Ung thư phế quản phổi

Tổng quan về ung thư phế quản phổi bao gồm dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, nguyên nhân gây bệnh, phân loại, triệu chứng lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tiên lượng, phòng ngừa, tầm soát.Tài liệu có trích dẫn các nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam, có thể làm tài liệu tham khảo cho sinh viên và học viên cao học y khoa.

1 Đặt vấn đề

Ung thư phế quản phổi (UTPQP) hay còn gọi là ung thư phổi có tỷ lệ mắc ngày càngtăng trên thế giới Bệnh không chỉ phổ biến ở nam giới mà ngày nay còn phát triển ở cả nữgiới Năm 2008, tổng số ca mắc mới UTPQP ở nam là 1.095.200 còn ở nữ là 513.600.UTPQP trở thành nguyên nhân tử vong hàng đầu trong các nguyên nhân tử vong do ung thư

ở nam với 951.000 ca tử vong, và đứng hàng thứ hai ở nữ với 427.400 ca tử vong[10]

Trong bệnh UTPQP việc phân loại mô bệnh học và phân giai đoạn UTPQP đóng vaitrò quan trọng giúp định hướng điều trị và tiên lượng bệnh cho bệnh nhân Về phân loại môbệnh học, UTPQP được chia thành hai nhóm chính là UTPQP tế bào nhỏ (UTPQPTBN) vàUTPQP không tế bào nhỏ (UTPQPKTBN) Trong hai nhóm này UTPQPTBN mặc dù chiếm

tỷ lệ thấp hơn nhưng lại có mức độ ác tính và tốc độ di căn cao hơn so với nhómUTPQPKTBN Về phân giai đoạn UTPQP, hiện nay hệ thống phân giai đoạn TNM phiênbản 7 được công bố vào năm 2009 đã được chấp nhận và sử dụng rộng rãi tại nhiều quốc giatrên thế giới Mặc dù vẫn phân thành 4 giai đoạn từ I – IV, nhưng phiên bản 7 bổ sung thêmphân nhóm A và B dựa vào các yếu tố T, N, và M đã được định nghĩa lại chi tiết và cụ thểhơn

Trong vài thập kỷ gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của y học đặc biệt khoa họccận lâm sàng việc chẩn đoán UTPQP đã đạt được nhiều tiến bộ Bên cạnh xét nghiệm chụpX-quang lồng ngực truyền thống, các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh khác như chụp CT-scan,MRI cũng góp phần không nhỏ trong việc chẩn đoán chính xác hơn các giai đoạn bệnh Cácthủ thuật ngoại khoa như nội soi phế quản sinh thiết mô, nội soi trung thất sinh thiết mô,phẩu thuật mổ ngực đã nâng cao khả năng sinh thiết mô tại các vị trí khó trước đây khôngthể thực hiện được

Việc điều trị UTPQP ngày nay cũng đạt nhiều bước tiến mới giúp nâng cao tỷ lệ sốngsót của bệnh nhân Trong khi phẩu thuật được xem như tiêu chuẩn vàng đối với bệnh nhângiai đoạn I hoặc II, hóa trị kết hợp với xạ trị hỗ trợ đóng vai trò then chốt trong việc điều trịbệnh nhân giai đoạn III và IV Các phác đồ hóa trị liệu UTPQP cũng ngày càng đa dạng,được thiết kế sao cho phù hợp với tình trạng bệnh lý cũng như từng giai đoạn bệnh của bệnhnhân

Tại Việt Nam, một nước có tỷ lệ người hút thuốc lá (HTL) khá cao so với các nướctrong khu vực và thế giới, hiện cũng đang đứng trước gánh nặng bệnh tật tương đối lớn doUTPQP gây ra Hằng năm có khoảng 6.905 ca mắc mới UTPQP và con số này ngày càngtăng lên mỗi năm Xuất phát từ thực tế trên, chuyên đề này được thực hiện với mục đích cậpnhật các kiến thức liên quan đến UTPQP trong thời gian gần đây nhằm cung cấp một cáinhìn rõ nét hơn về các khía cạnh liên quan đến đến căn bệnh này

2 Dịch tễ học UTPQP

2.1 Lịch sử nghiên cứu UTPQP

Vào đầu thế kỷ thứ 20, bệnh UTPQP vẫn còn là một căn bệnh hiếm gặp trong cộngđồng Tuy nhiên, cùng với sự phát triển của ngành công nghiệp thuốc lá tỷ lệ bệnh ngàycàng tăng dần Những nghiên cứu đầu tiên về bệnh có lẽ xuất phát từ những nhà khoa họcthời Đức Quốc Xã khi họ tìm hiểu về mối liên quan giữa HTL và UTPQP Đến đầu thậpniên 50, các nhà nghiên cứu tại Anh và Mỹ đã tiến hành các nghiên cứu bệnh chứng vàchứng minh được rằng HTL có mối liên quan chặt chẽ với UTPQP Sau đó mối kết hợp này

đã được xác minh bằng các nghiên cứu đoàn hệ do Hiệp Hội Ung Thư Hoa Kỳ tiến hành trêncác đối tượng là bác sĩ Anh, cựu binh Mỹ, và những người tình nguyện Đến năm 1964, cácchứng cứ đã quá đầy đủ và Tổng Hội Ngoại Khoa Hoa Kỳ đã kết luận rằng HTL gây raUTPQP

2.2 Tình hình UTPQP trên thế giới và Việt Nam

Đầu thế kỷ 20, bệnh phổ biến nhất tại các nước phát triển đặc biệt là Bắc Mỹ và Châu

Âu, còn các nước đang phát triển, đặc biệt là Châu Phi và Nam Mỹ thì tỷ lệ mắc UTPQP lạithấp hơn Ví dụ, tỷ suất mắc UTPQP ở Châu Phi chỉ < 5 ca/100.000 dân, tương đương tỷsuất mắc UTPQP tại Mỹ năm 1930 Tuy nhiên, trong những thập niên gần đây, xu hướngmắc UTPQP đã thay đổi, bệnh lại tăng nhanh ở các nước đang phát triển và giảm dần tại cácnước phát triển[24] Một nghiên cứu tổng quan cho thấy năm 2008 ước tính số ca mắc mớiUTPQP ở nam và ở nữ tại các nước phát triển là 482.600 và 241.700 trong khi tại các nướcđang phát triển là 612.500 và 272.000 Tương tự như vậy, số ca tử vong ở nam và nữ doUTPQP tại các nước phát triển là 412.000 và 188.400 còn tại các nước đang phát triển là539.000 và 239.000[10]

Riêng tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTPQP cũng ngày càng tăng lên Năm 2000 ước tính

cả nước số ca mắc UTPQP ở nam là 36.021 người chiếm tỷ lệ 91,5/100.000 dân còn ở nữgiới là khoảng 32.786 người chiếm tỷ lệ 81,5/100.000 dân Ước tính cả nước hàng năm cókhoảng 6.905 ca UTPQP mới mắc Theo thống kê tại tại Khoa hô hấp bệnh viện Bạch Mai,

số trường hợp ung thư phổi nhập viện tăng đều hàng năm: giai đoạn 1969 - 1972 có 89 caUTPQP, giai đoạn 1974 - 1978 có 186 ca, giai đoạn 1981 - 1985 có 285 ca, và giai đoạn

tử vong năm 2012 do UTPQP ở nam giảm 10%, nhưng lại tăng lên 7% ở nữ[28] Như vậy cóthể thấy trong giai đoạn đầu UTPQP phổ biến ở nam hơn ở nữ, tuy nhiên theo thời gian số camắc ở nữ tăng lên và trong tương lai tỷ lệ mắc ở cả hai giới sẽ có khả năng tương đươngnhau

Ở nam giới, tỷ lệ UTPQP cao nhất là tại khu vực Đông Âu, Nam Âu, Châu Mỹ,Micronesia và Polynesia, Đông Á, trong khi tỷ lệ mắc UTPQP tại khu vực cận Sahara rấtthấp Còn ở nữ, tỷ lệ mắc UTPQP cao nhất là tại Bắc Mỹ, Bắc Âu và Australia/NewZealand Mặc dù tỷ lệ HTL của phụ nữ Trung Quốc rất thấp (< 4% người trưởng thànhHTL), nhưng phụ nữ Trung Quốc lại có tỷ lệ UTPQP cao (21,3 ca/100000 phụ nữ) so vớicác quốc gia Châu Âu khác chẳng hạn như Đức (16,4) và Italy (11,4)[27] Hiện tượng nàyđược lý giải là do phụ nữ Trung Quốc tiếp xúc nhiều với các tác nhân gây ô nhiễm khôngkhí trong nhà như khói từ lò đốt bằng than tại Trung Quốc

2.3.2 Tuổi

UTPQP là bệnh thường xảy ra ở người lớn tuổi, ít khi xảy ra ở người < 45 tuổi Cácnghiên cứu trên thế giới đều cho thấy tuổi trung vị mắc UTPQP ở nam và nữ không có sựchênh lệch quá lớn Tuy nhiên, phụ nữ lại có xu hướng mắc UTPQP sớm hơn so với namgiới khoảng 2 tuổi Tỷ lệ phụ nữ trong số những người mắc UTPQP ở độ tuổi < 50 cũng thấphơn nam giới[18] Theo thống kê tại Anh từ năm 2008 – 2010, có khoảng 78% số ca tử vong

do UTPQP là > 65 tuổi, trong khi 22% số ca tử vong còn lại xảy ra ở người < 65 tuổi Tỷ lệ

tử vong hiệu chỉnh theo tuổi tăng nhanh ở nhóm tuổi 50 – 54 ở cả nam và nữ và đạt đỉnh tại

> 85 tuổi ở nam và 80-84 tuổi ở nữ Tỷ số mắc UTPQP nam: nữ tăng dần theo nhóm tuổitrong đó ở nhóm tuổi 50-54 là 12:10, và > 85 tuổi là 22:10[30] Riêng tại Việt Nam, nghiêncứu của Nguyễn Thế Quân và cộng sự tiến hành khảo sát 1.087 bệnh nhân UTPQP cho thấy94,3% bệnh nhân có độ tuổi > 40 trong đó nhóm tuổi từ 60 – 69 chiếm tỷ lệ cao nhất là36,1%[6]

2.3.4 Chủng tộc

Hiện nay mối liên quan giữa chủng tộc và UTPQP vẫn đang trong quá trình nghiêncứu Tuy nhiên các nghiên cứu của Hiệp Hội Ung Thư Hoa Kỳ cho thấy số mắc UTPQP ởđàn ông Mỹ gốc Châu Phi cao hơn khoảng 45% so với đàn ông da trắng, còn ở phụ nữ củahai nhóm dân này thì không có sự khác biệt về số ca mắc Tỷ lệ sống sót sau 5 năm củangười Mỹ gốc Phi cũng thấp hơn 13% so với người da trắng Tỷ lệ tử vong do UTPQP ởnhóm dân Tây Ban Nha, người Mỹ bản xứ, và người đảo Thái Bình Dương/Châu Á khá thấp

so với người Mỹ gốc Phi và người da trắng không phải gốc Tây Ban Nha[21]

2.3.5 Tình trạng kinh tế xã hội

UTPQP là một bệnh có mối liên quan chặt chẽ với điều kiện kinh tế kém bao gồmnghèo đói và có trình độ học vấn thấp Xu hướng này đều xảy ra tại các quốc gia trên thếgiới Ví dụ, tại Canada nguy cơ UTPQP tỷ lệ nghịch với thu nhập, trình độ học vấn và tầnglớp xã hội[29] Còn tại Trung Quốc, những người có thu nhập thấp có nguy cơ mắc UTPQPgấp 6 lần so với những người có thu nhập cao[26] Tại Hà Lan nguy cơ UTPQP cũng tỷ lệnghịch với trình độ học vấn của người bệnh Ngoài ra tình trạng kinh tế xã hội kém còn hay

đi kèm với việc chẩn đoán muộn ở bệnh nhân

2.3.6 Khu vực sống và làm việc

Môi trường sống và làm việc cũng ảnh hưởng không nhỏ đến số mắc và tử vongUTPQP Thực vậy, trước đây bệnh thường phổ biến tại các khu vực thành thị, và khi đóngười ta cho rằng do môi trường sống ô nhiễm gây ra Tuy nhiên, sau đó tại các cơ sở, nhàmáy xí nghiệp như xưởng đóng tàu, hầm mỏ tỷ suất mắc UTPQP cũng tăng cao Điều nàycho thấy phân bố bệnh còn tùy thuộc vào sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ của bệnh

2.3.7 Chế độ dinh dưỡng

Trong vòng 3 thập kỷ vừa qua, các loại thực phẩm trở thành một đối tượng nghiêncứu mới của các nhà khoa học về khả năng phòng ngừa các loại ung thư trong đó cóUTPQP Các nghiên cứu đặt ra giả thuyết rằng chế độ ăn giàu các chất chống oxy hóa có thểlàm giảm các tổn thương do quá trình oxy hóa các ADN và do đó có tác dụng ngăn ngừa ungthư Các nghiên cứu cũng cho thấy rau quả và trái cây là hai loại thực phẩm có tác dụngngăn ngừa ung thư rất tốt Nhiều nghiên cứu đoàn hệ cũng như bệnh chứng đã chứng minhđược rằng người có chế độ ăn giàu rau quả và trái cây có nguy cơ UTPQP thấp hơn so vớingười ăn ít hai loại thực phẩm này[11] Các thành phần trong một số loại rau quả và trái cây

đã được chứng minh có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc UTPQP Một số nghiên cứu mặc dùchưa cho kết quả chắc chắn nhưng cho thấy các khoáng chất thuộc họ carotenoid nhưvitamin C, vitamin A có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc UTPQP Gần đây đậu nành cũngđược nghiên cứu vì chứa chất isoflavonoids, một chất có khả năng ức chế mạnh quá trìnhoxy hóa Trong việc nghiên cứu về chế độ dinh dưỡng phòng chống UTPQP, các nhà khoahọc còn nhận thấy rằng uống rượu là một yếu tố nguy cơ cao có thể làm tăng nguy cơ mắcUTPQP Ngoài ra, những người có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao cũng có nguy cơ cao mắcUTPQP[31]

3 Nguyên nhân gây bệnh

3.1 Hút thuốc lá

HTL là tác nhân gây UTPQP hàng đầu, trong đó 80% số ca UTPQP trên thế giới ởnam và ít nhất 50% số ca UTPQP ở nữ là do HTL[17] Riêng tại Mỹ và các nước sử dụngthuốc lá phổ biến thì 90% số ca UTPQP là do HTL gây nên[32] Năm 1990, số ca tử vong

do UTPQP liên quan hút thuốc lá tại Mỹ là 122.800 ca, đứng hàng thứ nhất trên thế giới,

trong khi đó tổng số ca tử vong do UTPQP do hút thuốc lá của các nước phát triển là457.371[32] Tuy nhiên trong tương lai Trung Quốc sẽ trở thành quốc gia có số ca tử vong

do UTPQP liên quan đến HTL cao nhất và ước tính số này có thể lên đến vài triệu người

Hút xì gà, một dạng thuốc lá phổ biến tại các quốc gia Nam Mỹ, cũng đã được chứngminh là nguyên nhân gây UTPQP Mặc dù nguy cơ gây UTPQP của xì gà cũng đáng kểnhưng không cao bằng HTL điếu, bởi vì loại xì gà này ít phổ biến so với thuốc lá điếu Kếtluận này cũng đúng trong trường hợp hút thuốc tẩu[14] Còn đối với hút bồ đà, các nhà khoahọc cũng đã nghiên cứu nhưng chưa phát hiện thấy giữa hút bồ đà và UTPQP có mối liênquan có ý nghĩa thống kê

Nguy cơ mắc UTPQP do HTL còn phụ thuộc vào thời gian hút và số điếu hút mỗingày của người bệnh Nguy cơ UTPQP ở người hút 1 gói/ngày trong vòng 40 năm cao gấp

20 lần so với người không HTL Trong hai yếu tố trên, thời gian HTL sẽ có tác động lớn hơn

so với số điếu hút mỗi ngày Cụ thể nếu số điếu hút tăng gấp 3 lần thì nguy cơ mắc UTPQPtăng gấp 3 lần nhưng nếu thời gian hút tăng gấp 3 lần thì nguy cơ mắc UTPQP lại tăng gấp

100 lần Điều này cho thấy nếu người HTL từ khi còn trẻ thì nguy cơ UTPQP sẽ tăng gấpnhiều lần Các quốc gia có thể căn cứ vào chứng cứ khoa học này để đề ra các chương trìnhcan thiệp ngăn ngừa hút thuốc lá ở độ tuổi trẻ

Việc bỏ HTL cũng đã được chứng minh là có tác dụng làm giảm nguy cơ mắcUTPQP Tuy nhiên cho dù thời gian bỏ hút > 40 năm thì người bỏ HTL vẫn có nguy cơ mắcUTPQP cao hơn so với người không HTL

Mối liên quan giữa HTL thụ động và UTPQP đã được nghiên cứu từ năm 1981 Hainghiên cứu của Hirayama và Trichopolous khảo sát đối tượng là những phụ nữ sống vớichồng HTL thì thấy nguy cơ mắc UTPQP của họ tăng cao so với nhóm chứng Các nghiêncứu trong nhiều năm sau đó đã chứng minh được mối quan hệ này[22] Kết quả các nghiêncứu cho thấy cứ 4 ca UTPQP ở những người không HTL thì có 1 ca là do phơi nhiễm vớiHTL thụ động Mặc dù cũng có mối liên quan với UTPQP nhưng mối liên quan giữa HTLthụ động và UTPQP không mạnh bằng HTL chủ động

3.2 Phơi nhiễm với các tác nhân gây UTPQP trong môi trường

Các nghiên cứu đã cho thấy việc tiếp xúc với nhiều tác nhân gây ung thư trong môitrường sống và làm việc có khả năng làm tăng nguy cơ mắc UTPQP Một số chất tồn tạitrong nhiều môi trường làm việc làm tăng nguy cơ mắc bệnh Những công nhân chẳng hạnnhư công nhân đốt lò tiếp xúc với hắc ín hoặc bồ hóng với số lượng vượt mức quy định dànhcho không khí đô thị đều có nguy cơ cao mắc UTPQP Một số chất trong môi trường làmviệc như các kim loại, trong đó có arsen, chrom, nickel đều có nguy cơ cao gây UTPQP Cácchất khác như khí thải dầu diesel, bụi silic vẫn chưa có bằng chứng cho thấy có mối liên hệvới UTPQP Bụi silic hiện nay vẫn chưa biết có gây UTPQP hay không vì các nghiên cứucho thấy người tiếp xúc với bụi silic có nguy cơ mắc UTPQP cao gấp 2 lần so với ngườikhông tiếp xúc, tuy nhiên mối liên quan này chưa loại bỏ được tác động của thuốc lá vì vậykết quả chưa được chính xác

Abestos, một hóa chất từ lâu đã được chứng minh là một trong những nguyên nhângây ra UTPQP Các nghiên cứu cho thấy nguy cơ UTPQP tăng lên khi người bệnh tiếp xúccàng nhiều với abestos và nguy cơ này còn phụ thuộc vào dạng abestos tiếp xúc Tuy nhiêncho đến hiện nay, người ta vẫn không biết được rằng abestos là chất gây UTPQP trực tiếphay chỉ là gián tiếp thông qua việc gây viêm nhiễm mạn tính từ đó gây UTPQP[15]

Tiếp xúc với phóng xạ ion hóa ở liều cao đã được chứng minh là có thể gây raUTPQP Còn việc tiếp xúc trực tiếp với phóng xạ ở liều thấp, thường phổ biến đối với côngnhân nhiều ngành nghề cũng như dân số chung vẫn khó có thể được nghiên cứu vì tỷ lệ mắcUTPQP do phóng xạ liều thấp rất khó xác định

Radon là một khí trơ được sinh ra trong tự nhiên từ các quặng uranium có khả nănggây tổn thương AND của các tế bào biểu mô hô hấp Các nghiên cứu cho thấy các thợ mỏtrong các quặng khai thác uranium có nguy cơ mắc UTPQP cao gấp nhiều lần so với nhómchứng Radon cũng là một chất gây ô nhiễm trong nhà khi chúng đi vào các tòa nhà thôngqua các túi khí trong lòng đất Việc tiếp xúc với radon trong nhà hiện nay vẫn chưa được xácđịnh chắc chắn là có liên quan đến UTPQP hay không

Nghiện nicotin

Hút thuốc lá

Đào thải ra ngoài cơ thể

PAH, NHK, và các chất gây ung thư khác

Đột biến và các biến đổi khác ở: RAS, MYC, p53, p16, RB, FHIT, và các gen quan trọng khác Hoạt hóa các chất trung gian

Cơ chế khử oxy hóa

Giải mã sai

UT PQP Gắn kết kéo dài

nguy cơ mắc UTPQP cao hơn so với những đối tượng khác Mối quan hệ này ngày nay đã

được nghiên cứu thông qua các phương pháp khảo sát di truyền học trong cơ thể người

bệnh[35] Ngoài yếu tố di truyền, một số yếu tố khác chẳng hạn miễn dịch, tình trạng bệnh

lý đi kèm cũng đang được tiến hành nghiên cứu tại nhiều quốc gia trên thế giới

4 Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh gây ra UTPQP có lẽ đã được nghiên cứu vào cuối thế kỷ 20 thôngqua mô hình bệnh sinh gây ung thư do HTL của Hencht Mô hình này nhanh chóng được

chấp nhận và trải qua nhiều năm, với sự phát triển vũ bão của khoa học đặc biệt là sinh học

phân tử, mô hình này càng ngày được mở rộng thành nhiều giai đoạn và giải thích tương đối

rõ ràng cơ chế bệnh sinh UTPQP Mô hình này có thể tóm tắt bằng sơ đồ sau:

Sơ đồ 4.1 Cơ chế bệnh sinh UTPQP bổ sung từ mô hình của Hencht

Cơ chế chuyển hoá các tác nhân gây độc trong thuốc lá tựu chung gồm hai giai đoạn

Ở giai đoạn 1 các tác nhân gây ung thư trong thuốc lá tồn tại dưới dạng các phân tử không

phân cực chưa được hoạt hóa khi hít vào phổi sẽ được chuyển thành các chất trung gian hoạt

tính cao thông qua phản ứng oxi hóa Trong giai đoạn 2 hay còn gọi là giai đoạn phản ứng

gắn kết trong đó các chất trung gian sẽ kết hợp với các phân tử liên kết để tạo thành các chất

ít hoạt tính hơn và dễ bị đào thải ra khỏi cơ thể Tuy nhiên các chất chuyển hóa trung giannày đôi khi có thể gắn kết với các thành phần tế bào, chẳng hạn như ADN Các ADN có gắnkết các phân tử trung gian sẽ có nguy cơ giải mã sai vì vậy chúng sẽ tự động bị tiêu hủy theochương trình chết của tế bào Tuy nhiên có một số ADN gắn kết với các phân tử trung giankhông bị chết theo chương trình sẽ tạo ra các loại đột biến gen tại các gen quan trọng nhưRAS, MYC, p53, p16, RB, FHIT

Các gen bị đột biến sẽ tạo ra các tế bào biểu mô phế quản phổi đột biến, tăng trưởngnhanh chóng không thể kiểm soát về số lượng Ban đầu các tế bào ung thư chỉ khu trú ngaytại nơi tổn thương trong phế quản làm cho vùng phế quản bị tổn thương không còn đảm bảođược chức năng vận chuyển không khí Sau đó khi các tế bào ung thư tiếp tục tăng trưởng sẽtạo thành khối u chèn ép và gây rối loạn chức năng vùng phế quản lân cận Tiếp sau đó,chúng sẽ đi theo mạch máu và mạch bạch huyết đến các cơ quan xa trong cơ thể Tế bàoUTPQP có thể di căn vào não, xương, gan, thượng thận, da v.v và đến lượt các cơ quan này

bị rối loạn chức năng Hậu quả là cơ thể sẽ suy kiệt, giảm chức năng và cuối cùng tử vong

Các thành phần gây UTPQP trong thuốc lá cho đến nay phần nào đã được nghiêncứu Một số chất chẳng hạn như các hydrocabon thơm polycyclic được chuyển hóa thànhcác chất trung gian trong giai đoạn 1 và sau đó gắn kết với ADN gây tổn thương về mặt ditruyền Các chất trung gian này phần lớn được hoạt hóa bởi các enzyme thuộc nhómcytochrome p450 Một số enzyme thuộc nhóm này chẳng hạn như CYP1A1 đã được khảosát có liên quan đến UTPQP Đối với CYP1A1, các nghiên cứu đã phát hiện rằng các đồngdạng Msp1 và đồng dạng tại exon 7 có mối liên quan làm tăng nguy cơ UTPQP[25] NgoàiCYPA1 còn có enzyme Glutathione S-transferase là một enzyme dùng để khử oxy hóa cácchất chuyển hóa hoạt tính của hydrocarbo thơm polycyclic Men này được phân thành 4nhóm là α, π, μ, θ Sự hiện diện của một trong 4 nhóm này cùng với các đồng dạng của menCYPA1 đều làm tăng nguy cơ UTPQP cho bệnh nhân

Một số yếu tố khác làm phát sinh ra cơ chế gây UTPQP có thể kể đến là các gen độtbiến gây ung thư, các gen ức chế, và khả năng sửa chửa ADN Một gen được cho là có liênquan đến UTPQP là gen p53, một gen ức chế các u ác tính trong cơ thể Ở những người mắc

UTPQP người ta thấy rằng p53 bị đột biến > 90% ở những người UTPQPTBN, và > 50% ởnhững thể UTPQP khác[34]

Khả năng sửa chữa ADN cũng là một yếu tố có làm tăng nguy cơ UTPQP Hiện naymặc dù việc xác định chắc chắn mối quan hệ giữa khả năng sửa chữa ADN và UTPQP vẫnchưa rõ ràng nhưng trong tương lai có thể chứng minh được mối quan hệ này

5 Phân loại UTPQP

Việc phân loại UTPQP đóng vai trò hết sức quan trọng vì nó ảnh hưởng đến tiênlượng bệnh cũng như việc lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân Có hai hình thứcphân loại UTPQP là phân loại mô bệnh học và phân loại giai đoạn diễn tiến của bệnh

5.1 Phân loại mô bệnh học UTPQP

Về phân loại mô bệnh học UTPQP, có 4 loại UTPQP chính bao gồm UTPQP tế bàovẩy (UTPQPTBV), UTPQP tuyến (UTPQPT), UTPQP tế bào lớn (UTPQPTBL), vàUTPQPTBN Tuy nhiên trong điều trị, các loại UTPQP được phân thành 2 nhóm lớn dựatrên kích thước tế bào ung thư soi dưới kính hiển vi là UTPQPKTBN và UTPQPTBN.UTPQPKTBN sẽ bao gồm UTPQPTBV, UTPQPT, UTPQPTBL Hai nhóm lớn này chiếmđến 95% số ca UTPQP trên thế giới, 5% còn lại là do các loại tế bào khác tăng sinh trongphổi Tại Việt Nam các nghiên cứu về phân loại mô bệnh học UTPQP cũng cho thấy 4 loạiUTPQP kể trên chiếm > 93% các ca mắc UTPQP[1, 3, 5, 8]

5.1.1 UTPQPTBV

Từ đầu thế kỷ 20 đến thập niên 1980, UTPQPTBV là loại UTPQP phổ biến nhất trêntoàn thế giới tuy nhiên giai đoạn sau đó loại UTPQP này giảm xuống nhanh chóng Đây làloại UTPQP phổ biến nhất ở nam giới HTL hoặc những người > 65 tuổi ở cả hai giới LoạiUTPQP này có thể có các biến thể khác chẳng hạn như UTPQPTBV dạng nhú gai, dạng tếbào nhỏ, dạng giống tế bào đáy

UTPQPTBV thường xảy ra tại vị trí trung tâm của phổi và có 60 - 80% các trườnghợp đều nằm gần các đầu thần kinh hoặc tăng sinh tại phế quản gốc Chỉ có một số ít cáctrường hợp UTPQPTBV có thể có biểu hiện lâm sàng ở ngoại biên phổi[9]

5.1.2 UTPQPT

Hiện nay UTPQPT là loại UTPQP phổ biến nhất trên thế giới Sự tăng nhanh số mắcUTPQPT được cho rằng có liên quan đến sự ra đời của đầu lọc thuốc lá làm giảm lượngnicotine và nhựa thuốc lá trong khói thuốc lá[37] Đối tượng dễ mắc loại UT này là phụ nữ,những người không HTL và những người < 50 tuổi UTPQPT chiếm tỷ lệ lên đến 55% trongtổng số các trường hợp UTPQPKTBN Các biến thể của loại UTPQP này bao gồm UTPQPTdạng hạt, dạng nhú gai, dạng phế quản phế nang, và các dạng hỗn hợp khác

UTPQPT thường tập trung tại vùng ngoại biên phổi, thường xâm lấn vào màng phổi

và có thể di căn trên diện rộng ngay giai đoạn đầu ở hai bên phổi, gan, xương và não[7, 9]

5.1.3 UTPQPTBL

Là loại UTPQP có kích thước lớn nhất trong nhóm UTPQPKTBN Một số nhà khoahọc cho rằng loại UTPQP này chính là dạng chưa biệt hóa của UTPQPTBV và UTPQPT.Một số biến thể của loại này bao gồm UTPQPTBL giống tế bào đáy, giống tế bào biểu môlympho, giống tế bào thần kinh nội tiết Loại UTPQP này có thể xảy ra tại bất kỳ vị trí nàocủa phổi Tiên lượng của loại UT này rất xấu, với tỷ lệ sống sót sau 5 năm chỉ từ 2-3%

5.1.4 UTPQPTBN

UTPQPTBN chỉ chiếm từ 20 – 30% số ca mắc UTPQP Loại UT này còn gọi làUTPQP “tế bào hạt yến mạch” bởi vì hình dạng tế bào khi thẩm nhuộm chỉ nhỏ cỡ hạt yếnmạch Đây là loại UT có tốc độ tăng sinh nhanh, mức độ ác tính cao gấp nhiều lần so với cácloại UTPQP thuộc nhóm UTPQPKTBN

Loại UT này đặc biệt hầu như chỉ xảy ra ở những bệnh nhân có tiền sử HTL, chỉ có1% số bệnh nhân không HTL mắc loại UT này Bệnh thường xảy ra tại một trong hai phếquản vì vậy các u tiên phát của loại này thường xuất hiện ngay tại khu vực trung tâm phổi.Bệnh nhân khi được chẩn đoán thường là bệnh đã vào giai đoạn di căn xa Tiên lượng củaUTPQPTBN rất tồi tệ, với tỷ lệ sống sót sau 2 năm chỉ từ 5-8%

5.2 Phân giai đoạn UTPQP

Chẩn đoán giai đoạn trong UTPQP là bước rất quan trọng ngay sau khi có chẩn đoán

mô bệnh học vì nó giúp định hướng phương pháp điều trị cũng như tiên lượng bệnh cho

bệnh nhân Việc phân giai đoạn tiến triển cho hai nhóm UTPQPKTBN và UTPQPTBN đềudựa trên hệ thống phân giai đoạn TNM

Hệ thống phân giai đoạn TNM được đề xuất bởi Clifton Mountain và đã được Hiệphội Kiểm soát Ung thư Quốc tế (UICC) và Liên Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) thông quanăm 1974 Đến năm 1985 hệ thống này được chấp nhận trên toàn thế giới và được sử dụngphổ biến trong kiểm soát UTPQP[39] Hệ thống phân giai đoạn TNM được xây dựng dựatrên 3 yếu tố: T – các đặc điểm của u bao gồm kích thước, vị trí và xâm lấn khu trú, N – mức

độ tổn thương hạch vùng và M – tình trạng di căn xa Đến năm 1997, hệ thống TNM phiênbản 6 được AJCC và Liên hiệp Quốc tế Phòng chống Ung thư (IUAC) cập nhật và cải tiếnvới việc phân chia giai đoạn chi tiết và cụ thể hơn[20] Gần đây nhất, vào tháng 2 năm 2009,dựa trên cơ sở dữ liệu của 100.869 bệnh nhân được chẩn đoán là UTPQP, Hội Nghiên cứuUng thư Phổi Quốc tế (IASLC) đã công bố phiên bản 7 với một số thay đổi trong hướngđiều trị và tiên lượng bệnh, đặc biệt ở những giai đoạn sớm, có khả năng phẫu thuật Nhữngcải tiến, cập nhật về định nghĩa các yếu tố TNM trong phiên bản 7 được tóm tắt trong bảngdưới đây

Bảng 5.2 Cải tiến định nghĩa TNM theo hệ thống TNM phiên bản 7 năm 2009

T: U tiên phát (Primary Tumor)

T0 Không thấy u tiên phát

T1 U ≤ 3cm, được bao bọc bởi màng phổi hoặc màng phủ tạng, không

gần hơn phế quản thùy

3cm < U ≤ 7cm hoặc u có bất kỳ đặc điểm nào sau đây:

Xâm lấn vào màng phổi tạng, tổn thương tại phế quản gốc nhưng

cách cựa phế quản ≥ 2cm, xẹp phổi/ viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn

phổi nhưng không tổn thương toàn bộ phổi

Hoặc xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, vòm hoành, thần kinh hoành,

màng phổi trung thất, hoặc màng ngoài tim

Hoặc u ở phế quản gốc cách cựa phế quản < 2cm

Hoặc xẹp phổi/ viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi

Hoặc có những u khác ở cùng thùy

T3> 7T3xâm lấnT3trung tâmT3trung tâmT3vệ tinh

T4

U có đường kính bất kỳ xâm lấn vào tim, mạch máu lớn, khí quản,

thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, hoặc cựa

phế quản

Hoặc có những u khác ở thùy phổi khác cùng bên

T4 xâm lấn

T4 khác thùy, cùng bên

N: hạch vùng (Regional Lymph Nodes)

N0 Không di căn vào hạch vùng

N1 Di căn vào hạch lympho quanh phế quản và/hoặc hạch quanh rốn

phổi cùng bên và những hạch trong phổi, kể cả tổn thương xâm lấn

trực tiếp

N2 Di căn vào hạch lympho trung thất và/hoặc dưới cựa phế quản

N3 Di căn vào hạch lympho trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên,

hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng đòn

M: di căn xa (Distant Metastasis)

M1a

Có u khác ở thùy phổi đối bênHoặc u với những nốt (nodes) ở màng phổi hoặc sự lan tràn màngphổi ác tính (dissemination)

M1a nốt đối bên

M1a lan tràn màng phổi

Những tình huống đặc biệt

TX, NX,

MX

Trạng thái T, M, N không có khả năng đánh giá

T1ss Những u với bất kỳ kích thước lan đến bề mặt nhưng tiếp giáp với

thành khí quản hoặc phế quản gốc

T1ss

Sự thay đổi định nghĩa các yếu tố TNM như trên dẫn đến các giai đoạn UTPQP cũng

có sự thay đổi Theo đó các giai đoạn tiến triển của nhóm UTPQPKTBN được chia lại như sau:

Bảng 5.3 Phân giai đoạn UTPQPKTBN theo hệ thống TNM phiên bản 7 năm 2009

IIAIIA

IIIAIIIA

IIIBIIIB

T 2

T2a

T2b

IBIIA

IIAIIB

IIIAIIIA

IIIBIIIB

IIIAIIIAIIIA

IIIBIIIBIIIB

T 4

T4 xâm lấn

T4 nốt khác thùy, cùng bên

IIIAIIIA

IIIAIIIA

IIIBIIIB

IIIBIIIB

IVIVIV

IVIVIV

IVIVIV

Mặc dù hệ thống TNM có thể được sử dụng cho cả UTPQPKTBN và UTPQPTBN,tuy nhiên trên thực tế UTPQPTBN chỉ được phân thành giai đoạn khu trú và giai đoạn lanrộng Lý do có sự phân chia này là vì các nghiên cứu trên thế giới cho thấy UTPQPTBN cótốc độ di căn rất nhanh chóng do đó các yếu tố T (tình trạng u tiên phát) và yếu tố N (tổnthương hạch vùng) ảnh hưởng không đáng kể đến quyết định điều trị cho bệnh nhân

Những bệnh nhân UTPQPTBN được xếp vào giai đoạn khu trú khi có u tại một bênphổi, trung thất và tổn thương hạch vùng Tỷ lệ bệnh nhân UTPQPTBN ở giai đoạn khu trúkhi chẩn đoán là 30% Giai đoạn khu trú của UTPQPTBN tương đương từ giai đoạn I đếngiai đoạn IIIB trong phân loại TNM của bệnh nhân UTPQPKTBN

Những bệnh nhân UTPQPKTBN được xếp vào giai đoạn lan rộng khi có u tiên phátđối bên, tràn dịch màng phổi ác tính, hoặc đã có di căn xa Giai đoạn lan rộng củaUTPQPTBN tương đương với giai đoạn IIIB có tràn dịch màng phổi và giai đoạn IV trongphân loại TNM của bệnh nhân UTPQPKTBN

6 Triệu chứng lâm sàng UTPQP

6.1 Giai đoạn đầu của UTPQP

Trong giai đoạn đầu của bệnh, bệnh nhân thường không cảm nhận được bất kỳ triệuchứng bất thường nào trong cơ thể Các nghiên cứu cho thấy chỉ có 5 – 15% bệnh nhânUTPQP khi được chẩn đoán chưa có triệu chứng lâm sàng Những bệnh nhân này được pháthiện mắc UTPQP hoàn toàn tình cờ khi đi chụp phim X quang phổi kiểm tra sức khỏe định

kỳ hàng năm

6.2 Giai đoạn UTPQP tiến triển

Trong giai đoạn này, bệnh nhân sẽ có thể xuất hiện nhiều triệu chứng sau đây:

− Ho: Là triệu chứng khởi đầu thường gặp nhất Đa số bệnh nhân đều bỏ qua triệu chứngnày vì cho rằng ho là do HTL Bên cạnh đó UTPQP có mối liên quan với các bệnhđường hô hấp đặc biệt là bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), do đó nhiều bệnh nhânmắc COPD cho rằng ho là biểu hiện bình thường của bệnh COPD nên không quan tâm.Đặc điểm ho ở bệnh nhân mắc UTPQP đặc trưng và có thể phân biệt với ho do HTL vàCOPD như sau: ho tự nhiên nhiều hơn bình thường, thời gian một cơn ho có thể dài hơn,

số lượng đàm có thể nhiều hơn, đàm có mủ hay tái đi tái lại hơn so với trước đây, có thể

ho ra đàm vướng máu

− Ho ra máu: Là một triệu chứng báo động quan trọng Khác với ho đơn thuần, triệu chứng

ho ra máu ít khi bị bỏ qua và bệnh nhân thường đi khám bệnh ngay khi thấy ho ra máu.Triệu chứng ho ra máu khá đặc hiệu cho UTPQP vì thế khi bệnh nhân > 40 tuổi, có HTL,

ho ra máu thì nên đi khám bệnh để được chỉ định nội soi phế quản chẩn đoán

− Viêm phế quản phổi do tắc nghẽn: U phát triển trong lòng phế quản gây nghẽn phế quảnkhông hoàn toàn làm rối loạn thanh thải lông nhầy của đường hô hấp, gây ứ trệ, từ đóbệnh nhân dễ mắc viêm phế quản phổi ở thùy phổi tương ứng Viêm phế quản phổi donghẽn có đặc điểm: viêm phổi khu trú, đáp ứng chậm hay không hoàn toàn với khángsinh thích hợp, viêm phổi lập đi lập lại cùng một vị trí

− Xẹp phổi: hội chứng xẹp phổi xảy ra khi phế quản bị u chèn ép gây nghẽn hoàn toàn

− Tràn dịch màng phổi: Có thể là tràn dịch dưới dạng tơ huyết hay tràn máu, có thể do ulan trực tiếp hay do di căn, hoặc có khi do phản ứng của xẹp phổi

− Đau ngực: Cũng là triệu chứng gợi ý UTPQP Đặc điểm đau ngực trong UTPQP ban đầu

là đau ngực dai dẳng, mơ hồ không rõ vị trí, sau đó là đau ngực nhiều gây khó chịu, cóthể bị chẩn đoán nhầm thành đau thần kinh liên sườn, đau cơ Đau cố định và dai dẳngchứng tỏ ung thư di căn đến thành ngực, màng phổi hay trung thất

− Hạch sưng to: Hạch bị sưng có thể ở rốn phổi, trung thất, có thể diễn tiến âm thầm haygây chèn ép, ăn mòn các phế quản, các mạch máu hay các đám rối thần kinh lân cận

− Biểu hiện chèn ép, tắc nghẽn do u, do di căn, do hạch vùng lên các bộ phận sau:

o Tĩnh mạch chủ trên trong trung thất bị chèn ép làm cổ lớn ra, sau đó phù áo khoác,tím mặt, giãn tĩnh mạch dưới da ở vai, ngực

o Thần kinh quặt ngược trái bị chèn ép, gây khàn giọng, liệt dây thanh âm trái

o Thần kinh hoành: các dây thần kinh này đi dọc theo trung thất trước mỗi bên, mộttrong hai có thể bị chèn ép, gây liệt nửa cơ hoành tương ứng, chỉ phát hiện nhờ soiphổi, thấy cơ hoành di động ngược chiều

− Hội chứng Pancoast Tobias: Ung thư đỉnh phổi xâm lấn màng phổi tại đỉnh gây chèn épcác rễ dưới của đám rối thần kinh cánh tay, thần kinh giao cảm cổ Hội chứng này gồmđau vai, đau cánh tay kèm hội chứng Claude Bernard Horner cùng bên (đồng tử co, sụp

mí, hẹp khe mắt)

6.3 Giai đoạn di căn của UTPQP

Trong giai đoạn này, các tế bào ung thư di căn đến các cơ quan xa phổi và gây ra cáctriệu chứng ung thư tại các cơ quan này Các vị trí thường xuất hiện di căn UTPQP bao gồm:

− Di căn xương gây đau xương, đau trội lúc nằm nghỉ, tái phát mặc dù đã sử dụng cácthuốc giảm đau thông dụng

− Di căn não gây liệt các dây thần kinh sọ não, liệt nửa người

âm gây khàn tiếng, giọng đôi Nếu thần kinh hoành bị tổn thương, bệnh nhân có thể cótriệu chứng nấc cụt, khó thở do liệt cơ hoành Nếu thực quản bị tổn thương, bệnh nhân cóthể có nuốt khó, sặc, nuốt nghẹn

− UTPQP di căn màng phổi: là triệu chứng thường gặp, thường là tràn dịch màng phổilượng nhiều, lượng dịch tái lập nhanh sau khi chọc dò

− UTPQP di căn thành ngực: tạo thành khối u trên thành ngực, gây đau nhức dữ dội

− UTPQP di căn hạch: các hạch trên đòn, hạch nách có thể sưng to, cứng, không đau

6.4 Hội chứng hệ thống

Ngoài các triệu chứng mô tả ở trên, bệnh nhân còn có thể gặp phải các hội chứng hệthống Các hội chứng này biến mất khi ung thư được cắt bỏ và tái phát khi di căn phát triển.Các hội chứng này bao gồm:

− Tăng calci máu: Tăng calci máu do parathormone bất thường và một chất gây tan xươngkhác parathormone Tăng calci máu gây buồn nôn, nôn, tiểu nhiều, lú lẫn, ngủ lịm, sữngsờ

− Hội chứng tiết ADH bất thường: Gây hạ natri máu, tăng tỉ trọng nước tiểu, nước tiểuchứa nhiều natri

− Hội chứng Cushing: UTPQP tiết ra chất tương tự như ACTH, thường ít hoạt động hơnACTH thật, dẫn đến hội chứng Cushing

− Hội chứng carcinoide: Cơn xung huyết da, phù mặt, tăng tiết nước mắt, tăng tiết nướcbọt, tiêu chảy, nôn, hạ huyết áp do 5-hydroxytryptamine (serotonine) và 5-hydroxytryptophane được tiết ra trong UTPQPTBN

− Vú lớn: trong trường hợp bệnh nhân mắc thể UTPQPTBL thường có hiện tượng cơ thểtiết ra kích thích tố sinh dục dữ dội gây hiện tượng vú lớn

− Rối loạn thần kinh cơ: Cơ chế chưa rõ, hội chứng này không biến mất khi UT được cắt

bỏ Triệu chứng thường gặp là: hội chứng nhược cơ, thoái hoá tiểu não, có khi cả não vàtủy, hội chứng thần kinh ngoại biên

− Ngón tay dùi trống

− Hội chứng Pierre Marie (hội chứng xương khớp phì đại do phổi): Xương khớp của cácchi đối xứng đau, sưng kéo dài Chụp X - quang thấy viêm và tăng sinh màng xương,thường gặp ở đầu xương chày và xương mác, kèm ngón tay chân dùi trống Hội chứngnày sẽ mất khi UT được cắt bỏ

7 Chẩn đoán UTPQP

Theo thống kê từ các nghiên cứu cho thấy chỉ có khoảng 5% bệnh nhân được chẩnđoán UTPQP trong giai đoạn chưa có triệu chứng, tức trong giai đoạn đầu của bệnh Cácbệnh nhân này chỉ được phát hiện mắc UTPQP tình cờ khi chụp X - quang trong các đợtkhám sức khỏe định kỳ Điều này cho thấy việc chẩn đoán UTPQP chỉ được thực hiện khibệnh nhân cảm nhận được các biểu hiện bất thường trên cơ thể Khi đó quá trình chẩn đoáncho bệnh nhân cần được thực hiện theo thứ tự các bước bao gồm thăm hỏi tiền sử bệnh lý,