ĐỀ CƯƠNG ÔN TẬP DƯỢC LÝ(2)

- Hấp thu qua da: lệ thuộc số lipid trong nước  Qua hệ tiêu hóa: - Qua niêm mạc miệng: + Niêm mạc lưỡi+ Niêm mạc sàn miệng+ Niêm mạc mặt trong 2 má+ Không bị biến đổi lần đầu ở gan + Nh

ĐỀ CƯƠNG ÔN TẬP DƯỢC LÝChương 1:

1 Các đường hấp thu của thuốc:

a Hấp thu gián tiếp:

 Qua da:

Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da:

- Tính tan trong lipid

- Hấp thu qua da: lệ thuộc số lipid trong nước

 Qua hệ tiêu hóa:

- Qua niêm mạc miệng:

+ Niêm mạc lưỡi+ Niêm mạc sàn miệng+ Niêm mạc mặt trong 2 má+ Không bị biến đổi lần đầu ở gan

+ Nhu động giúp phân tán thuốc

+ Chuyển hóa lần đầu qua gan+ Hệ enzym phong phú

- Niêm mạc trực tràng:

+ Tránh một phần tác động ở gan+ Mức độ hấp thu kém hơn ở ruột non

+ Liều dùng nhỏ hơn liều uống+ Tiện lợi: mùi vị khó chịu, nôn mửa, mê+ Tác dụng tại chỗ: trĩ, viêm trực tràng

- Hấp thu nhanh, liều dùng nhỏ hơn liều uống

- Thuốc mùi vị khó chịu, không tan trong lipid, hủy hoại/PO

Nhược điểm:

- Bất tiện (vô trùng, kỹ thuật)

- Kém an toàn, đắt tiền, gây đau

 Tiêm dưới da (SC):

- Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ

 Hấp thu chậm, ổn định, t/d kéo dài

Viên cấy dưới da, Insulin SC

- Ngọn dây TK cảm giác nhiều hơn ở cơ

- Liều dùng chính xác, kiểm soát

- Không IV: kích ứng dầu, chất không tan, độc/tim

 Đường thấm qua thanh mạc:

- Bì mô lát rất mỏng => dễ hấp thu thuốc

- Tiêm màng phổi, phúc mô, hoạt dịch (KS, corticosteroid)

- Đường phúc mạc gần bằng đường tĩnh mạch

 Đường tủy sống:

- Đưa thuốc vào hệ thần kinh trung ương

- Viêm màng não, ung thư não

Ưu điểm: thuận tiện, an toàn

Nhược điểm: chuyển hóa lần đầu, SKD thấp hơn đường tiêm, kích ứng, tương tácdược động (tương tác thức ăn và thuốc)

- pH acid: + Tích cực: Giải phóng thuốc

+ Tiêu cực: Hủy hoại thuốc

 Ruột non:

- Mao mạch phát triển

- Diện tích bề mặt hấp thu lớn

- Thời gian lưu lâu, pH trải dài

- Nhu động giúp phân tán thuốc

- Hệ enzyme phong phú

- Chuyển hóa lần đầu qua gan

 Trực tràng:

- Ưu: giảm chuyển hóa lần đầu, bệnh nhân không uống được

- Nhược: khó kiểm soát tác dụng, kích ứng

b Ngoài đường tiêu hóa:

 Đường tiêm:

+ SKD cao

+ Tác dụng nhanh+ Kiểm soát liều lượng+ Thuốc kích ứng, mùi khó chịu

- Nhược:

+ Kích ứng+ Khó hấp thu

Lưu ý: lứa tuổi, nơi dùng, độ ẩm, nhiệt độ

Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc:

- Diện tích hấp thu tăng → hấp thu tăng

Thông số dược động học của quá trình hấp thu:

Sinh khả dụng: -Tốc độ và mức độ hấp thu

-Hiện diện tại vị trí tác động

2 Phân bố

Liên kết thuốc với Protein huyết tương:

- Gắn không chuyên biệt

- Phức hợp Thuốc-Protein:

Thuận nghịch, không hoạt tínhKhông chuyển hóa,

Không đào thải => làm chậm chuyển hóa, thải trừ thuốc

 Vậy protein huyết tương là kho dự trữ thuốc

- Ý nghĩa của sự gắn:

+ Có hiện tượng cạnh tranh => chất có ái lực mạnh đẩy chất có ai lực yếu

hơn ra khỏi khỏi vị trí đó và có thể gây độc tính

+ Trẻ em: Thuốc ít gắn với protein huyết tương+ Thuốc gắn với protein cao: liều cao ban đầu+ Protein huyết tương giảm: thận trọng độc tính

Phân bố thuốc đến mô:

- Đích tác động: thuốc mê/TKTW, digoxin/cơ tim

- Không phải đích tác động: tetracyclin/răng…

Ý nghĩa:

- Tăng thể tích phân bố

- Tăng khả năng tương tác

- Tích lũy thuốc trong mô

F= ề ề ố đượố ử ụấ =

AUC IV AUC PO

- Kéo dài thời gian tác động

Nêu các đặc điểm của phân bố thuốc qua hàng rào máu não và qua nhau thai

 Phân bố thuốc vào não

- Thuốc phân cực => khó qua hàng rào máu não

- Màng não bị viêm => thuốc dễ thấm qua

- Bào thai, trẻ sơ sinh => hàng rào máu não chưa hoàn ch ỉnh

- Thuốc không thấm qua hàng rào máu não

 Phân bố thuốc/nhau thai

- Mạch máu phôi thai + mạch máu nhẹ => hàng rào nhau nhai

- 90% thuốc qua nhau thai không được

- Chuyển hóa => độc tính trên thai nhi

3 Quá trình chuyển hóa thuốc qua gan:

+ Hemoprotein (heme-thiolate): chuyển điện tử qua+ Họ các hemoprotein: xác định được trên 1000 loại; ~50 loại có hoạt tính ở

người

- Chuyển hóa thuốc:

+ Pha I: Tạo nhóm chức: gắn vào một số nhóm chức ưa nước

+ Pha II: Liên hợp: liên hợp với các đại phân tử rất thân nước

Sự ức chế và cảm ứng enzyme gan:

 Sự ức chế enzyme chuyển hóa thuốc (inhibitor)

- Nhiều chất (thuốc) ức chế enzyme microsom gan

- Tăng tác dụng, tăng độc tính

- Prodrug: giảm tác dụng, giảm độc tính

 Sự cảm ứng các enzyme chuyển hóa thuốc (Inducer)

- Tăng tổng hợp (biểu hiện) enzyme

- Giảm tác dụng, giảm độc tính

- Prodrug: tăng hoạt tính, tăng độc tính

4 Các con đường đài thải chính của thuốc:

- OCT (Cation hữu cơ)

 Tái hấp thu thụ động ở biểu mô ống thận:

- Khuếch tán thụ động

- pH nước tiểu

Các thông số dược động học của sự thải trừ:

 Độ thanh hải:

 Thời gian bán thải T1/2:

T1/2: thời gian => nồng độ thuốc/huyết tương giảm xuống ½

5 Cơ chế tác động của thuốc:

Tương tác dược động, tương tác dược lực: khái niệm, ví dụ cụ thể.

 Tương tác dược động: xảy ra khi sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa hoặc thải trừ

của thuốc bị ảnh hưởng bởi một thuốc, hóa chất hoặc thành phần thực phẩmkhác

ề

CL= ồ độ ố độ ế ươả ( ) =

T 1/2= ∗ CV: độ thanh hải

V: thể tích phân bố

Ví dụ:

- Tương tác trong quá trình hấp thu:

Epinephrine, một chất gây co mạch sẽ làm giảm sự hấp thu qua da củalidocaine, một thuốc gây tê tại chỗ

- Tương tác trong quá trình phân bố:

Phenylbutazon phối hợp với thuốc chống đông máu loại coumarol đưa

đến nguy cơ chảy máu vì cả 2 cùng gắn vào protein huyết tương nên thuốc

chống đông bị đẩy khỏi protein huyết tương theo nguyên tắc cạnh tranh

 Tương tác dược lực: Xảy ra khi tác động dược lực của thuốc bị thay đôi bởi một

thuốc, hóa chất hoặc thành phần thực phẩm khác, tạo ra một tác động đối kháng,hiệp lực bổ sung và hiệp lực bội tăng

- Ít gây xáo trộn tuần hoàn, hô hấp

- Phục hồi hoàn toàn/liều trị liệu

Phân loại thuốc mê, ví dụ:

Loại halogen hóa

Halothan, Isofluran, Enfluran,Sevofluran, Desfluran, Cloroform

Thuốc khác

CyclopropanEthe mêNitrous oxidXenon

Các tiêu chuẩn của một thuốc mê tốt:

- Khởi mê nhanh, hồi phục nhanh

- Dễ chỉnh liều

- Làm giãn cơ vận động

- Không ảnh hưởng đến tuần hoàn và hô hấp

- Không độc, không gây tác dụng phụ

- Không gây cháy nổ, giá thành hạ

Trình bày các thuốc mê Halothan, Isofluran, Propofol về các đặc điểm: phân nhóm, tác dụng gây mê, ưu nhược điểm:

 Halothan: (thuốc mê đường hô hấp)

-Ưu điểm: nhanh, mạnh (khoảng gấp 4 lần ete), giãn cơ tương đối tốt Bệnh nhântỉnh nhanh sau khi ngưng dùng thuốc (khoảng 1 giờ), không gây kích ứng đường

hô hấp

-Nhược điểm: có thể gây loạn nhịp tim, suy tuần hoàn và hô hấp Độc đối với

gan (đôi khi gây hoại tử tế bào gan) Không nên sử dụng 2 lần liên tiếp cáchnhau ít hơn 3 tháng

 Isofluran: (thuốc mê đường hô hấp)

-Ưu điểm:

+ Tác động gây mê nhanh, duy trì tuần hoàn tim mạch tốt

+ Hiếm khi xảy ra loạn nhịp và có thể sử dụng với epinephrine an toàn

hơn khi dùng Halothan

+ Làm tăng tác động của thuốc giãn cơ

+ Không gây đột biến, quái thai, ung thư

+ Ít gây giãn mạch não-Nhược điểm:

+ Tim mạch: ↓HA động mạch, giãn mạch da, cơ, giãn mạch vành mạch

=> ↑ nhịp tim => loạn nhịp+ Hô hấp: ↓thông khí phế nang => ↑ áp suất CO2Gây ho, co thắt thanh quản

+ Cơ: Giãn cơ t ử cung mạnh => không sử dụng trong sinh thường

 Propofol: (thuốc mê đường tĩnh mạch)

-Ưu điểm:

+ Khởi mê nhanh (10-20 giây)+ Hồi phục nhanh (sau 5 phút) => xuất viện nhanh+ Chống nôn => thích hợp/buồn nôn, nôn mữa

+ An toàn cho PNCT, trẻ sơ sinh

-Nhược điểm:

+ Có thể gây ngưng thở (>60 giây), suy hô hấp

+ Gây ↓HA, ↑nhịp tim => thận trọng bệnh nhân hạ HA+ Phóng thích histamin, gây shock phản vệ

+ Có thể gây cơn co giật sau phẫu thuật

2 Thuốc tê:

Định nghĩa: Là thuốc có tác dụng:

- Giảm tính cảm ứng và dẫn truyền của ngon dây TK cảm giác

- Mất cảm giác

- Không ảnh hưởng đên ý thức

- Không ảnh hưởng đến các hoạt động khác

- Tác động tạm thời lên 1 vùng cơ thể - nơi dùng thuốc

3.↓ lượng Na+, Ca++vào màng TBthần kinh

Trình bày các thuốc tê Lidocain, Procain về các đặc điểm: phân nhóm, tác dụng

dược lý, tác dụng không mong muốn.

 Procaine: (nhóm ester)

-Tác dụng dược lý:

+Thuốc tê đầu tiên: amino ester

Giảm tính thấm của màng TB với Na+

(-) khử cực

(-) dẫn truyền thần kinh

Na + không vào được

+Hiệu lực thấp, khởi tê chậm, tác dụng ngắn +Chỉ dùng trong gây tê xuyên thấm

+Thủy phân thành PABA => ức chế sulfamid -Tác dụng kmm:

+Shock, trụy tim mạch +Co thắt khí quản +Liều cao: ức chế TKTW, hôn mê, ngưng hô hấp

 Lidocaine: (nhóm amid)

-Tác dụng dược lý:

+Hiệu lực gây tê mạnh +Gây tê tủy sống +Thay thế các dẫn chất ester bị mẫn cảm +Dạng tiêm (2%), dạng ngoài da (+ adrenalin) => sâu 10mm +Dạng dán ngoài da: đau sau zonna

+Lidocaine + prilocaine: gây tê trước khi châm ven, ghép da +Chuyển hóa (dealkyl) => chất có hoạt tính

- Nhóm barbiturate: Thiopentan, Phenobarbital…

Trình bày các đặc điểm dược động học, cơ chế, tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn của nhóm Benzodiazepine

+ Gắn với protein huyết tương 70-90%

+ Nồng độ/dịch não tủy  nồng độ (dạng tự do)/huyết tương

+ Phân bố cao trong não, tủy sống

+ Qua được nhau thai, sữa mẹ

- Chuyển hóa:

+ Chuyển hóa ở gan

+ Chất chuyển hóa thường có hoạt tính

- Thải trừ:

+ Bài tiết qua thận

+ Thuốc vượt qua nhau thai, bài tiết qua sữa

 Cơ chế:

- Benzodiazepin làm tăng hoạt tính của GABA trên GABAA receptor

→ Tăng tính dẫn Cl-và quá khử cực

- Không trực tiếp mở kênh Cl

- Flumazenil: antagonist đặc hiệu

+Giảm giai đoạn 1,3 và 4

+Tăng giai đoạn 2

+Rút ngắn thời gian REM nhưng tăng số chu kì REM

+Tăng tổng thời gian ngủ

Giảm đáp ứng/lặp lại → tăng liều

Có thể do tăng chuyển hóa, giảm BZD receptor

 Lệ thuộc:

Hội chứng cai thuốc (lo âu, mất ngủ, kích thích)

T1/2dài: triệu chứng nhẹ hơn, t1/2ngắn

 Tác dụng kmm:

- Ở Cmax: nhức đầu, uể oải, giảm phối hợp vận động, tinh thần

- Gây chứng quyên thuận chiều

 Tác động đến khả năng lái xe, vận hành máy

- Nhìn mờ, chóng mặt, buồn ngủ ban ngày

- Đôi khi gây tăng tần suất động kinh

4 Thuốc giảm đau:

 Định nghĩa: thuốc giảm đau là thuốc làm giảm hoặc làm mất cảm giác đau vàkhông tác động lên nguyên nhân gây đau

 Phân loại:

- Thuốc giảm đau gây ngủ: Giảm đau TKTW

Vd: morphin

- Thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm không steroid: Giảm đau ngoại vi

Làm giảm tổng hợp Prostaglandin F2α → làm giảm tính thụ cảm của ngọn

dây TK cảm giác với các chất gây đau do phản ứng viêm tạo ra

Vd: Paracetamol

Morphin:

 Dược động học:

- Hấp thu PO: không đều, thường SC/IM

- Có thể qua nhau thai → ức chế hô hấp bào thai

- Đào thải chủ yếu qua thận ở dạng morphin 3-glucuronic

- Tập trung ở cơ vân, gan, phổi, thận

Khoảng 1/3 lk protein huyết tương

 Cơ chế:

- Ức chế phóng thích chất P (chất dẫn truyền cảm giác đau)

- Tăng hiệu lực kiểm soát cảm giác đau theo đường dẫn truyền xuống

 Tác dụng dược lý:

+ Tác dụng chọn lọc trên receptor μ

+ Tăng ngưỡng chịu đau

+ Giảm dẫn truyền thần kinh

+ Gây ngủ và làm giảm hoạt động tinh thần Ở liều cao sẽ gây mê và mất trigiác (liều thấp 1-3mg → hung phấn, mất ngủ)

- Trên hệ tiêu hóa:

+ Liều thấp: gây buồn nôn, ói mửa

+ Co thắt cơ vòng, giảm tiết dịch, chậm nhu động ruột → táo bón

- Trên hệ tuần hoàn:Chậm nhịp tim, giãn mạch, hạ HA

- Trên hệ tiết niệu: gây bí tiểu

 Chỉ định:

- Giảm đau mạnh: hậu phẫu, đau do ung thư

Thận trọng khi chưa rõ nguyên nhân đau

- Phối hợp trong gây mê và tiền mê

 Chống chỉ định:

- TE < 30 tháng tuổi

- Đau bụng cấp chưa rõ nguyên nhân

- Suy hô hấp, suy gan nặng

+ Gây nghiện (lệ thuộc thể chất và tinh thần)

+ Sự thiếu thuốc có thể dẫn đến tử vong (kích động, co giật, sốt, rối laonjtuần hoàn – hô hấp …)

 Tác dụng kmm:

- Thường gặp: buồn nôn, nôn, táo bón, co đồng tử, bí đái.

- Ít gặp: ức chế hô hấp, bồn chồn, co thắt phế quản

Nhóm NSAIDs

Cơ chế nhóm thuốc NSAID (chống viêm) là ức chế COX không chọn lọc

- Tác dụng phụ xảy ra khi ức chế COX1:

+ Viêm loét dạ dày

+ Viêm cầu thận

+ Xuất huyết

- Việc ức chế COX không chọn lọc sẽ kích thích chuyển hóa qua LOX → gây

ra những cơn hen giả nặng nề thêm cho những bệnh nhân bị hen

Paracetamol, Aspirin, Meloxicam

 Paracetamol:

- Dược động học:

+ Được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Nồng độ trong máu đạt sau 30-60

phút Prracetamol kết hợp với protein huyết tương với tỷ lệ thay đổi Phầnlớn chuyển hóa ở gan dưới dạng glycuro hay sulfuro hợp và bài tiết vào nướctiểu

+ Một phần nhỏ (2-3%) được N-Hydroxyl hóa bởi cytochrome P450 ở ganthành N-acetyl-p-benzoquinoneimin (NAPQI) là chất độc với gan thận; tuy

COX1 COX2

LOX

Phospholipase A2 Phospholipid màng tế bào

Prostaglandin sinh lý -Tăng sức bài tiết chất nhầy dạ dày

-Tăng sức lọc cầu thận

Thromboxan A2 -Kết tập tiểu cầu

LOX: lypooxygenase COX2: cyclooxygenase 2 COX1: cyclooxygenase 1

nhiên ở liều dùng bình thường của paracetamol, NAPQI sẽ bị khử độc tínhbởi glutathione của gan.

- Cơ chế: Ức chế Prostaglandin E1, E2 → hạ sốt

- Tác dụng dược lý:

Là chất chuyển hóa của phenacetin và acetanilid

Tác dụng giảm đau, hạ sốt tốt và chỉ kháng viêm yếu

Ít gây tai biến do dị ứng hay kích ứng dạ dày

- Chỉ định:

Giảm đau, hạ sốt

Có thể thay Aspirin trong trường hợp chống chỉ định chất này

Thường được phối hợp với thuốc giảm đau khác

Chống đau trong trường hợp cấp cứu hay trong phẫu thuật

Rất hiếm hay không gây Met – Hb

Liều cao và sử dụng kéo dài có thể gây hoại tử tế bào gan rất nguy hiểm

 Aspirin:

- Dược động học:

Hấp thu tốt qua đường uống, gần 70% aspirin đến hệ tuần hoàn ở dạngnguyên thủy và khoảng 30% bị thủy phân thành acid salicylic bở esterase ở

đường tiêu hóa, huyết tương và gan Kết hợp với protein huyết tương với tỷ

lệ 49% Nồng độ tối đa đạt trong máu sau 30 phút – 4 giờ tùy theo dạng bàochế Được đào thải qua thận phần lớn ở dạng acid salicyluric (75%), khoảng10% acid salicylic tự do và phần nhở ở dạng glucuro – hợp

- Cơ chế:

Ức chế không hồi phục COX

→ ngăn cản tạo thành prosglandin từ acid arachidonic

→ ngăn cản tạo thành thromboxane ở tiểu cầu (ngăn chặn sự hình thành

huyết khối)

Giảm đau trung ương, suy yếu khả năng tiếp nhận và phối hợp cảm giác đau

ở đồi thị

- Tác dụng dược lý:

Giảm/mất cơn đau nhẹ → trung bình

Hạ sốt (không tác dụng trên nguyên nhân)

Kích thích niêm mạc tiêu hóa

Gây viêm loét dạ dày

Kéo dài thai kì, gây bang huyết khi sinh

Liều độc: rối loạn cân bằng a-b, điện giải, suy hô hấpHội chứng Reye

Chương 3:

1 Adrenalin:

 Nguồn gốc: + Tủy thượng thận (80%)

+ Ngọn tận cùng neuron hậu hạch giao cảm

 Đặc điểm dược động học:

Đường hấp thu: + PO: không hiệu lực

+ SC: Tác dụng chậm (co mạch)+ IM: Tác dụng nhanh

+ IV: dùng khi cấp cứu

+ Xông hít, đặt trên niêm mạc

Quá trình sinh tổng hợp và thoái hóa:

Sau khi được phóng thích từ nơi dự trữ, các catecholamine có thể:

+ Tác dụng trên các receptor

+ Được thu hồi về hạt dự trữ (phần lớn)

+ Bị thoái hóa trong bào tương bởi enzyme MAO

+ Bị thoái hóa trong hệ tuần hoàn và gan bởi MAO và COMT

Các catecholamine bị thoái biến nhanh trong cơ thể, cho sản phẩm chính là acidvanilymandelic, được bài tiết vào nước tiểu ở dạng liên hợp

 Tác dụng dược lý: ưu thế trên tim, mạch và cơ trơn khác

- Tim: Receptor β1, Tăng sức bóp cơ tim, tăng nhịp tim, tăng dẫn truyền -> Tăng

nhu cầu sử dụng oxy

- Mạch – huyết áp: gây co mạch do tác động trên α1

 Liều thấp, receptor β2 -> giãn mạch, hạ huyết áp

TYROSIN DOPA

 Liều trung bình, tăng huyết áp vừa phải.

 Liều cao, tăng huyết áp rất mạnh -> chậm nhịp tim (α1ưu thế - tim)

- Cơ trơn: Receptor β2

 Giãn cơ trơn (tiêu hóa, phế quản)

 Co cơ vòng (bang quang)

 Ngăn co cơ tử cung vào cuối thai kì

- Chuyển hóa: Tăng nồng độ glucose huyết (receptor α2, β2), Tăng nồng độ acid

- Cơn hen ác tính (phối hợp thuốc)

- Kéo dài sử dụng của thuốc tê

 Tác dụng phụ - độc tính:

- Lo âu, hồi hộp, bồn chồn, run rẩy, đau đầu, khó thở, ù tai, đánh trống ngực

- Xuất huyết não, loạn nhịp tim (hiếm)

 Chống chỉ định:

- Cường giáp, bệnh tim, thần kinh

- Sử dụng với chất chẹn bêta không chuyên biệt

Nhóm thuốc cường β 2 (chọn lọc trên β 2 )

với GC liều duy trì Không dùngtrong hen suyễn cấp tính

Ritodrin