Tăng sinh niêm mạc tử cung

Do đó, tăng sinh có hay không có thay đổi không điển hình được phân thành hai loại đơn giản hay phức tạp tùy thuộc vào mức độ đậm đặc của tuyến.. - Dạng không điển hình đơn giản là thườn

1

TĂNG SINH NỘI MẠC TỬ CUNG

ThS BS Lê Thanh Hùng

MỤC TIÊU:

Sau khi học xong, sinh viên có khả năng:

1) Nêu được nguyên nhân tăng sinh nội mạc tử cung

2) Kể phân loại tăng sinh nội mạc tử cung và nguy cơ tiến triển thành ung thư nội mạc tử cung

3) Biết cách chẩn đoán tăng sinh nội mạc tử cung

4) Biết nguyên tắc điều trị tăng sinh nội mạc tử cung

I ĐẠI CƯƠNG:

Tăng sinh nội mạc tử cung (NMTC) tương tự như loạn sản ở cổ tử cung, đây là một sang thương có thể do sự tiến triển tự nhiên bình thường hay do thuốc Tăng sinh NMTC là chẩn đoán trên giải phẫu bệnh, các nhà giải phẫu bệnh sẽ đặt ra những từ và

sự phân loại rất đa dạng

Những bệnh nhân chẩn đoán tăng sinh NMTC thường đến khám vì ra huyết tử cung bất thường và được sinh thiết NMTC Hầu hết tăng sinh NMTC là do sự kích thích NMTC kéo dài và liên tục bởi Estrogen Nguyên nhân thường gặp nhất là do chuỗi chu

kỳ không rụng trứng, do sự sản xuất estrogen nội sinh (u buồng trứng tiết ra estrogen) hoặc estrogen ngoại sinh quá nhiều Điều này đã được chứng minh từ những mẫu cắt

tử cung ở những bệnh nhân Carcinoma tuyến NMTC, ở các vùng gần sát ung thư là sự tăng sinh thay đổi nhiều mức độ

Tăng sinh NMTC bao gồm các phát triển bất thường NMTC, một vài nhóm có thể dẫn đến ung thư NMTC Từ những năm 1970, sử dụng estrogen đơn thuần dẫn đến

estrogen làm niêm mạc phát triển Sự phát triển bất thường được xác định bởi các thay đổi trong cấu trúc tuyến so với giai đoạn phát triển bình thường Các thay đổi trên nhân

tế bào không điển hình có thể có hay không có kèm theo, thay đổi này thường đa số

có thể gặp do đáp ứng niêm mạc với các kích thích của estrogen

Tăng sinh không điển hình phức tạp có thể khó phân biệt với Carcinoma tuyến NMTC biệt hóa tốt, vì quá trình có thể phát triển toàn bộ lòng tử cung hoặc định vị một vùng hoặc nhiều vùng Bệnh lý có thể xảy ra mọi lứa tuổi và thỉnh thoảng thấy ở tuổi thiếu niên, có sự sản xuất Progesteron gián đoạn và sự kích thích estrogen thường xuyên do không rụng trứng

II ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI:

Tăng sinh NMTC đặc trưng bởi sự thay đổi về hình thái học và sinh học của các tuyến NMTC và mô đệm tăng sinh Mô tăng sinh trong buồng tử cung có thể gặp là

mô NMTC dày hoặc dạng polyps Có nhiều phân loại khác nhau, và không có sự phân loại nào được chấp nhận rộng rãi Điều này gây khó khăn trong việc đánh giá tiên lượng của bệnh và làm phức tạp cho các quyết định lâm sàng điều trị thích hợp

Tăng sinh NMTC là phát triển của tuyến có kích thước và hình dạng bất thường với tăng tỷ lệ tuyến/mô đệm so với niêm mạc phát triển bình thường Tăng sinh thường lan rộng nhưng không chiếm hết NMTC

Tăng sinh NMTC được chia làm 2 nhóm: tăng sinh có thay đổi điển hình của tế bào

và tăng sinh có thay đổi không điển hình (hình 1) Tăng sinh NMTC cũng được phân loại thành tăng sinh đơn giản và tăng sinh phức tạp tùy theo mức lan rộng và tụ hợp phức tạp của tuyến Do đó, tăng sinh có hay không có thay đổi không điển hình được phân thành hai loại đơn giản hay phức tạp tùy thuộc vào mức độ đậm đặc của tuyến

Cơ sở phân loại này dựa trên diễn biến tự nhiên của bệnh được theo dõi lâu dài Dưới 2% tăng sinh điển hình diễn tiến đến ung thư NMTC, trong khi 23% tăng sinh có thay đổi không điển hình biến thành ung thư Sự gia tăng mức độ phức tạp của tuyến và độ đậm đặc của tuyến có khuynh hướng phát triển thành ung thư NMTC, không phải chỉ nhóm không điển hình phát triển Hội Giải phẫu bệnh Phụ khoa Quốc tế và WHO đã xếp cả 2 loại vào các cấu trúc bất thường

- Dạng không điển hình đơn giản là thường gặp nhất trong tăng sinh NMTC

- Nguy cơ tiến triển thành ung thư của tăng sinh NMTC liên hệ tới sự hiện diện và

độ nặng của tế bào không điển hình

3

Bảng 1: Phân loại tăng sinh NMTC theo WHO

Chẩn đoán mô học

(kiểu tăng sinh NMTC)

Sang thương không điển hình Cấu trúc mô

Khả năng tiến triển thành ung thư

Tăng sinh điển hình đơn

Tăng sinh điển hình

phức tạp Không

Không đều, nhiều tuyến sát nhau 3 Tăng sinh không điển

Tăng sinh không điển

hình phức tạp Có

Không đều, nhiều tuyến sát nhau 29

Bảng 2: Tăng sinh và Ung thư NMTC

Tăng sinh

Ung thư NMTC

Tương

đương

Tăng sinh tuyến dạng nang

Tăng sinh tuyến

Đặc điểm

Không có hình ảnh không điển hình

Không có hình ảnh không điển hình

Có hình ảnh không điển hình

Có hình ảnh không điển hình Không có tụ hợp

các tuyến

Có tụ hợp các tuyến

Có tụ hợp các tuyến

Có tụ hợp các tuyến Không có xâm

lấn mô đệm

Không có xâm lấn mô đệm

Không có xâm lấn mô đệm

Có xâm lấn mô đệm Khả năng

ác tính

III LÂM SÀNG:

Bệnh nhân có tăng sinh NMTC thường có ra huyết bất thường Đôi khi phát hiện do sinh thiết trong lúc kiểm tra các bệnh nhân vô sinh hay trước khi bắt đầu điều trị nội tiết thay thế cho bệnh nhân mãn kinh Tăng sinh NMTC là hậu quả của kích thích estrogen đơn độc Không rụng trứng thường xảy ra lúc dậy thì quanh mãn kinh Tăng sinh NMTC ít gặp ở người trẻ có lẽ hiếm khi sinh thiết Bệnh nhân trẻ nhất bị tăng sinh NMTC được ghi nhận ở tuổi 16 Trong giai đoạn sinh đẻ, tăng sinh NMTC thường ít gặp, điển hình gặp trên người bị buồng trứng đa nang (Hội chứng Stein-Leventhal) Các bệnh nhân này có chu kỳ không rụng trứng, mập, vô sinh, rậm lông Tuy nhiên không phải lúc nào cũng có đủ các dấu hiệu trên Ngược lại, người bệnh mập không

bị buồng trứng đa nang có thể bị tăng sinh NMTC do hậu quả biến đổi của androstenedione thành estrogen trong mô mỡ Người bệnh tăng sinh NMTC cũng có dấu hiệu tiểu đường, tăng huyết áp, tuy nhiên không phải bệnh nhân nào cũng có Đa

số tăng sinh NMTC gặp ở phụ nữ quanh mãn kinh có chu kỳ không rụng trứng

Phụ nữ bị tăng sinh NMTC sau mãn kinh do dùng estrogen đơn độc có dấu hiệu ra huyết bất thường Mặc dù trước phụ nữ hậu mãn kinh bị ra huyết bất thường đều phải nghi ngờ tăng sinh NMTC hay ung thư, nhưng đa số lại do teo NMTC Trong một nghiên cứu ra huyết âm đạo hậu mãn kinh cho thấy 7% bị ung thư, 15% tăng sinh NMTC, 56% teo NMTC Tăng sinh NMTC hay ung thư thường có ra huyết vừa hay nhiều so với teo NMTC chỉ ra rất ít, vài giọt (spotting)

IV NGUYÊN NHÂN TĂNG SINH NMTC:

1 Ở tuổi dậy thì và tiền mãn kinh:

Thường do chu kỳ không rụng trúng  Sự sản xuất progesterone bị gián đoạn  NMTC bị kích thích thường xuyên bởi estrogen

2 Quanh tuổi mãn kinh:

- Chu kỳ không rụng trứng  Progesteron giảm (loại tăng sinh NMTC đơn thuần, điển hình)

- Thường do điều trị nội tiết thay thế không đúng cách, dùng estrogen ngoại sinh không có đối kháng lâu dài có thể gây tăng sinh NMTC hay ung thư

- Có thể do nguồn estrogen nội sinh từ sự chuyển hóa của androstennedione thành estrogen xảy ra ở mô mỡ ngoại biên  kích thích NMTC tăng sinh

3 Nguyên nhân khác:

- Tiết estrogen quá nhiều: U buồng trứng tiết estrogen, hội chứng

Stein-Leventhal…

- Sử dụng estrogen ngoại sinh ở những phụ nữ bị suy buồng trứng sớm hay teo buồng trứng hoặc đã phẫu thuật cắt bỏ hai buồng trứng

- Tamoxifen

- Hiệu quả cường estrogen kéo dài: xáo trộn cấu trúc, từ đơn thuần sang phức tạp

V CHẨN ĐOÁN:

1 Lâm sàng:

- Xuất huyết tử cung bất thường: thường đi kèm với chu kỳ không rụng trứng ở tuổi dậy thì hoặc tuổi tiền mãn kinh

- Đau vú

- Khám có thể phát hiện u buồng trứng hoặc u xơ tử cung đi kèm

5

2 Cận lâm sàng:

a Siêu âm:

 Siêu âm chia nội mạc tử cung thành 3 giai đoạn:

o Thời kỳ ra kinh:

 Lớp NMTC rất mỏng

 Lòng tử cung có hồi âm hỗn hợp vì chứa máu và nội mạc bị tróc ra

o Thời kỳ tăng sinh:

 NMTC dày dần lên, hồi âm mỏng, độ dày 2-4mm, gấp đôi ở giữa chu

kỳ

 Lớp đáy: Echo dày

 Lớp chức năng: Echo mỏng

o Thời kỳ sau rụng trứng:

 NMTC dày hơn 6-7mm, gấp đôi ở ngày thứ 24, sau đó giảm dần vào cuối chu kỳ

 Độ hồi âm nội mạc tử cung dày hơn do mạch máu xoắn nhiều, 2 lớp nội mạc đáy và chức năng hòa nhau làm một

 Siêu âm không giúp chẩn đoán được loại mô tăng sinh mà chỉ cho biết độ dày NMTC Tuy nhiên, trong vài trường hợp có thể thấy các nốt echo kém ở giữa NMTC (tăng sinh dạng polyp) Sự kết hợp của tăng sinh này với các nang nhỏ gợi ý tăng sinh dạng tuyến-nang

 Đánh giá NMTC phì đại tốt nhất nên thực hiện trong giai đoạn đầu của chu

kỳ kinh

 Trên siêu nghĩ đến tăng sinh NMTC khi trên siêu âm khi đo lớp NMTC 8-9mm

ở đầu chu kỳ kinh, >4mm ở phụ nữ mãn kinh

b Soi buồng tử cung và nạo sinh thiết:

 Tăng sinh đơn thuần có hình ảnh NMTC dày lên, dinh dưỡng tốt, có những rãnh sung huyết

 Tăng sinh dạng polyp: có hình ảnh nhú lồi vào trong lòng tử cung

 Tăng sinh tuyến dạng nang: những lỗ tuyến tạo thành những nang nhỏ

 Soi buồng tử cung giúp hướng dẫn nạo sinh thiết một cách chính xác

Chú ý:

o Mẫu nạo buồng tử cung cần phải cẩn thận, đúng kỹ thuật, phải đủ mô vì

có thể tăng sinh NMTC kèm theo carcinoma

o Có thể lấy mẫu lòng tử cung bằng ống nhựa

o KHÔNG phải kết quả nạo sinh thiết luôn luôn đúng

o KHÔNG soi buồng tử cung khi nghi ngờ ung thư NMTC

VI CHẨN ĐOÁN GIẢI PHẪU BỆNH:

- Đại thể: NMTC dày lợt màu, sốp, bờ không rõ, có thể tạo thành polyp, khi nạo

ra nhiều mô Tuy nhiên chỉ có thể chẩn đoán bằng mô học

- Vi thể:

 Về mặt tế bào học: tiêu chuẩn không điển hình gồm nhân to, kích thước và hình dạng thay đổi, phân cực, tỷ lệ nhân/bào tương tăng, chromatine kết thành từng khối thô, không đều

 Về cấu trúc: Có hình ảnh tăng tỷ lệ tuyến/mô đệm và cấu trúc bất thường, các ống tuyến phình to, nếu tăng sinh nhiều tuyến, phân nhánh, có gấp nếp vào lòng tuyến Số lượng tuyến nhiều, chen chúc chiếm cả phần mô đệm

Đặc điểm quan trọng nhất để đánh giá tăng sinh NMTC là xem có hay không có bất thường không điển hình trong nhân tế bào Tế bào tăng sinh có nhân không bị không điển hình có nhân hình bầu dục, bờ rõ, tương tự trong tuyến phát triển bình thường Ngược lại, tế bào có sang thương không điển hình có nhân to so với tế bào chất, bờ không đều, sậm màu, có khuynh hướng gần tròn Số lượng tế bào bị có ảnh hưởng không điển hình thay đổi, do đó có thể bị bỏ sót

1 Tăng sinh đơn giản NMTC:

Trong tăng sinh NMTC đơn giản chỉ có các tuyến giãn nở, cửa tuyến to, không có

tụ tập nhiều tuyến, mô đệm còn nhiều Tuyến chỉ có một lớp tế bào Hình ảnh phân bào thay đổi

2 Tăng sinh phức tạp NMTC:

Tăng sinh NMTC phức tạp có những đám đông đảo các tuyến, ít lan vào mô đệm Các tuyến nhiều, xếp đâu lưng lại với nhau (back to back) Tuyến có xếp nếp Thường lớp tuyến phát triển phức tạp nhưng còn ống tuyến Phân tầng lớp biểu mô tầng và phân bào phát triển song song với mức độ phức tạp của cấu trúc nhưng đôi khi đồng

bộ Biểu mô có thể có 2-4 lớp, nhưng cũng có thể có ít hơn hay không có Có hình ảnh phân bào ít nhất 5 trong quang trường x10

3 Tăng sinh không điển hình đơn giản NMTC:

Nhìn chung các tuyến tương đối đơn giản, ít phức tạp, các tuyến được lát bởi các

tế bào không điển hình nhân to, tiểu hạch to, có những đám nhiễm sắc chất không đều xen với các tuyến không có hình ảnh không điển hình, không có hình ảnh tuyến dày đặc Còn nhiều mô đệm

7

4 Tăng sinh không điển hình phức tạp NMTC:

Trong tăng sinh không điển hình phức tạp NMTC các ống tuyến dày đặc và có lớp lát tuyến bất thường với hình ảnh không điển hình Cũng có hình ảnh có chồi vào lòng tuyến Có thể có nhiều lớp tế bào tuyến và số phân bào thay đổi

5 Mô đệm trong tăng sinh NMTC:

Trong tăng sinh NMTC đơn giản, tế bào mô đệm nhiều hơn tuyến Tế bào sợi còn dạng hình thoi nhưng phình to, với nhân to với tế bào chất không rõ Thay đổi không điển hình hiếm gặp

Trong tăng sinh NMTC phức tạp, các tế bào mô đệm cũng còn dạng hình thoi và

bị nén chặt bởi mô tuyến và có những đám tế bào sốp giống như mỡ có thể gặp 25% trong tăng sinh không điển hình đơn giản hay phức tạp hay ung thư NMTC biệt hóa cao Tế bào sốp này có nhân teo và tế bào chất chứa mỡ nhưng có mucin Các tế bào sốp do tế bào mô đệm bị hỏng biến thành Mặc dù tế bào sốp có thể gặp trong NMTC teo không ung thư, nhưng sự hiện diện của nó thường kèm theo tăng sinh NMTC hay ung thư nên báo động việc cần nạo sinh thiết thêm

A Normal proliferative endometrium

B Simple hyperplasia C Complex hyperplasia

D Simple hyperplasia with atypia E Complex hyperplasia with atypia

FIGURE 33-2 Photomicrographs display normal proliferative endometrium contrasted with different types of

hyperplastic endometrium A This high-power view of normal proliferative endometrium shows regularly spaced

glands composed of stratified columnar epithelium with bland, slightly elongate nuclei and mitotic activity B In

simple hyperplasia, glands are modestly crowded and typically display normal tubular shape or mild gland-shape

abnormalities Nuclei are bland C In this case, glands are only mildly crowded, but occasional glands, such as

the one pictured in this high-power view, have nuclear atypia characterized by nuclear rounding and visible nucleoli

Cytologic atypia accompanies complex hyperplasia more often than it does simple hyperplasia D In complex

hyperplasia, glands are more markedly crowded and sometimes show architectural abnormalities such as papillary

infoldings In this case, gland profiles are fairly regular but the glands are markedly crowded E Glands are markedly

crowded and some show papillary infoldings Nuclei show variable nuclear atypia Some of the atypical glands

have an eosinophilic cytoplasmic change (Photographs contributed by Dr Kelley Carrick.)

VII CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT:

Tăng sinh đơn giản và phức tạp phải được phân biệt với giai đoạn phát triển mất trật tự, polyp, thay đổi tế bào có nhung mao (chuyển sản), teo tuyến, tróc, NMTC và

mô đệm

1 Niêm mạc giai đoạn phát triển mất trật tự:

Tương tự tăng sinh NMTC nhưng chỉ xuất hiện từng vùng rải rác có ống tuyến giãn

to trong các tuyến bình thường Và không có hình ảnh polyp

2 Polyp do tăng sinh NMTC:

Thường có chứa những vùng tăng sinh đơn giản hay phức tạp tạo thành dạng tròn

có nhiều tế bào sợi trong mô đệm Bề mặt có NMTC che phủ Tế bào NMTC biến đổi

có nhung mao thường gặp kèm với tăng sinh đơn giản và phức tạp Khi có tăng sinh

và tế bào có nhung mao không cần quan tâm đặc biệt Các tế bào nhung mao thường phình nhẹ Nếu gặp tế bào tuyến có biến đổi nhung mao và không có tăng sinh NMTC chẩn đoán sẽ là thay đổi tế bào thành nhung mao (chuyển sản)

9

3 Phân biệt giữa teo các tuyến:

Với tăng sinh NMTC hiếm khi là vấn đề vì mô thường ít và tuyến teo đã xẹp trong quá trình nạo Khi cắt tử cung có thể thấy các tuyến có một lớp tế bào xẹp, không có phân bào Ngược lại, trong tăng sinh đơn giản có biểu mô trụ giả lát tầng, có phân bào thay đổi

4 Bong tróc NMTC và mô đệm do ngưng estrogen:

Các tuyến dạng phát triển cạnh nhau do mất mô đệm, các tuyến thường vỡ và nhân

tế bào trong tế bào chất Các đám mô đệm và mảnh tuyến nằm trong khối máu là hình ảnh thường gặp Ngược lại, trong tăng sinh phức tạp lớp lát tuyến phức tạp hơn nhiều,

và không có những đám nhân tế bào và đám tế bào đệm rải rác

Tăng sinh không điển hình đơn giản cần phân biệt với u xơ tử cung dạng polyp không điển hình và tăng sinh không điển hình phức tạp cần phân biệt với ung thư biệt hóa cao NMTC Ngược với tăng sinh không điển hình đơn giản, U xơ dạng tuyến không điển hình có tuyến phát triển với mức độ phức tạp ít, với hình ảnh sừng hóa tiêu biểu Các tuyến được bao quanh bằng sợi cơ trái với mô đệm dày đặc trong tăng sinh NMTC Trong ung thư biệt hóa cao, mô đệm ít bị hư hỏng

VIII DIỄN TIẾN:

Theo khảo sát của Kurman (1985):

- Tăng sinh NMTC điển hình ít liên quan đến tiềm năng ác tính

- Tăng sinh NMTC không điển hình có tiềm năng tiến triển thành ung thư NMTC

từ 5-25% Diễn tiến chậm,  5 năm

- Ở phụ nữ mãn kinh bị tăng sinh NMTC không điển hình thì nguy cơ tiến triển thành ung thư cao hơn

- Ung thư NMTC không nhất thiết phải phát trển từ tăng sinh NMTC trước đó

IX ĐIỀU TRỊ:

Sau khi có GPB, nguyên tắc điều trị phụ thuộc vào:

- Tuổi?

- Kết quả giải phẫu bệnh: mức độ không điển hình?

- Triệu chứng lâm sàng?

- Ý muốn có con hay không?

- Có yếu tố nguy cơ hay không?

Progestin

- Progestin điều trị hiệu quả tăng sinh NMTC

- Có thể dự phòng tái phát với người có yếu tố nguy cơ

- Progestin đáp ứng tốt với tăng sinh NMTC không có tế bào không điển hình

- Hơn 98% điều trị với progestin chu kỳ sẽ hết trong 3-6 tháng (Gambell, 1995)

1 Phụ nữ <40 tuổi:

a Tăng sinh điển hình đơn giản hoặc phức tạp:

 Tạo chu kì nhân tạo với estrogen-progestatif trong 6 tháng

 Liệu pháp Progesterton: Provera 10mg/ngày x10 ngày ở ½ sau của chu kỳ kinh nguyệt 3-6 tháng

 Kích thích rụng trứng bằng Clomid ở những người có chu kỳ không rụng trứng

mà mong muồn có con

 Siêu âm theo dõi bề dày NMTC

 Nạo sinh thiết NMTC kiểm tra sau điều trị

b Tăng sinh không điển hình:

 Nhẹ: điều trị như tăng sinh không điển hình

 Trung bình-Nặng: cắt tử cung chừa hai phần phụ

2 Phụ nữ tiền mãn kinh:

a Tăng sinh điển hình:

 Dùng Progestin chu kỳ hoặc liên tục

 Theo dõi bằng siêu âm NMTC và nạo sinh thiết NMTC

 Có thể có ra huyết ít (spotting) trong thời gian điều trị

o Nếu nhiều: có thể cắt đột NMTC bằng vòng điện hoặc tia laser qua soi buồng tử cung hoặc phá hủy NMTC bằng bóng nhiệt

b Cắt tử cung khi:

 Có các yếu tố nguy cơ cao (như tăng huyết áp, tiểu đường, béo phì, nghi ngờ

u buồng trứng chế tiết estrogen

 Xuất huyết tử cung nặng

 Tăng sinh không điển hình

3 Phụ nữ hậu mãn kinh:

- Cắt tử cung và 2 phần phụ

- Thường ở tuổi này hay có tăng sinh không điển hình kèm với ung thư tuyến xâm lấn hoặc khối u buồng trứng tiết estrogen

- Đối với bệnh nhân có chống chỉ định phẫu thuật vì vấn đề sức khỏe thì dùng progestin liệu pháp