Các phương pháp tạo liên kết carbon – carbon phần 2

4.1 Khái niêm Phản ứng Mannich là phản ứng ngưng tụ giữa hơp chất có hứa H hoạt động hydro mang tính axit với aldehit và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất chứa nhóm aminometyl

Chương II: Các phương pháp tạo liên kết carbon –

carbon

Chương II: Các phương pháp tạo liên kết carbon –

carbon

(Tiếp theo 2)

II.4 Mannich phản ứng

II 4.1 Khái niêm

Phản ứng Mannich là phản ứng ngưng tụ giữa hơp chất có hứa H hoạt động (hydro mang tính axit) với aldehit và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất chứa nhóm aminometyl và được gọi là bazơ Mannich

Môi trường của phản ứng đa số là axit, nên sản phẩm tạo ra là dạng muối của amin

Trong các tài liệu trước đây, phản ứng Mannich chỉ dành riêng cho phản ứng giữa hợp chất chứa H hoạt động với formanldehit

và amin bậc nhất, bậc hai Nhưng trong hóa học ngày nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich được mở rộng ra cho cả các aldehit khác,cũng như hợp chất có H hoạt động không chỉ có hợp chất chứa liên kết C-H mà cả liên kết N-H, S-H, Se-H, P-H

R2

R'R''

HCl

NR'R''

HC

R2

II.4.2 Cơ chế phản ứng

Trước hết amin cộng hợp với Cacbonyl của aldehit để tạo ra dẫn xuất Hydroxymetylamin, tiếp đó trong môi trường axit nó cũng hình thành cation aminometyl Cation này như một tác nhân electrophyl tấn công vào điện tử tự do của các hợp chất chứa H hoạt động tạo ra bazơ Mannich:

R1 CH + HN R'

R''

C OHN

R2H

R'' Hydroxymetylamin cation aminometyl

Phản ứng Mannich bình thường chỉ xảy ra khi trong phản ứng tính Nucleophyl của amin mạnh hơn của hợp chất chứa Hidro hoạt động theo kiểu phản ứng Aldol (Điều này giải thích tại sao từ este malonat, formaldehit và dialkylamin không thể tạo ra Bazơ Mannich tương ứng).

II.4.3 Các tác nhân

Phản ứng Mannich là phản ứng đưa nhóm aminometyl vào một hợp chất có hydro hoạt động Tác nhân của phản ứng này bao gồm aldehyt và amin Có nhiều aldehyt tham gia được phản ứng này nhưng chủ yếu là formaldehyt, còn amin thì gồm các amin bậc hai, amin bậc một và amoniac

II.4.5 Phạm vi ứng dụng

Trong phản ứng Mannich, các hợp chất chứa C-H hoạt động khác nhau (R-H) phản ứng với các andehit (R-CHO)

và hợp chất main khác nhau (HNRR), do đó tạo ra một số lượng các hợp chất vô cùng lớn Vì vậy phản ứng Mannich được coi là một trong số các quá trình cơ bản thường được sử dụng trong công nghiệp tổng hợp các hợp chất hữu cơ

và trong công nghiệp hóa dược Một số hợp chất bazo Mannich đã được sử dụng để trực tiếp làm hoạt chất cho dược phẩm (hóa dược), nhiều chất khác được tiếp tục biến đổi thành các sản phẩm có giá trị khác nhau

Quá trình aminometyl hóa ( tiến hành phản ứng Mannich) được thực hiện trên nhiều loại hợp chất chứa hydro linh động (hoạt động ), đi từ các liên kết C-H khác nhau như sản xuất của các xeton, aldehit, axit, phenol, hợp chất dị vòng, từ các alkin, nitroalcan, hoặc từ các liên kết N-H của một số amin, amit, từ S-H của một số dẫn xuất thiol, từ Se-H của một số dẫn xuất selenophenol, từ P-H của một số dẫn xuất photphinic, do vậy tương ứng có các quá trình đi kèm là C-aminometyl hóa, N-aminometyl hóa, S-aminometyl hóa, Seaminometyl hóa hoặc P-aminometyl hóa.

II.4.6 Các phản ứng C-aminometyl hóa (phản ứng Mannich trên các hợp chất chứa CH hoạt

động)

- Dialkyl xeton, aryl alkyl xeton, hoặc xycloalcanon đều có thể amino-metyl hóa được bằng aldehit (chủ yếu là formaldehit) và amin bậc nhất, amin bậc hai, ammoniac, sản phẩm thu được có thể là sản phẩm thế 1 lần, 2 lần hoặc 3 lần tùy thuộc vào tỉ lệ giữa chất thế và tác nhân của phản ứng (aldehit và amin)

Nếu tỷ lệ 1:1:1 thì thu được hỗn hợp amin bậc 1, bậc 2, bậc 3:

C6H5COCH3 + NH4Cl + CH2O -H2O C6H5COCH2 CH2 NH2 HCl

2 C6H5CH2CH2NH2 (C6H5CH2CH2)NH + NH3

Nhưng khi cho aryl alkyl xeton tác dung vơi formaldehit và amin bậc hai, sản phẩm nhận được chỉ là 1 lần thế:

Khi thực hiện phản ứng Mannich trên diarakyl xeton với các amin khác nhau ở tỷ lệ các tác nhân khác nhau sẽ cho các sản phẩm khác nhau:

Dẫn xuất Phenol chứa C-H hoạt động cũng có thể minometyl hóa, tùy thuộc tỷ lệ các thành phần tác nhân sử dụng trong phản ứng ta sẽ thu được các sản phẩm khác nhau:

OH +CH2O/R-NH1:1 2

+CH2O/R-NH2

2:1

H 2 C OH

Các dẫn xuất của axit cacboxylic chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich

Các hợp chất dị vòng chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich Ví dụ về điều chế gramin, nguyên liệu để tổng hợp triptamin, theo quy trình công nghiệp người ta cho indol tác dụng với formaldehit và dimetylamin:

Các hợp chất alkin chứa C-H hoạt động cũng cho phản ứng amino-metyl hóa:

NH

+ CH2O + NH(CH3)2

NH

CH2N(CH3)2

Gramin

Trên các hợp chất của nitro-alkan chứa C-H hoạt động cũng thực hiện được phản ứng được phản ứng Mannich

II.4.7 N-aminometyl hóa

Một số amin đặc biệt chứa N-H hoạt động cũng có thể thực hiện phản ứng Mannich

Loại phản ứng này đặc biệt được sử dụng có hiệu quả để điều chế các dẫn xuất bisamin của metylen:

Phản ứng Aminometyl hóa cũng có thể thực hiện được trên một số dẫn xuất Cacboxamit (amit):

Trường hợp trong hợp chất có chứa nhiều Hidro hoạt động từ các liên kết khác nhau (vừa có C-H, vừa có N-H), tùy hoạt lực khác nhau của chúng mà cho sản phẩm có chứa nhóm aminometyl ở một hoặc tất cả các nhóm có Hydro hoạt động:

II.4.8 S-aminometyl hóa

Phản ứng Mannich cũng thực hiện thành công trên một số dẫn xuất thiophenol ở ngay liên kết S-H:

II.4.9 Se-aminometyl hóa

Cũng giống như thiophenol, trên dẫn xuất selenophenol cũng có thể tiến hành phản ứng aminometyl hóa để cho các sản phẩm tương ứng:

II.4.10 P-aminometyl hóa

Phosphin và một số dẫn xuất hữu cơ của nó cũng phản ững với formaldehit và amin bậc nhất hoặc amoniac để cho các hợp chất aminometyl photphin:

Tương tự, axit photphorơ và các dẫn xuất của nó cũng phản ứng với aldehit và amin hoặc amoniac cho các dẫn xuất aminometyl photphonic với hiệu suất khá cao:

II.4.11 Cách thực hiện phản ứng

Thường để đưa một nhóm aminometyl vào một phân tử chứa hydro hoạt động thì cho một mol hợp chất chứa H hoạt động phản ứng với 1,05 đến 1,1 đương lượng mol amin và 1,5 đến 2 mol aldehit Thời gian cần để kết thúc phản ứng có thể kéo dài từ vài phút đến một vài giờ Nhiệt độ phản ứng có thể từ 50 đến 100 0C tùy thuộc độ sôi của dung môi dùng trong phản ứng

Nếu làm lạnh mà sản phẩm kết tinh hoặc kết tủa thì lọc, nếu không thì bão hòa bằng muối ăn để có thể đưa về dạng kết tủa Nếu muối hydro clorua của sản phẩm tan trong dung dịch nước có thể kiềm hóa để giải phóng sản phẩm dưới dạng bazơ Mannich để nó kết tủa hoặc để dùng dung môi hữu cơ chiết lấy bazơ.

Trường hơp phản ứng xảy ra yếu, có thể cho toàn lượng aldehit vào một lúc ngay từ đầu và làm nóng cho phản ứng xảy ra Trường hợp aldehit sử dụng là paraformaldehit thì toàn bộ parafomaldehit cùng các thành phần nguyên liệu khác cũng cho vào ngay từ đầu, duy chỉ dung dịch HCl phải cho vào từ từ làm nhiều lần

II.4.12 Một số ví dụ

Synthesis of kaempferide (1) and its Mannich base derivatives 2-10

OH OH O

O OH

HO

OH OH OH

HO

OH O

OCH3OCH3OCH3

H3CO

OH O N

Compounds IC50(μmol•L-1) Compounds IC50(μmol•L-1)

Table 1 Half-inhibitory concentration [IC50 (μmol•L-1)] of compound 1-9 to AChE

Reagents and conditions: (a) 6-chloropurine, N3-Bz-uracil, or N3-Bz-thymine, PPh3, DEAD, THF, 0 °C, 1 h; (b) TBAF, THF, 0 °C, 15min; (c)

NH3/MeOH, 80 °C; (d) CH3NH2, MeOH, 80 °C; (e) 2-mercaptoethanol, NaOMe, MeOH; (f) NH3/MeOH, rt; (g) (i) Ac2O, pyridine, (ii) 1,2,4-triazole, POCl3, (iii) NH4OH, 1,4-dioxane, (iv) NH3, MeOH; (h) Ac2O, pyridine, rt; (i) NaH, Pd(PPh3)4, DMF, 40 °C.