấp khoảng 150 lần glucose Sản phẩm này được chế tạo thông qua các quá trình tổng hợp hữu cơ hoặc phương pháp vi sinh, bằng cách ngưng tụ asparagin với metylat phenylalanin.
Gramicidin S là một chất kháng sinh tự nhiên có nguồn gốc từ bào tử trùng dạng que (Bacillus brevis) Sản phẩm này có cấu trúc là một vòng decapeptit gồm các phân tử Val, Orn, Leu(D), Phe, Pro, kết hợp với hoạt chất diệt khuẩn gramicidin S Chất kháng sinh này đóng vai trò quan trọng trong việc chống lại vi khuẩn và được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học và nghiên cứu.
Hợp chất này có khả năng tiêu diệt và kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn, được ứng dụng trong điều trị các vết thương, bỏng và bệnh viêm nhiễm, cũng như làm thuốc phòng tránh thai Peptit diệt khuẩn này đặc biệt có chứa phenylalanin ở dạng đồng phân D trong thành phần của nó Gần đây, các nhà nghiên cứu đã tách ra nhiều peptit tự nhiên có phân tử lượng lớn từ các nguồn như da nhái bén và nọc độc nhện, chứa một hoặc hai phân tử D-aminoaxit Phân đoạn D-aminoaxit trong các peptit này giúp tăng đáng kể độ bền của chúng dưới tác dụng của enzym thủy phân như exo- và endo-protease Những phát hiện này đã góp phần vào quá trình tổng hợp các loại thuốc dạng oligopeptit với khả năng tác dụng sinh học lâu dài.
Trong 25 năm gần đây, đã xác định rõ đặc điểm của nhiều dạng peptit nội sinh trong cơ thể người như peptit gây ngủ, neuropeptide và hormonepeptide, góp phần tạo ra giấc ngủ Giấc ngủ được hình thành bởi nanopeptit Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, tuy nhiên các loại peptit này rất không ổn định và khó sử dụng làm thuốc ngủ Ngoài ra, hợp chất encephalin và endorphin, là các peptit gây nghiện tự nhiên, có khả năng tác động mạnh mẽ lên các thụ thể opiat, thể hiện tác dụng đồng vận cực kỳ mạnh mẽ trong hệ thần kinh.
Một số peptit có tác dụng như hormone, được tổng hợp tại các cơ quan như hypothalamus, vùng não thùy, tuyến tụy và huyết tương Các hormone peptit điều khiển hoạt động của các cơ quan và tế bào bằng cách thay đổi tốc độ tổng hợp enzym, quá trình xúc tác sinh học và độ thẩm thấu của màng sinh học Chúng được tổng hợp bởi các tuyến nội tiết dưới sự kiểm soát của hệ thần kinh và đi vào máu để thực hiện chức năng sinh học Insulin là một protein dimer, gồm uneicosapeptit liên kết với tricosapeptit bằng hai cầu nối disulfit, được sản xuất tại tuyến tụy và có vai trò điều chỉnh nồng độ glucose trong máu.
Hình 4 trình bày sơ đồ quá trình hình thành angiotensin và các tín hiệu thứ cấp nội tế bào (xiclo-AMF), giúp hiểu rõ các cơ chế sinh học liên quan Sơ đồ chỉ rõ các vị trí trong cơ thể có khả năng chịu tác dụng của thuốc chống tăng huyết áp, góp phần tối ưu hóa quá trình điều trị Các ký hiệu trong hình giúp nhận biết các thành phần chính và điểm tác dụng của thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị cao huyết áp.
ATG – angiotensinogen; AT-I – angiotensin I; AT-II – angiotensin II; ATF – adenosinetriphotphat; xiclo-AMF – adenosin-3’,5’-xiclomonophotphat
Insulin là phương pháp điều trị chính cho bệnh đái tháo đường, giúp kiểm soát đường huyết hiệu quả Ngoài ra, hormone octa và decapeptit, còn gọi là angiotensin II, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa huyết áp Việc sử dụng các dược phẩm này hỗ trợ cải thiện sức khỏe tim mạch và phòng ngừa các biến chứng liên quan đến huyết áp cao.
I (chúng có tác dụng làm tăng huyết áp):
Ngoài ra còn có các nanopeptit như bradyquinin (có tác dụng hạ huyết áp) và vasopressin (có tác dụng tăng huyết áp và tác dụng điều trị tiểu đường)
Thận đóng vai trò quan trọng trong chức năng nội tiết khi sản xuất enzym renin, giúp chuyển hóa angiotensinogen thành angiotensin I Sau đó, enzym tiếp tục loại bỏ dipeptit để hình thành angiotensin II, một hoạt chất có tác dụng mạnh hơn và tham gia điều chỉnh huyết áp cũng như cân bằng nội môi cơ thể.
Hormôn peptit không thấm qua màng tế bào, do đó chúng truyền tín hiệu quan trọng vào trong tế bào một cách gián tiếp thông qua các thụ thể như thụ thể hóa học hoặc kênh ion Các thụ thể này là tập hợp các phân tử protein hoặc không protein, giúp chuyển đổi tín hiệu từ môi trường ngoài vào bên trong tế bào một cách hiệu quả.