noitiethoc comlua chon thuoc dieu tri dai thao duong moi ntn

Đích HA trong bối cảnh nguy cơ TM-ĐTĐ Kết quả từ một số thử nghiệm lớn: kiểm soát đường máu và HA quá tích cực ở đối tượng NCT bệnh lý tiến triển có thể gặp nhiều nguy cơ hơn lợi ích thu

Lựa chọn thuốc điều trị đái tháo đường mới như thế nào để đảm

bảo tính an toàn tim mạch

PGS.TS BS Vũ Thị Thanh Huyền

Giảng viên, Trường Đại học Y Hà Nội

Khoa Khám Bệnh, Bệnh viện Lão khoa Trung Ương

Nguy cơ TM ở người ĐTĐ và không có tiền sử NMCT tương đương với người không ĐTĐ có tiền sử NMCT trước đó

So sánh tỷ lệ các biến cố TM trong 4 năm ở bệnh nhân ngoại trú ổn định có nguy cơ hoặc có vữa

xơ mạch máu: REACH Registry

ĐTĐ và bệnh nhân có nguy cơ tim mạch

- Cân nhắc điều trị statin ở những BN có RLCH lipid

- BN cao tuổi (> 75 tuổi) kèm yếu tố nguy cơ TM, xơ vữa mạch cao: điều trị statin liều trung bình - cao

ADA Diabetes Care 2016; 39(suppl 1): S1-s122

Đích HA trong bối cảnh nguy cơ TM-ĐTĐ

Kết quả từ một số thử nghiệm lớn: kiểm soát đường máu và HA quá tích cực ở đối tượng NCT bệnh lý tiến triển có thể gặp nhiều nguy cơ hơn lợi ích thu được a

góp phần hạ áp thấp ở nhóm điều trị tích cực (đạt mức HA 119 mmHg) thấp hơn 2,5 lần so với nhóm chứng (đạt mức HA 133

tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn

Inzucchi SE, etal Diabetes Care 2015; 38: 140-149

Emdin CA, et al JAMA 2015; 313: 603 - 615

Tác dụng của aspirin trong dự phòng tiên phát các biến cố TM chính: Kết quả phân tích gộp

Các thuốc điều trị ĐTĐ

American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Approaches to

Glycemic Treatment Diabetes Care 2016; 39 (Suppl 1)

Tính anh toàn của các thuốc điều trị ĐTĐ

Các tác dụng không mong muốn của nhóm TZD

ở người ĐTĐ2

suy tim a, b

 PROactive: không thấy sự khác biệt giữa nhóm sử dụng

Pioglitazon và nhóm chứng về tỷ lệ gia tăng các biến cố TM (NMCT, đột quỵ ) d

Hướng dẫn của FDA 12/2008 về đánh giá nguy cơ

TM của các thuốc điều trị ĐTĐ2 mới

Hạn chế tiềm tàng của các biến cố TM ở người ĐTĐ: Các thử nghiệm về tính an toàn

hạn chế, cả hiệu quả và tính an toàn đều giới hạn trong thời giản thử nghiệm

mạch cao và HbA1c ≥ 7%, lợi ích và nguy cơ không được áp dụng cho nhóm nguy cơ TM thấp

Các thử nghiệm an toàn tim mạch của các thuốc

ĐTĐ Type 2 mới

a Estimated; b Not currently approved by the US FDA for the treatment of T2DM. U.S National Institutes of Health https://clinicaltrials.gov/ct2/home

Class Trial Name (agent) Completiona

DPP-4

Inhibitors

EXAMINE (alogliptin) COMPLETED SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) COMPLETED TECOS (sitagliptin) COMPLETED CARMELINA (linagliptin) January 2018 CAROLINA (linagliptin) September 2018 GLP-1 RAs ELIXA (lixisenatideb) COMPLETED

LEADER (liraglutide) COMPLETED SUSTAIN 6 (semaglutideb) COMPLETED EXSCEL (exenatide QW) April 2018 REWIND (dulaglutide) April 2019 HARMONY Outcomes (albiglutide) May 2019 SGLT2

Inhibitors

EMPA-REG OUTCOMES (empagliflozin) COMPLETED CANVAS (canagliflozin) April 2017 DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin) April 2019

1 Scirica, BM, et al New Eng J Med 2013 Oct 3;369(14):1317-26

2 White WB, et al N Engl J Med 2013 Oct 3;369(14):1327-35.

3 Green JB, et al N Engl J Med 2015 Jul 16;373(3):232-42.

Composite of CV death, MI, or

Composite of CV death, nonfatal

MI, nonfatal stroke, or hospitalization for unstable angina

Hazard ratio: 0.98 (95% CI: 0.89, 1.08) P=0.65

0 4 8 12 18 24 30 36 42 48

N=14,671

Các thử nghiệm an toàn tim mạch với các

thuốc ức chế men DPP-4: Kết cục chính

Ức chế DPP-4:

Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu

1.00 0.83, 1.20 0.983

Favors Treatment Favors Placebo

SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, and TECOS:

Nhập viện do suy tim

TECOS

(sitagliptin vs placebo)

228/7332 (3.1%)

Study Drug

n/N (%)

229/7339 (3.1%)

Placebo

n/N (%)

Hazard Ratio

*Statistically significant increase in hospitalizations for heart failure associated with saxagliptin use in SAVOR-TIMI.

1 Scirica BM, et al N Engl J Med 2013;369:1317–1326 2 White WB, et al N Engl J Med 2013;369:1327–1335.

SAVOR-TIMI 289/8280 228/8212 1.27 1.07, 1.51

EXAMINE 106/2701 89/2679 1.19 0.89, 1.58

Đánh giá nhập viện do suy tim:

Có hay không các dấu hiệu gợi ý

Scirica BM, et al Circulation 2014;130:1579-1588

Cân nặng (kg) 87.6 ± 18.4 87.9 ± 19.4 0.87

Phù ngoại biên (n) 347 352 n/a hsTNT (median change vs baseline, ng/l) 0.52 0.71 0.06 CRP (medican change vs baseline, ng/l) 0.15 0.08 0.75

• Không dấu hiệu gợi ý quá tải thể tích: xem xét qua tăng cân nặng, phù, tăng NT-proBNP

• Không dấu hiệu gợi ý tổn thương cơ tim: xem xét qua hsTnT, CRP

• Tăng nguy cơ khi giá trị NT-proBNP nền của bệnh nhân ở mức cao

Tần suất lưu hành SUY TIM

theo tuổi và tình trạng đái tháo đường

Lancet 2015; 385: 2107–17

JACC Vol 54, No 5, 2009: 422–8

Mối liên hệ giữa HbA1C

và tỉ lệ nhập viện vì suy tim ở BN ĐTĐ

35

Các nghiên cứu CVOT của đồng vận GLP1

ELIXA (Lixisenatide)

LEADER (Liraglutide)

EXSCEL (Exenatide)

SUSTAIN 6 (segmaglutide)

Tiêu chuẩn

chọn bệnh • Tiền sử hội chứng mạch vành cấp ( STEMI,

NSTEMI, UA) từ 5-90 ngày trước khi vào nghiên cứu

• A1c 5.5 – 11%

• Tuổi >30

• Có bệnh ý tim mạch (Tuổi >50) hoặc không

có bệnh lý tim mạch (Tuổi >60)

• A1c 7.0–10.5%

• TBD

• A1c 6.5–10% • >50 tuồi kèm bệnh lý tim mạch

• >60 tuổi kem2 >2 YTNC tim mạch

•Không kém hơn trên các tiêu chí:

• Tử vong tim mạch

• Nhồi máu cơ tim không

tử vong

•Đột quỵ không tử vong

•Không kém hơn trên các tiêu chí:

• Tử vong tim mạch

• Nhồi máu cơ tim không

tử vong

•Đột quỵ không tử vong

•Không kém hơn trên các tiêu chí:

1. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, etal Design of the liraglutide effect and action in diabetes:evaluation of CV outcome results (LEADER) trial Am Heart J 2013;166(5):823-830.e5

2 The evaluation of lixixeratide in ACS; the result of ELIXA Presented at: ADA 75 th Scientific sections, June 8,2015, Boston, MA

ĐỒNG VẬN GLP-1

Những nghiên cứu đã công bố

Lixisenatide ELIXA An toàn tim mạch

Liraluglitide LEADER Giảm biến cố tim mạch Segmaglutide SUSTAIN 6 Giảm biến cố tim mạch

GLP-1 RA:

Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu

Các nghiên cứu CVOT của SGLT2i

a ≥20 yrs in Japan and also ≤65 years in India

ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker; CANA, canagliflozin; CKD, chronic kidney disease; DAPA, dapagliflozin; EMPA, empagliflozin; ERTU, ertugliflozin; ESKD, end

stage kidney disease; HbA1c, glycated hemoglobin; MI, myocardial infarction; PBO, placebo; TBD, to be determined

Inzucchi SE, et al Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100

EMPA-REG CANVAS CANVAS-R CREDENCE DECLARE ErtugliflozinCVOT

• HbA1c7.0–10.0%

• Tuổi ≥18 a

• Có bệnh ý tim mạch (Tuổi

>30) hoặc có

≥2 nguy cơ tim mạch (Tuổi >50)

• A1c 7.0–10.5%

• Có bệnh tim mạch

và đang dung ACEi/ARB

• Đột quỵ không tử vong

•Tử vong tim mạch

•Nhồi máu cơ tim không tử vong

• Đột quỵ không

tử vong

• Sự tiến triển của Albumin niệu

•Suy thận giai đoạn cuối,

•Tăng gấp đôi nồng

độ creatinine huyết thanh,

•Tử vong do bệnh lý thận, tim mạch

•Tử vong tim mạch

•Nhồi máu cơ tim không tử vong

• Đột quỵ thiếu máu không tử vong

•Tử vong tim mạch

•Nhồi máu cơ tim không tử vong

• Đột quỵ không tử vong

Ức chế SGLT2:

Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu

- Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin (ở dạng kết hợp với các thuốc khác)

SGLT2 tác động tích cực đến

 SNS activity (?)

Inzucchi et al Diab Vasc Dis Res 2015;12:90‒100

 Cân

 Mỡ tạng

 Huyết áp

 Xơ cứng thành mạch

 LDL-C

 HDL-C

 Triglycerides

 Stress oxy hóa

 hoạt tính

TK giao cảm

Tác động trên cân nặng của Dapagliflozin:

Giảm cân chủ yếu do giảm mỡ - Mỡ tạng

* Statistically significant vs placebo

Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF)

Accessed at: http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm379657.htm

12 th December 2013

DXA: dual X-ray absorptiometry

*FORXIGA không có chỉ định điều trị giảm cân hoặc giảm huyết áp Tất cả những thay đổi về cân nặng & huyết áp đều là tiêu chí thứ phát trong chương trình thử nghiệm lâm sàng

Tác động trên huyết áp tâm thu của các thuốc SGLT2i khi dùng đơn trị liệu

SGLT2i - Tăng bài tiết acid uric qua nước tiểu, Giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh

Musso G, et al Ann Med 2012;172:761–9

Dữ liệu trên an toàn tim mạch của

Dapagliflozin đến thời điểm hiện tại

Kaplan–Meier estimate for primary endpoint (MACE + unstable angina),

All phase 2b and 3 pool

Control

Dapagliflozin

dapagliflozin không làm tăng tổ hợp các biến cố TM chính gồm: tử

vong TM, đột quỵ, NMCT, nhập viện do ĐTN không ổn định

CV events were adjudicated by an independent committee

CV, cardiovascular; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction; UA, unstable angina

1 EMDAC background document:

www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf

HR 0.79; 95% CI 0.58 – 1.07

-21%

Dapagliflozin và hồ sơ an toàn trên tim mạch

Đánh giá trên các biến cố tim mạch thành phần

CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction

List J, et al AHA 2014, Abstract 2339

Individual components of CV endpoints

• Tỉ số nguy cơ (HR) ước đoán của các tiêu chí thành phần đóng góp vào tiêu chí biến cố tim mạch nghiêm chính, và các biến cố tim mạch chính kèm thêm đau thắt ngực không ổn định cũng như các biến cố tim mạch khác đều≤1.0

EMPA-REG: Tiêu chí tử vong do tim mạch, NMCT và đột quị

Cox regression analysis MACE, Major Adverse Cardiovascular Event;

HR, hazard ratio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction

*95.02% CI

Zinman et al N Engl J Med 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Kết luận

- Các trị liệu hiện nay đã ảnh hưởng tới các đỉnh giao thoa

giữa ĐTĐ và bệnh lý tim mạch

- Mỗi thuốc điều trị ĐTĐ cần được xem xét kỹ các yếu tố nguy

cơ tim mạch → kiểm soát đường huyết một cách an toàn

trên phương diện tim mạch

- Dữ liệu an toàn TM của các nhóm thuốc đái tháo đường mới

 DPP4i: an toàn tim mạch, Sitagliptin là phân tử duy nhất trong nhóm được

chứng minh an toàn trên tim mạch và không làm tăng nguy cơ nhập viện do suy tim

 Đồng vận GLP1: kết quả chưa đồng nhất (Lixisenetide: an toàn tim mạch,

ligralutide: giảm biến cố tim mạch) Lợi ích trên tim mạch được ghi nhận qua kết quả nghiên cứu với Liraglutide nhưng chưa rõ cơ chế tác động trên việc giảm kết cục tim mạch cũng như lợi ích trên BN nguy cơ tim mạch thấp

 SGLT2i: kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch (cân nặng, huyết áp, mỡ máu, acid uric) tuy nhiên cũng cần hiểu rõ hơn về cơ chế giảm nguy cơ tim mạch của nhóm thuốc này

Chân thành cảm ơn!