Sinh lí quá trình cầm máu và đông máu

Giảm khối lượng tuần hoàn tuyệt đối trong chấn thương, phẫu thuật do mất máu, thoát dịch vào khoảng kẽ hoặc tương đối do giãn mạch dưới tác động của một số yếu tố giãn mạch như thuốc mê, nhiệt độ dẫn đến giảm tưới máu tại chỗ kết quả là suy chức năng các cơ quan. Vì vậy đảm bảo khối lượng tuần hoàn là mục tiêu tối quan trọng nhằm đảm bảo áp lực tưới máu, cung cấp đủ oxy cho các cơ quan [57]. Các dung dịch bồi phụ thể tích tuần hoàn gồm có dịch tinh thể và dịch keo. Và mặc dù cuộc tranh cãi kéo dài về việc lựa chọn dịch tinh thể hay dịch keo thì hiện tại các số liệu lâm sàng không cung cấp đủ bằng chứng cho kết luận về lợi ích tương đối giữa dịch tinh thể và dịch keo cũng như giữa các dịch keo với nhau [21]. Tuy nhiên có vẻ như dịch tinh thể ít thích đáng hơn vì trọng lượng phân tử thấp phân bố vào khoảng kẽ nhiều (chỉ có 20% trong lòng mạch), thời gian lưu giữ ngắn, nguy cơ quá tải dịch cao phù hợp với bù dịch khoảng kẽ. Các dung dịch keo có trọng lượng phân tử cao thích hợp hơn trong vai trò thay thế huyết tương gồm albumin, dextran, gelatin và đặc biệt là các hydroxyethyl starch [23], [24]. Cho đến nay, trên thế giới dung dịch HES được sử dụng rộng rãi hơn cả là vì nhiều lý do như tác dụng kéo dài, ít gây sốc phản vệ (0.006%) hơn so với các dung dịch keo khác…[14], [20], [44], [53]. Tuy nhiên, dung dịch HES cũng có những tác dụng không mong muốn như rối loạn đông máu, suy thận... với các mức độ khác nhau tùy theo trọng lượng phân tử , tỷ lệ vị trí nhóm thế, số nhóm thế, lượng dịch truyền, trong đó nổi bật nhất là tác dụng lên đông máu [79]. Trong đó hes trọng lượng phân tử cao (hetastarch) gây ảnh hưởng nhiều nhất trên đông máu và đã có bằng chứng chảy máu trên lâm sàng [28], [51], [76]. Các nước châu âu chủ yếu sử dụng các dung dịch hes trọng lượng phân tử trung bình (pentastarch) mặc dù ít ảnh hưởng lên đông máu hơn, không gây rối loạn ở mức lâm sàng nhưng nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy có làm giảm yếu tố VIII, von-Willerbrand, giảm ngưng kết tiểu cầu và được khuyến cáo là không dùng trên các bệnh nhân có nguy cơ cao như tiền sử rối loạn đông máu, truyền máu nhiều và không nên truyền quá 33ml/kg/24 giờ 68, 75, 78. Gần đây các nhà khoa học đã cho ra đời dung dịch HES thế hệ thứ ba trọng lượng phân tử thấp (130/0.4) với nhiều ưu điểm nổi bật như cải thiện vi tuần hoàn, giảm độ quánh máu, tăng cung cấp oxy tổ chức và ít gây rối loạn đông máu ngay cả khi dùng khối lượng lớn (50ml/kg/24 giờ) 35, 45, 55. Tại Việt Nam, các dung dịch HES được đưa vào sử dụng từ những năm 90 cũng cho thấy những ưu điểm của nó, đặc biệt là trong hoàn cảnh bệnh nhân chân thương, phẫu thuật lớn. Hiện nay, mới chỉ có dung dịch hetastarch và pentastarch được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi trên lâm sàng [5], 7. Tetrastarch (voluven) là một dung dịch mới và chưa có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng trên đông máu của dung dịch này. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục đích: 1- So sánh mức độ ảnh hưởng trên đông máu của dung dịch HES 200/0.5 (hemohes) với dung dịch HES 130/0.4 (voluven) trên bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng lớn. 2-Đánh giá một số tác dụng phụ khác cảa dung dịch HES 130/0.5 (voluven) trên lâm sàng và xét nghiệm.

MỤC LỤC

1.1 Sinh lí quá trình cầm máu và đông máu 3

1.1.1 Sinh lí quá trình cầm máu 3

1.1.2 Sinh lí quá trình đông máu 10

1.1.3 Ảnh hưởng của chấn thương và phẫu thuật lên đông máu 12

2.1.1 Định nghĩa dung dịch keo 15

2.1.2 Lịch sử ra đời của các dung dịch keo 16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1.1Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 26

2.1.2 tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 26

2.1.3 Tiêu chuẩn đưa bệnh nhân ra khỏi nghiên cứu 26

3.6 Các xét nghiệm đánh giá quá trình đông máu 42

3.6.1 Tỷ lệ phần trăm và thời gian prothrombin 42

3.6.2 Thời gian thromboplastin hoạt hoá từng phần (APTT) 43

3.6.6 Số lượng tiểu cầu (SLTC) 46

3.6.8 Định lượng yếu tố von-Willebrand 493.7 Các tác dụng không mong muốn khác 51

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới tính 53

4.1.2 Các đặc điểm hình thái và tình trạng sức khoẻ bệnh nhân 54

4.1.3 Các đặc điểm có liên quan đến phẫu thuật 554.2 Lượng dịch NC và lượng dịch tinh thể bù trong mổ và sau mổ 574.3 Lượng máu mất, thay đổi hematcrit và hemoglobin 58

4.6 Các tác dụng phụ khác của dung dịch HES 66

Tài liệu tham khảo

Phiếu nghiên cứu

Danh sách bệnh nhân

ĐẶT VẤN ĐỀ

Giảm khối lượng tuần hoàn tuyệt đối trong chấn thương, phẫu thuật do mất máu, thoát dịch vào khoảng kẽ hoặc tương đối do giãn mạch dưới tác động của một số yếu tố giãn mạch như thuốc mê, nhiệt độ dẫn đến giảm tưới máu tại chỗ kết quả là suy chức năng các cơ quan Vì vậy đảm bảo khối lượng tuần hoàn là mục tiêu tối quan trọng nhằm đảm bảo áp lực tưới máu, cung cấp

đủ oxy cho các cơ quan [57]

Các dung dịch bồi phụ thể tích tuần hoàn gồm có dịch tinh thể và dịch keo Và mặc dù cuộc tranh cãi kéo dài về việc lựa chọn dịch tinh thể hay dịch keo thì hiện tại các số liệu lâm sàng không cung cấp đủ bằng chứng cho kết luận về lợi ích tương đối giữa dịch tinh thể và dịch keo cũng như giữa các dịch keo với nhau [21] Tuy nhiên có vẻ như dịch tinh thể ít thích đáng hơn vì trọng lượng phân tử thấp phân bố vào khoảng kẽ nhiều (chỉ có 20% trong lòng mạch), thời gian lưu giữ ngắn, nguy cơ quá tải dịch cao phù hợp với bù dịch khoảng kẽ Các dung dịch keo có trọng lượng phân tử cao thích hợp hơn trong vai trò thay thế huyết tương gồm albumin, dextran, gelatin và đặc biệt là các hydroxyethyl starch [23], [24] Cho đến nay, trên thế giới dung dịch HES được sử dụng rộng rãi hơn cả là vì nhiều lý do như tác dụng kéo dài, ít gây sốc phản vệ (0.006%) hơn so với các dung dịch keo khác…[14], [20], [44], [53] Tuy nhiên, dung dịch HES cũng có những tác dụng không mong muốn như rối loạn đông máu, suy thận với các mức độ khác nhau tùy theo trọng lượng phân tử , tỷ lệ vị trí nhóm thế, số nhóm thế, lượng dịch truyền, trong đó nổi bật nhất là tác dụng lên đông máu [79] Trong đó hes trọng lượng phân tử cao (hetastarch) gây ảnh hưởng nhiều nhất trên đông máu và đã có bằng chứng chảy máu trên lâm sàng [28], [51], [76] Các nước châu âu chủ yếu sử dụng các dung dịch hes trọng lượng phân tử trung bình (pentastarch) mặc dù

ít ảnh hưởng lên đông máu hơn, không gây rối loạn ở mức lâm sàng nhưng

nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy có làm giảm yếu tố VIII, von-Willerbrand, giảm ngưng kết tiểu cầu và được khuyến cáo là không dùng trên các bệnh nhân có nguy cơ cao như tiền sử rối loạn đông máu, truyền máu nhiều và không nên truyền quá 33ml/kg/24 giờ [68], [75], [78] Gần đây các nhà khoa học đã cho ra đời dung dịch HES thế hệ thứ ba trọng lượng phân tử thấp (130/0.4) với nhiều ưu điểm nổi bật như cải thiện vi tuần hoàn, giảm độ quánh máu, tăng cung cấp oxy tổ chức và ít gây rối loạn đông máu ngay cả khi dùng khối lượng lớn (50ml/kg/24 giờ) [35], [45], [55]

Tại Việt Nam, các dung dịch HES được đưa vào sử dụng từ những năm

90 cũng cho thấy những ưu điểm của nó, đặc biệt là trong hoàn cảnh bệnh nhân chân thương, phẫu thuật lớn Hiện nay, mới chỉ có dung dịch hetastarch

và pentastarch được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi trên lâm sàng [5], [7] Tetrastarch (voluven) là một dung dịch mới và chưa có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng trên đông máu của dung dịch này Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục đích:

1- So sánh mức độ ảnh hưởng trên đông máu của dung dịch HES 200/0.5 (hemohes) với dung dịch HES 130/0.4 (voluven) trên bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng lớn.

2-Đánh giá một số tác dụng phụ khác cảa dung dịch HES 130/0.5 (voluven) trên lâm sàng và xét nghiệm.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. Sinh lí quá trình cầm máu và đông máu [1], [4]

1.1.1 Sinh lí quá trình cầm máu

1.1.1.1 Cấu trúc và đặc tính của tiểu cầu

 Cấu trúc và các thành phần trong tiểu cầu

Tiểu cầu là thành phần hữu hình nhỏ nhất của máu, có đường kính 4-6

µm Đó là những mảnh nguyên sinh chất được tách ra từ mẫu tiểu cầu không theo cơ chế phân bào

Trong tiểu cầu có nhiều glycogen và đặc biệt có chứa các yếu tố bào tương như: yếu tố VIII, yếu tố tăng trưởng tế bào nội mạc nguồn gốc từ tiểu cầu…ngoài ra nhiều công trình nghiên cứu cho thấy trong tiểu cầu có rất nhiều hạt được chia thành 3 nhóm: hạt sẫm, hạt α và túi lysosome chứa các thành phần có liên quan đến quá trình đông máu

 Các đặc tính của tiểu cầu

• Khả năng kết dính của tiều cầu

Tiểu cầu có khả năng dàn ra và dính vào một số bề mặt Trong in vitro thì tiểu cầu có thể dính vào tất cả các bề mặt lạ như ống nghiệm, bi thuỷ tinh, barbiturat Còn trong in vivo, tiểu cầu không dính vào lớp tế bào nội mạc, nhưng lại có thể dính rất mạnh với tổ chức dưới nội mạc, đặc biệt là với collagen Hiện tượng dính của tiểu cầu xảy ra còn có sự tham gia của một số các yếu tố khác: ion Ca, các yếu tố huyết tương, GPIb, GPIIb/IIIa, yếu tố v-

WF, fibronectin, thrombospondin Dính là sự khởi đầu cho sự bài tiết phóng thích các chất hoạt động, là hiện tượng vật lý do lực hút tĩnh điện giữa các tiểu cầu và cơ chất Hiện tượng dính tăng lên sau mổ, sau đẻ và sau một số sự phá hủy tổ chức Các chất ức chế sự bám dính của tiểu cầu là: promethazin, cocain, quinin, aspirin, seretonin liều cao…

• Khả năng ngưng tập:

- Tiểu cầu có khả năng kết dính lẫn nhau tạo nên các kết chụm tiểu cầu gọi

là hiện tượng ngưng tập tiểu cầu Đây là khả năng rất đặc biệt của tiểu cầu, thông qua hiện tượng này mà tiểu cầu thực hiện được chức năng của mình -Có nhiều chất có khả năng gây ngưng tập tiểu cầu như: ADP, thrombin, adrenalin, serotonin, collagen, ristocetin các chất này được gọi là chất kích hoạt tiểu cầu

- Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu

Có giả thiết cho rằng ADP gây ngưng tập tiểu cầu là do khi đưa ADP từ ngoài vào làm dư thừa lượng ADP dẫn đến ức chế phản ứng tạo năng lượng

từ ATP Hiện nay nhiều tác giả đã chứng minh được vai trò của phospholipid màng mà cụ thể là acid arachidonic tham gia vào cơ chế ngưng tập tiểu cầu thông qua các men như cyclo-oxygenase, thromboxan synthetase Aspirin ức chế được sự ngưng tập tiểu cầu do tác dụng ức chế men cyclo-oxygenase Ngưng tập do ristocetin thì xảy ra do sự kích thích yếu tố von-willebrand gắn với tiểu cầu tại vị trí receptor GPIb Gần đây người ta còn cho rằng cơ chế của

sự ngưng tập tiểu cầu phải qua trung gian liên kết của fibrinogen với GPIIb/

ZIIIa đã hoạt hóa có mặt ở lớp ngoài của màng bào tương GPIIb/IIIa là một

glucoprotein được tổng hợp ở giai đọan sớm của sự biệt hoá mẫu tiểu cầu và chỉ tồn tại ở dạng phức hợp GPIIb/IIIa Phức hợp được phân bố đều trên màng bào tương của tế bào tiểu cầu Khi tiểu cầu được hoạt hoá, do sự dịch chuyển của màng tiểu cầu, các yếu tố GPIIb/IIIa được bộc lộ ra, chúng sẽ gắn với các protein huyết tương như fibrinogen, v-WF, fibronectin

- Điều kiện để tiểu cầu ngưng tập: màng tiểu cầu phải nguyên vẹn và có mặt một số yếu tố trong huyết tương

- chất gây ức chế ngưng tập tiểu cầu: aspirin, clopromazin, sản phẩm do thoái hóa fibrinogen

 Chức năng của tiểu cầu

• Bảo vệ nội môi

Tiểu cầu rất cần thiết cho sự toàn vẹn của thành mạch Dễ thấy rằng ở những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu giảm thì tính bền vững của thành mạch không còn nữa, bệnh nhân rất dễ bị xuất huyết Có thể do tiểu cầu có khả năng làm non hóa các tế bào nội mạc và củng cố màng nội mạc qua vai trò của yếu tố tăng trưởng tế bào có nguồn gốc từ tiểu cầu

• Tham gia vào quá trình cầm máu

Nhờ có khả năng dính, ngưng tập và phóng thích các chất mà tiểu cầu đã tham gia rất tích cực vào quá trình cầm máu.

•Tham gia vào quá trình đông máu

Ngay khi tiếp xúc với collagen, bên cạnh việc dính, ngưng tập để khởi động quá trình đông máu, thì đã có một quá trình hoạt hóa ngay tại màng tiểu cầu để chuyển yếu tố XI thành XIa Hoặc ngay khi có hiện tượng thay hình đổi dạng thì tiểu cầu phóng thích ra yếu tố 3 có vai trò quan trọng trong việc tạo ra phức hợp Xia, VIIIa và Ca

1.1.1.2 Vai trò của các tế bào nội mạc và tổ chức dưới nội mạc:

 Vai trò của tế bào nội mạc:

•Trên bề mặt nội mạc có phủ một lớp glycocalyx mà trong đó có chứa heparin sulphat (có vai trò quan trọng trong việc chống sinh huyết khối ), các chất glycosaminoglycan có khả năng hoạt hóa antithrombin III – là một chất

ức chế mạnh các enzym đông máu

•Dưới lớp glycocalyx còn có một màng lipid kép chứa ADPase – một men thúc đẩy cho sự giáng hóa ADP(chống dính và ngưng tập tiểu cầu)

•Tế bào nội mạc có khả năng chuyển hóa và bất hoạt các peptid hoạt mạch nhờ đó mà tham gia vào quá trình điều hòa vận mạch

•Tế bào nội mạc còn chứa men prostacyclin synthetase, chuyển được acid arachidonic thành prostacyclin (PGI2) – chất này có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu rất mạnh thông qua việc tác dụng lên men adenylate-cyclase để tạo ra một lượng lớn AMP vòng

•Tế bào nội mạc có chứa thrombodulin, chất này gắn với thrombin để thực hiện nhiệm vụ hoạt hóa protein C, thúc đẩy và ức chế các yếu tố Va và VIIIa

• Đặc biệt tế bào nội mạc còn là nơi tổng hợp được yếu tố v-WF, đó được coi là chất keo sinh học cần thiết cho quá trình dính của tiểu cầu với collagen ở tổ chức dưới nội mạc

 Vai trò của tổ chức dưới lớp nội mạc

Thành phần của tổ chức này gồm có: collagen, tổ chức chun, proteoglycan, màng nền, vi sợi, các mucopollysacharid, fibronectin Khi thành mạch bị tổn thương, các thành phần dưới nội mạc bị bộc lộ Hiện tượng dính của tiểu cầu với các thành phần dưới nội mạc, đặc biệt là với collagen và các microfibrin qua vai trò trung gian của yếu tố von-willebrand và GPIb, GPIIb/IIIa lập tức xảy ra.

1.1.1.3 Yếu tố von-willebrand

 Tổng hợp

Được tổng hợp từ tế bào nội mạc và mẫu tiểu cầu Chúng được tồn trữ trong các thể Weibel Palade của tế bào nội mạc, rồi được tiết chủ yếu vào huyết tương (70%) còn lại thì được tiết vào lớp tế bào nội mạc Khi lưu hành trong máu v-WF gắn với yếu tố VIII đông máu (VIII-c) để tạo ra một phức hợp gồm yếu tố VIII và v-WF (VIII-v-WF) Đây là một phức hợp gồm hai yếu tố có những tính chất sinh học và miễn dịch khác nhau, chúng có thể tách rời nhau vì không có liên hệ đồng hóa trị Về phương diện miễn dịch, có thể xác định v-WF bằng kháng thể dị loại, bởi vậy được gọi là kháng nguyên v-

WF (v-WF: Ag)

 Chức năng của v-WF

- v-WF có vai trò lớn trong cầm máu kỳ đầu, là chất keo sinh học để gắn kết tiểu cầu với collagen, đó là cơ sở quyết định cho hiện tượng dính của tiểu cầu với tổ chức nội mạc, tạo nên đinh cầm máu

- Ngoài ra vì v-WF cũng là một protein mang yếu tố VIII vì vậy cũng có vai trò gián tiếp trong quá trình đông máu

- Một số chất như thrombin, fibrin, plasminogen, endoxin, có khả năng kích thích sự tiết v-WF, ngoài ra nhóm máu cũng có liên quan người nhóm máu O có tỷ lệ v-WF thấp thất và ngược lại người nhóm máu AB có tỷ lệ v-

WF cao nhất Tình trạng stress gây tăng tỷ lệ v-WF.

Hình 1 Vai trò của yếu tố von-willebrand

1.1.1.4 Cơ chế cầm máu

 Hiện tượng co mạch

Xảy ra cục bộ ở ngay tại chỗ mạch máu bị tổn thương theo hai cơ chế: co mạch do phản xạ thần kinh (đây là một phản xạ tự vệ có ở hầu hết các mô trong cơ thể), co mạch theo cơ chế của các tác động thể dịch (tế bào nội mạc giải phóng ra angiotensin II, tiểu cầu giải phóng serotonin hoặc thromboxin A2 đó là những chất có tác dụng co mạch) kết quả là mạch máu co lại, làm cho dòng máu của máu bớt lại Tuy nhiên nếu tổn thương mạch máu lớn thì hiệu quả rất ít

 Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc:

Giai đoạn này tiểu cầu dính vào collagen dưới sự xúc tác của yếu tố willebrand gắn kết các phân tử GPIb và GPIIb/IIIa nằm ngay ở màng tiểu cầu với collagen

von- Hoạt hóa quá trình đông máu

Ngay khi thành mạch bị tổn thương thì quá trình đông máu lập lức được

khởi động theo hai con đường.

- Ngoại sinh: do giải phóng thromboplastin từ các tổ chức bị tổn thương hoặc từ các hồng cầu bị vỡ do tiếp xúc với bề mặt lạ

- Nội sinh: sự hoạt hóa yếu tố XIIa theo cơ chế mà hiện nay chưa biết rõ

 Sự hoàn chỉnh đinh cầm máu ban đầu

Hình 2 Hiện tượng ngưng tập tiểu cầu

Ngay sau khi ngưng tập, tiểu cầu thay đổi hình dạng và phóng thích các yếu tố của tiểu cầu ( trong đó có ADP, thromboxan A2, thrombin ) dẫn đến việc dính và ngưng tập nhiều hơn Khi dính và ngưng tập nhiều hơn thì phóng thích lại càng mạnh mẽ Vòng xoắn này mỗi lúc được mở rộng, tiểu cầu theo dòng máu sẽ nhanh chóng bị thu hút vào vòng xoắn đó, càng về sau càng mạnh hơn

1.1.1.5.Điều hòa quá trình cầm máu

 Vai trò của huyết tương

-Thông qua men adenylakinase và phosphatase do thủy phân ADP thành

- Điều hòa nhờ vai trò của các enzym: các enzym như ATPase, ADPase, 5-dinucleotid có ở bề mặt tế bào nội mạc làm trung hòa nhanh chóng ATP và ADP do tiểu cầu hoạt hóa phóng thích ra, nhờ vậy mà góp phần điều hòa hoạt động cầm máu.

 Vai trò của các tế bào máu

- Vai trò của các phospholipid màng: nếu bạch cầu, hoặc hồng cầu quá nhiều cũng có thể gây rối loạn quá trình cầm máu

- Vai trò của thực bào: nhờ các đại thực bào có chứa thụ thể của các protein đông máu, đặc biệt nhờ vai trò của quá trình thực bào trong tiêu fibrin

 Vai trò của quá trình tiêu fibrin

Các sản phẩm thoái hóa fibrinogen và fibrin đều có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu

1.1.2 Sinh lí quá trình đông máu

1.1.2.1 Các yếu tố đông máu

Trước đây người ta cho rằng có 12 protein tham gia vào quá trình đông máu, và được ủy ban danh pháp quốc tế (1954) đặt tên cho từng yếu tố theo chữ số la mã Tuy nhiên về sau đã có sự thay đổi: một số yếu tố đã bị bỏ đi (như các yếu tố III, IV, VI) vì không tương ứng với một protein riêng biệt nào Nhưng bên cạnh đó lại có một số yếu tố mới được phát hiện như:

prekallekrein, HMWK )

1.1.2.2 Sinh lý đông máu

Diễn ra theo 2 con đường nội sinh và ngoại sinh, hai con đường này chỉ khác nhau ở giai đọan hình thành yếu tố X hoạt hóa

 Con đường đông máu nội sinh

- Giai đoạn tiếp xúc: quá trình đông máu được hoạt hóa khi có sự tiếp xúc của các yếu tố XII, XI, kallikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao vào

bề mặt tích điện âm (tổ chức dưới nội mạc, thủy tinh, kaolin ) bắt đầu là sự phân hủy protein của yếu tố XII để tạo ra yếu tố XIIa Yếu tố XIIa sẽ xúc tác

sự tiêu protein để chuyển prekallikrein thành kallikrein sự hoạt hóa này qua vai trò của kininogen trọng lượng phân tử cao Kallikrein vừa được tạo ra lại xúc tác chuyển XII thành XIIa nhiều hơn đồng thời XIIa sẽ xúc tác chuyển

XI thành XIa Dưới tác dụng của yếu tố XIa và sự có mặt của ion Ca++ yếu

tố IX sẽ chuyển thành IXa.Yếu tố IX sẽ cùng với yếu tố VIII cùng với ion

Ca++ và phospholipid (yếu tố 3 tiểu cầu) sẽ xúc tác chuyển X thành Xa

 Con đường đông máu ngoại sinh

- Còn gọi là con đường đông máu phụ thuộc yếu tố tổ chức (tissue dependent pathway) Quá trình này xảy ra do máu tiếp xúc với YTTC Do YTTC có ái tính cao với yếu tố VII cho nên khi có tổn thương mạch máu với

factor-sự có mặt của Ca++ thì YTTC kết hợp với VII tạo nên phức hợp YTTC -VII Nhờ sự kết hợp này mà yếu tố VII được hoạt hóa (VIIa)

- Hoạt hóa yếu tố X và yếu tố IX: Phức hợp yếu tố tổ chức và VIIa (YTTC - VIIa) có thể xúc tác để hoạt hóa được cả yếu tố X và yếu tố IX Tuy nhiên có sự hoạt hóa yếu tố X hay IX phụ thuộc vào nồng độ của YTTC: khi nồng độ YTTC cao thì phức hợp YTTC-VIIa sẽ hoạt hóa trực tiếp yếu tố X còn khi nồng độ YTTC thấp thì phức hợp YTTC-VIIa sẽ hoạt hóa yếu tố IX

Yếu tố IXa cùng với phospholipid, ion Ca và yếu tố VIIIa sé hoạt hóa X thành Xa, tạo nên một cầu nối quan trọng giữa đường đông máu nội sinh và ngoại sinh

Hình 3 Con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh

1.1.3 Ảnh hưởng của chấn thương và phẫu thuật lên đông máu

1.1.3.1 Hiện tượng giảm đông do pha loãng máu

Ca ++

Fibrinogen II

kẽ vào lòng mạch do giảm khối lượng tuần hoàn; bù dịch keo và dịch tinh thể đặc biệt là dung dịch keo; bù máu và thành phần máu đặc biệt là các chế phẩm dự trữ

- Mất máu và phẫu thuật làm tăng tiêu thụ yếu tố đông máu do hoạt hóa quá trình đông máu, tiêu sợi huyết

Pha loãng máu bắt đầu từ sự chảy máu, gây mất các yếu tố đông máu và tiểu cầu Giảm khối lượng tuần hòa dẫn đến cơ chế bù của cơ thể bằng cách chuyễn nước từ khoang ngoài cơ thể vào trong lòng mạch Đồng thời điều trị thay thế thể tích máu mất đi bằng dung dịch tinh thể, dịch keo, máu dự trữ càng làm pha loãng các yếu tố đông máu trong huyết tương gây rối loạn đông máu tạo thành một vòng bệnh lí [22]

Chảy máu

Rối loạn đông máu hồi sức bù dịch

Pha loãng máu

Hiện tượng giảm đông do pha loãng máu 1.1.3.2 Hiện tượng giảm đông do tụt nhiệt độ và rối loạn toan kiềm

- Tụt nhiệt độ do bù khối lượng tuần hoàn bằng các dung dịch không được làm ấm, mổ dài, nhiệt độ môi trường thấp Một trong những việc làm quan trong nhất nhằm giảm chảy máu trong chấn thương và phẫu thuật là đảm bảo nhiệt độ cho bệnh nhân trong mổ và sau mổ Nhiệt độ < 35 làm giảm hoạt hóa quá trình đông máu, giảm sản xuất yếu tố đông máu, tăng tiêu sợi huyết, giảm chức năng tiểu cầu Khi nhiệt độ < 30 khả năng hoạt hóa tiểu cầu theo con đường vWF giảm 50% và có thể giảm > 75% nếu tụt nhiệt độ sâu [27], [69]

- Một số nghiên cứu trên đông vật cho thấy tình trạng giảm nhiệt độ làm

giảm có hồi phục cả số lượng và chất lượng tiểu cầu, thay đổi tình trạng đông máu và tăng đáp ứng tiêu sợi huyết Yoshiharavà cộng sự thấy rằng trên chó

ở nhiệt độ 19oC gây giảm nặng số lượng, khả năng ngưng kết của tiểu cầu và tăng tiêu sợi huyết

- Tình trạng toan chuyển hóa làm tăng PT, aPTT, giảm chức năng tiểu cầu

1.1.3.3 Hiện tượng giảm đông do tăng tiêu thụ tiểu cầu và tiêu sợi huyết

- Chấn thương và phẫu thuật gây tổn thương hàng loạt nội mô mạch máu bộc

lộ lớp collagen kích hoạt sự kết dính tiểu cầu làm giảm số lượng tiểu cầu đáng kể 5% bệnh nhân chấn thương có SLTC <100.000 và 2% có số tiểu cầu <50000

- Tiêu sợi huyết: Phẫu thuật gây tổn thương các mạch máu, yếu tố tổ chức được bộc lộ sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu khởi phát quá trình đông máu tạo thành thrombin Thromin tạo ra có vai trò hết sức quan trọng trong việc thúc đẩy quá trình đông máu, nó là một enzym chuyển fibrinogen thành fibrin nhờ cắt các liên kết peptid của fibrinogen, sau đó các monofibrin trùng hợp tạo thành chuỗi fibrin Đồng thời với quá trình này là quá trình tiêu fibrin

là một phản ứng sinh lí của cơ thể làm tan cục máu đông để trả lại sự lưu thông cho dòng máu, quá trình này sẽ làm cho làm cho giá trị D – Dimer sau

mổ sẽ cao hơn trước mổ [4],

1.1.3.4.Hiện tượng tăng đông thứ phát [4], [22]:

Được chia làm 3 nhóm chính, dựa vào nguyên nhân gây nên tình trạng

tăng đông:

- Do bất thường thành mạch: gặp trong bệnh nhân có bệnh lí tăng huyết

áp, bệnh xơ vữa động mạch gây tổn thương tế bào nội mạc, tăng hoạt hóa tiểu cầu và một loạt biến đổi phức tạp khác gây nên tình trạng tăng đông

- Do bất thường dòng chảy: mọi tình trạng gây ứ trệ dòng chảy của máu như bất động lâu, shoch, chèn ép do garo, u gây tăng nồng độ tiểu cầu và các yếu tố đông máu

- Do tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hóa yếu tố đông máu, giảm hệ

thống ức chế đông máu và hệ thống tiêu sợi huyết

1.2 Dung dịch keo

1.2.1 Định nghĩa dung dịch keo [10], [80]

Có 2 khái niệm có liên quan đến định nghĩa dung dịch keo: các khoang dịch của cơ thể và định luật Starling

 Phân bố dịch trong cơ thể

Phân bố dịch trong cơ thể

Trong cơ thể dịch được phân phối thành khoang trong tế bào và khoang ngoài tế bào cách nhau bởi màng tế bào Khoang ngoài tế bào lại được chia thành khoang dịch kẽ và dịch trong lòng mạch cách nhau bởi màng mao mạch Nước có thể lưu hành tự do giữa 3 khoang dịch, điện giải có thể tự do

đi qua màng mao mạch nhưng trên một cơ thể khỏe mạnh protein không thể qua lại giữa 3 khoang dịch này

 Quy luật Starling

Là quy luật trao đổi dịch giữa khoang trong và ngoài tế bào Quy luật này nói rằng chênh lệch áp lực thủy tĩnh giữa hai bên (Piv-Pit) làm cho dịch đi ra

Dịch trong tế bào: 2/3

Dịch ngoài tế

Dịch trong lòng mach: 1/3

khỏi lòng mạch còn chênh lệch áp lực keo (Πiv-Πit) có xu hướng kéo nước vào lòng mạch còn σ là hằng số chỉ tính thấm của protein qua thành mạch σ càng thấp thì tính thấm càng cao và áp lực keo càng ít ảnh hưởng lên trao đổi dịch.

 Định nghĩa

Các khái niệm trên đã cho chúng ta thấy dung dịch keo là dung dịch trong đó các phân tử có trọng lượng cao tồn tại trong lòng mạch tạo ra áp lực keo huyết tương Có các dung dịch keo chính là human albumin, gelatins, dextran và hydroxyethyl starch (HES)

 Các đặc tính chính của dung dịch keo

- Trọng lượng phân tử: MW của dung dịch keo ảnh hưởng trực tiếp lên

sự tồn tại trong lòng mạch Tuy nhiên các dung dịch keo tổng hợp thường thay đổi trọng lượng phân tử khi vào cơ thể ví dụ như dung dịch HES Vì vây, thời gian tồn tại trong lòng mạch phụ thuộc chính vào TLPT in vivo

- Áp lực keo và áp lực thẩm thấu: hầu hết các dung dịch keo đều có áp lực

thẩm thấu bình thường Áp lực keo ảnh hưởng đến khả năng bồi phụ tuần hoàn

- Nửa thời gian bán thải huyết tương: phụ thuộc vào trọng lượng phân tử, đường đào thải và các cơ quan liên quan (gan, thận) Ngoài ra thời gian bán thải huyết tương của các dung dịch hes còn phụ thuộc vào số nhóm thế, tỷ lệ

vị trí nhóm thế

- Khả năng khôi phục thể tích tuần hoàn: phụ thuộc chủ yếu vào trọng

lượng phân tử và sự đào thải khỏi huyết tương, trong các dung dịch keo gelatin có thời gian tồn tại trong huyết tương thấp nhất

- Tình trạng toan kiềm: albumin và gelatin có PH sinh lí còn các dung dịch khác có xu hướng có pH acid

1.2.2 Lịch sử ra đời của các dung dịch keo [30].

Lịch sử ra đời của dung dịch keo trên thế giới từ rất lâu từ nhu cầu của việc cần một dung dịch có thể tồn tại lâu trong mạch máu mà không bị đào thải nhằm mục đích giữ được huyết áp trên bệnh nhân mất máu

- Czerny (1894) báo cáo một loại dung dịch keo tiêm tĩnh mạch trên

động vật, sau khi tiêm một loại gôm Arap và gelatin cho chó, mèo và thỏ ông nhận thấy có sự tăng độ quánh máu sau tiêm gôm Arap và giảm hồng cầu sau tiêm gelatin

- 1915 Hogan lần đầu tiên sử dụng galatin trên người và thấy cải thiện được huyết áp động mạch trên bệnh nhân shock

- 1918 Bayliss sử dụng gôm Arap để điều trị cho bệnh nhân shock mất máu và có nhiều bệnh nhân có cải thiện thậm chí cả nhũng bệnh nhân không đáp ứng với bù máu

- Năm 1944, Gronwall và Ingelmann đưa ra một loại dung dịch keo mới (Dextrans) với 2 chế phẩm: Dextrans 40.000 và Dextrans 70.000

- Năm 1951, Cambell và cộng sự đã hiệu chỉnh dung dịch gelatin thành oxypolygelatin (hiện nay không còn sử dụng nữa)

- Năm 1952, Tourtellotte đã tổng hợp được một loại gelatin mới gọi là gelatin sửa đổi (MFG) phải bảo quản ở nhiệt độ 0-40 C

- 1962, Schmid-thome thu được một dạng trùng hợp của gelatin phá huỷ

- 1962, Thompson và Walton đưa vào sử dụng một loại dung dịch khác

đó là hydroxyethylamidine (H.E.A) hay còn gọi là hydroxyethyl starch (HES) Những năm sau đó trong thập niên 60 có nhiều nghiên cứu chứng minh ưu thế của dung dịch HES trong làm đầy hệ thống tuần hoàn và ít tác dụng phụ cả trên động vật và trên người (Ballinger, Solanke và Thompson, 1966; Brown, Evangelista, Green và Guilt, 1968 kết luận HES hiệu quả hơn dextran Thompson & Walton, 1963 chứng minh chức năng thận bình thường sau 3-5 ngày truyền HES trên chó; Ballinger, Murray và Morse, 1966; Lee và cộng sự, 1968; Metcalf và cộng sự, 1970; Solanke 1968 chứng minh chức năng thận bình thường sau truyền HES trên người; )

1.2.3 Dung dịch HES.

1.2.3.1 Cấu trúc hoá học và dược động học [70], [19],[78], [71].

Phân tử HES là một polysaccharid tự nhiên được chiết xuất từ ngô giàu

amylopectin (95%) hoặc một phân tử khoai tây Amylopectin là chuỗi phân tử chia nhánh, tỷ trọng cao và cấu trúc gần giống với một dạng polyme của glucose ở gan là glycogen Dung dịch amylopectin là một dung dịch rất bền vững cho nên nó được sử dụng như là một dạng huyết tương thay thế để khôi phục khối lượng tuần hoàn Thực tế, ở cả người và động vật thì amylopectin nhanh chóng bị thuỷ phân trong vòng 7-20 phút bởi men α-amylase có trong huyết tương và tổ chức bằng cách phá vỡ các cầu nối của phân tử glucose ở vị trí α-1,4 glucoside Những cầu nối α-1,6 glucoside không bị thuỷ phân bởi men α-amylase Khi vắng mặt các men amylase trong bào tương của đại thực bào thì các phân tử HES bị chuyển hoá bởi các enzym ở trong lysosome như maltase, isomaltase Việc gắn thêm các nhánh hydroxyethyl vào gốc glucose làm giảm quá trình thuỷ phân này, tăng tính ổn định của dung dịch Khi quá trình gắn thêm tăng lên 0,1 thì thực tế quá trình thuỷ phân gần như không tăng, ngược lại Thompson và đồng nghiệp chỉ ra rằng: khi sự gắn thêm này đến 0,9 thì nửa đời sống trong máu của nó dài hơn 100 lần Trong thực tế, người ta tránh đưa nhóm hydroxyethyl lên quá 0,7 vì khi đó quá trình thuỷ phân không dự kiến được, có thể có nguy cơ tích luỹ các chất này trong các cơ quan Dung dịch HES đang sử dụng trên thị trường đều được tạo mức gắn thêm từ 0,4 - 0,7

Hình 1: Cấu trúc hoá học của phân tử HES

(Theo Sibylle A (2005), “Effects of hydroxyethyl solutions on

Quá trình đào thải của dung dịch HES nói chung kéo dài hơn so với các dung dịch keo khác Quá trình đào thải của hetastarch kéo dài nhất, sau 24giờ đầu vẫn còn khoảng 40 - 50% ở trong lòng mạch Sự thay đổi của nồng độ dung dịch HES trong máu gần tương ứng với luật mũ 3: nửa đời sống nhanh (0,8 giờ) tương ứng với quá trình lọc các phân tử nhỏ qua cầu thận; nửa đời sống trung bình (6,1 giờ) tương ứng với quá trình thuỷ phân bởi enzym α-amylase và nửa đời sống dài (67 giờ) tương ứng với quá trình đào thải các phân tử lớn ở lưới nội mô.

1.2.3.2 Tác dụng dược lý học:

* Tác dụng trên huyết động:

Khi thực hiện thử nghiệm pha loãng máu đồng thể tích ở động vật, Jesch

và cộng sự quan sát thấy lưu lượng tim tăng lên rất rõ sau khi truyền dung dịch hetastarch so với dung dịch Haemaccel Ở những bệnh nhân hồi sức có giảm khối lượng tuần hoàn mức độ nhẹ, khi truyền 500ml dung dịch hetastarch trong 1 giờ cũng thấy lưu lượng tim tăng lên 11% Hiệu quả trên huyết động của hetastarch gần như tương đương với dung dịch albumin đẳng trương và nó vẫn không đổi sau khi truyền 3 giờ Tương tự, sau khi truyền 500ml dung dịch pentastarch 10% thì lưu lượng tim cũng tăng lên và vẫn giữ được 25% trong 6 giờ đầu [53]

Ở những bệnh nhân thiếu khối lượng tuần hoàn vừa phải, dung dịch HES 200/0.5 với nồng độ 10% làm tăng thể tích huyết tương lên 150% sau khi truyền 1h Sau khi truyền 3h, thể tích huyết tương vẫn còn tăng đến 124% và duy trì thể tích 100% trong suốt 24h Với loại dung dịch HES đào thải chậm như HES 200/0.6 (6%) cũng quan sát thấy tác dụng tăng thể tích huyết tương là 150%, 165%, 130%

và 50% tương ứng với các mốc thời gian là sau truyền 1h, 3h, 6h và 24h [13]

Hình 2: Thành phần cấu tạo và dược động học của các loại dung dịch

HES ở Mỹ và châu Âu [71].

Thời gian tác dụng của các loại dung dịch HES trên thể tích huyết tương phụ thuộc vào nhiều yếu tố: kích thước phân tử, trọng lượng phân tử trung bình, tỉ lệ thay thế C2/C6, nồng độ dung dịch HES sử dụng… Với trọng lượng phân tử 200000 daton áp lực keo 36 mgHg pentastarch 6% cho phép khôi phục 100% khối lượng tuần hoàn trong vòng 15-30 phút đầu và duy trì trong 3- 4 giờ và hiệu quả mở rộng thể tích tuần hoàn có thể kéo dài 6-12 giờ, theo các nghiên cứu của Kohler và cộng sự cho thấy thể tích tuần hoàn được khôi phục 133% sau 15 phút truyền 500ml pentastarch 6% và sau 12 giờ vẫn

Tỉ lệ C2/C6

Dung dịch đệm

Nồng độ(%)

Hiệu quả

Liều tối đa

còn duy trì ở mức 59% [48] Dung dịch tetrastarch 6% mặc dù có trọng lượng phân tử thấp hơn (130000 daton) nhưng tỷ lệ C2/C6 cao hơn (9) nên lâu đào thải, Các phân tử nhỏ có thể gắn kết với nước nhiều hơn các phân tử lớn (bề

mặt được mở rộng hơn) Do đó HES 130/0.4 hiệu quả giống như HES

200/0.5 tức hiệu quả bồi phụ 100% và hiệu quả bình nguyên 4-6 giờ

1.2.3.3 Các tác dụng phụ:

* Trên đông máu:

Cơ chế bệnh sinh về ảnh hưởng trên đông máu của dung dịch HES đến nay vẫn còn chưa rõ ràng Tác dụng phụ của dung dịch HES được giải thích theo 2 giả thuyết:

- Do pha loãng máu: Cũng giống như các loại dung dịch keo khác, dung

dịch HES gây ra rối loạn đông máu khi pha loãng máu với một thể tích lớn (trên 30 – 50% thể tích) Khi thử nghiệm pha loãng máu 30% ở chó, người ta thấy thời gian máu chảy tăng lên 3,3 lần đối với HES; tăng 5,1 lần với Dextran 40 và tăng 7,1 lần với Dextran 70 [14], [16]

- Do cơ chế riêng của dung dịch HES: chủ yếu ảnh hưởng đến yếu tố

VIII và yếu tố von-Willebrand Trong thực hành lâm sàng, các dung dịch HES nói chung khi dùng với số lượng lớn hoặc nhắc lại nhiều lần cho thấy có hiện tượng giảm yếu tố VIII và gây ra bệnh von Willebrand mắc phải ở mức

độ nhẹ Mặc dù những ảnh hưởng của việc pha loãng máu sau khi truyền (như

là giảm hemoglobin, giảm nồng độ fibrinogen) là rõ ràng nhưng yếu tố VIII

và vWF lại giảm đi nhiều hơn so với mức độ giảm theo cơ chế pha loãng [70]

… Ảnh hưởng lên đông máu của các loại dung dịch HES khác nhau phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như trọng lượng phân tử, tỷ lệ thay thế, nồng độ dung dịch HES, liều lượng sử dụng, thời gian sử dụng…

Hình 3: Ảnh hưởng của dung dịch HES trên quá trình cầm máu

(Theo Sybylle A, Kozek-Langenecker, Anesthesiology2005, 103.)

Tác giả Strauss thấy dung dịch hetastarch có thể làm giảm nồng độ yếu

tố VIII và vWA trong huyết tương lên tới 60% ở người khoẻ mạnh khi sử dụng với liều 25 ml/kg [74] Một số nghiên cứu gần đây của tác giả Boldt cho thấy khi sử dụng các dung dịch HES đào thải nhanh (HES 130/0.4 và HES 200/0.5) với liều cao hơn 20ml/kg nhận thấy không có ảnh hưởng nhiều lên yếu tố VIII [42], [43], [63] …

Mặt khác, dung dịch HES còn gây ảnh hưởng trên chức năng của tiểu cầu- chức năng ngưng tập của tiểu cầu Các dung dịch HES đào thải chậm làm giảm khả năng ngưng tập của tiểu cầu nhiều hơn các dung dịch HES đào thải nhanh do nó làm giảm sự xuất hiện và hoạt động của phức hợp GP IIb-IIIa trên bề mặt tiểu cầu [8], [32], [40], [58]

* Trên chức năng thận:

Dung dịch HES cũng giống như các dung dịch keo khác (Dextran, gelatin, albumin 20%) đều có thể gây ra tình trạng suy thận cấp Các yếu tố nguy cơ được tìm thấy như là tuổi cao, xơ vữa động mạch hoặc truyền nhắc lại liên tục trong thời gian trên 2 tuần và tình trạng mất nước trước đó Tình trạng suy thận này còn được gọi là hư thận thẩm thấu với đặc điểm mô học là các khoang nước lan toả giữa các tế bào nội mô của ống lượn gần Tuy nhiên, các tổn thương mô học này có thể không kèm theo những thay đổi về chức năng thận (tái hấp thu glucose, độ thanh thải của ure và creatinine vẫn bình thường) [20], [21], [56]

* Phản ứng dị ứng:

Có rất nhiều nghiên cứu cho thấy sốc phản vệ do truyền dung dịch HES là

có thể xảy ra nhưng hiếm gặp (0,085%) so với albumin là 0,011%; so với Dextran là 0,273% và với Gelatin là 0,345% [84] Phản ứng dị ứng do dung dịch HES hay gặp chủ yếu là nổi ban, ngứa, sốt nhưng thường ở mức độ nhẹ và vừa

* Một số ảnh hưởng khác:

- Tăng amylase máu: do tạo thành phức hợp giữa các phân tử HES và amylase làm cho quá trình đào thải amylase qua nước tiểu chậm lại và gây ra tăng tỷ lệ amylase trong máu

α Tăng đường máu: do thuỷ phân amylopectin giải phóng ra các phân tử glucose

1.2.2.4 Dung dịch tetrastarch(voluven)

 Là dung dịch hydroxyethyl starch thế hệ mới có trọng lượng phân tử thấp (130.000), độ thay thế thấp (0.4), tỷ lệ nhóm thế cao C2/C6 cao (9:1) nhờ vậy so với các dung dịch hes thế hệ trước dung dịch này có hiệu quả tốt, thời gian tác dụng trên huyết kéo dài tương đương các dung dịch hes trọng lượng phân tử cao hơn đồng thời có tác dụng phụ ít hơn Một số nghiên cứu đã cho thấy ưu điểm của voluven

 Trong cơ thể TLPT = 60 000 – 70 000 dalton, ngay sau khi truyền và duy trì ở mức trên ngưởng thận trong suốt thời gian điều trị Nồng độ tối đa trong huyết tương của HES vào ngày 1 và ngày 10 tương tự nhau (theo thứ tự

là 7.7 và 7.4 mg/ml) Không tích tụ đáng kể trong huyết tương, ngay cả sau khi truyền liên tục trong 10 ngày (Waitzinger et al., 1998, 1999) [82], [83]

 Sự tích trữ trong toàn cơ thể thấp hơn 75% so với dung dịch hes 200 (Leuschner et al., 2003) [50]

 Cải thiện tuần hoàn vi thể và oxygen mô [47]

 Ảnh hưởng tới đông máu ít hơn nhiều so với các hydroxyethyl starch khác (Langeron et al (2001) [62] an toàn cho thận, thải trừ qua thận vẫn đảm bảo ngay cả khi suy thận nhưng không vô niệu(Jungheinrich, 2002) [25]

 Liều tối đa hàng ngày lên đến 50 ml/Kg/ngày

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng lớn có mở phúc mạc (mổ phiên) dự kiến thời gian phẫu thuật trên 2 giờ

- ASA I-III

- Độ tuổi từ 16-65

- Chưa được truyền máu, các chế phẩm của máu và dung dịch cao phân

tử trước mổ

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Tiền sử dị ứng với hydroxyethyl starch

- Thiếu máu trước mổ hemoglobin < 9g/l hoặc hematocrit < 28%

- Bệnh lý tim mạch: suy tim theo NYHA > II, nhồi máu cơ tim trong vòng 6 tháng, đau thắt ngực không ổn định

- Rối loạn chức năng thận: creatinin máu >1.2mg/dl hoặc >106mmol/l đối với nữ hoặc > 1.3mg/dl hoặc > 115mmol/l đối với nam

- Rối loạn chức năng gan: bilirubin> 1.5 lần giá trị bình thường, men gan tăng gấp hai lần giá trị bình thường

- Tiền sử bản thân và gia đình có rối loạn đông máu

- Bệnh nhân có sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến đông máu( như aspirin, heparin, levonox, kháng vitamin K, corticoid) trước trong và sau mổ

2.1.3 Tiêu chuẩn đưa bệnh nhân ra khỏi nghiên cứu

- Thời gian phẫu thuật < 1 giờ

- Sau khi truyền < 20ml/kg dung dịch keo PVC > 14cmH2O

- Mất nhiều máu phải truyền máu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

* Nghiên cứu can thiệp, ngẫu nhiên và có đối chứng

* Cỡ mẫu: hai nhóm mỗi nhóm n = 25 bệnh nhân

* Phương pháp lấy ngẫu nhiên

Tất cả các bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn nghiên cứu được bốc thăm ngẫu nhiên số từ 1-50 sau đó phân bổ các bệnh nhân vào 2 nhóm theo qui định như sau: số chẵn sẽ được truyền hes 130/0.4 (voluven) (nhóm A), số lẻ được truyền hes 200/0.5 (hemohes) (nhóm B)

* Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 5/2008-10/2008 tại bệnh viện Việt Đức

2.2.2 Phương tiện nghiên cứu

* Dịch truyền:

- Dung dịch pentastarch: dung dịch hemohes (Berlin-Chemie AG, Berlin,

Germany): hydroxyethyl starch (Mw 200,000, MS 0.5) 60.00g; dung dịch NaCl 90/00 1000ml; COP 18mmHg; pH 4.0-7.0

- Dung dịch tetrastarch: dung dịch voluven (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany): hydroxyethyl starch (Mw 130,000, MS 0.4) 60.00g; dung dịch NaCl 90/00 1000ml; COP 18mmHg; pH 4.0-7.0

* Phương tiện đánh gía lượng máu mất

- Bình hút có vạch chia thể tích (ml) do Drager sản xuất

- Cân sai số tính bằng gam của Trung Quốc – 2000

- Chai dẫn lưu là vỏ chai nhựa đựng dung dịch NaCl 0.9% có chia vạch ml

* Dụng cụ xét nghiệm đông máu:

- ống xét nghiệm chuyên dụng có chất chống đông Tri-Na citrate 9NC/3,8%

- Máy xét nghiệm đông máu: bao gồm máy xét nghiệm tự động Sysmex CA-1500 series (Japan) tại khoa Huyết học – bệnh viện Việt Đức; máy xét

nghiệm tự động ACL7000 (Italy) để định lượng vWF tại khoa đông máu – viện Huyết học truyền máu trung ương.

* Các dụng cụ, phương tiện gây mê và theo dõi trong mổ :

Ống nội khí quản và các phương tiện đặt nội khí quản, máy mê, thuốc tiền mê hynovel 5mg/ống, thuốc mê tĩnh mạch propofol 200mg/ống, thuốc giảm đau fentanyl 0.5mg/ống, thuốc mê bốc hơi Sevofluran, monitoring (NT,

HA, SpO2, EtCO2), máy đo khí máu, catheter tĩnh mạch trung ương

2.2.3 Tiến hành nghiên cứu

- Theo dõi trong mổ: theo dõi liên tục NT, ECG, SpO2, HA trên monitor; EtCO2 trên capno

- Đảm bảo nhiệt độ > 36o C bằng đệm giữ nhiệt và làm ấm dịch truyền, theo dõi nhiệt độ bằng nhiệt độ thực quản

- Sau mổ rút nội khí quản khi đủ điều kiện( huyết động ổn định, thở tốt, kiểm soát được đường thở ), giảm đau sau mổ bằng morphin và nefopam

2.2.3.2 Can thiệp truyền dịch

 Dịch tinh thể:

- Dung dịch Ringer lactat

- Bắt đầu truyền trước mổ 30 phút

- Trước mổ và trong mổ truyền với tốc độ 7ml/kg/h, sau mổ 5ml/kg/h điều chỉnh tốc độ truyền dịch dựa vào bilan dịch vào ra

 Dịch keo

- Bắt đầu truyền sau khởi mê tốc độ 7ml/kg/h, truyền nhanh 250ml/30 phút khi có các dấu hiệu: HATT < 90mmHg và hoặc HATB < 65mmHg, hoặc HATT giảm 30% giá trị nền của bệnh nhân; NT > 100l/p hoặc tăng trên 20% giá trị nền của bệnh nhân; nước tiểu < 0.4ml/kg/h, PVC < 6 cmH2O

- Đảm bảo PVC 6-14 cmH2O, ngừng truyền nếu PVC > 14 cmH2O

- Thể tích dịch keo ở cả hai nhóm nghiên cứu: 30ml/kg

 Máu và các chế phẩm của máu

- Chỉ định truyền máu khi hemoglobin < 8g/l, hoặc hematocrit < 25%

- Truyền plasma khi APTT > 70s, PT < 40%

- Truyền khối tiểu cầu khi SLTC < 30000

2.2.3.3 Các chỉ số nghiên cứu

* Đánh giá số lượng máu mất:

- Số lượng máu mất trong quá trình phẫu thuật = số lượng máu được hút

tập trung vào bình hút + số lượng máu mất thấm qua gạc

Số lượng máu mất thấm qua gạc = [cân nặng của gạc ướt đo được - (cân năng của gạc đo được ở trạng thái khô + dịch rửa)] + 100 ml Trọng lượng 1g máu tương đương 1ml

- Mất máu thêm sau mổ được tính bằng lượng máu trong chai dẫn lưu

* Xét nghiệm hemoglobin và hematocrit

- Làm trước mổ, 2 giờ, 24 giờ sau khi truyền hết dung dịch keo và khi mất máu nhiều

- Chỉ định truyền máu khi hemoglobin < 8g/l, hematocrit < 25%

* Các xét nghiệm đánh giá đông máu:

+ Các mẫu máu làm xét nghiệm được lấy catheter tĩnh mạch trung ương tại

3 thời điểm: trước khi phẫu thuật, 2giờ và 24giờ sau truyền hết dung dịch keo

+ Lấy 2ml máu đưa ngay vào ống xét nghiệm chuyên dụng, lắc đều nhẹ 3 lần và gửi tới phòng xét nghiệm đông máu làm ngay trong vòng 1-2 giờ sau khi lấy máu.

+ Với các thông số đánh giá quá trình đông máu như sau:

 Tỷ lệ prothrombin: bình thường 80 – 100%.

Được số dụng để thăm dò toàn bộ yếu tố của quá trình đông máu ngoại sinh (các yếu tố II, V, VII và X) Khác nhau ở từng lô thuốc thử , thường sản xuất để PT = 10 – 14 giây, tương ứng với tỷ lệ prothrombin là 80 – 100% Xét nghiệm thời gian prothrombin bị phụ thuộc rất nhiều vào thromboplastin sử dụng (do nhiều hãng sản xuất và có thể sản xuất bằng nhiều nguồn: người, lợn, thỏ…) nên người ta xây dựng tỷ số bình thường hoá quốc tế (International normalized ratio – INR) cho riêng mỗi labo theo công thức tính như sau:

INR = (PT bệnh nhân / PT chứng) x ISI

trong đó ISI – International sensitivity index (chỉ số nhạy cảm quốc tế).Những trường hợp bệnh lý gây ra PT kéo dài là : bệnh lý giảm hoặc mất yếu tố II, V, VII và X như là xơ gan, vàng da tắc mật, điều trị chống đông bằng kháng vitamin K, thiếu fibrinogen…

 APTT (activated partial thrombinplastin time) hoặc thời gian

Cephalin-Kaolin:

Nguyên lý của nó là thời gian phục hồi canxi của một huyết tương nghèo tiểu cầu mà trong có sẵn cephalin và kaolin Cephalin là một loại phospholipid có tác dụng như là yếu tố 3 tiểu cầu, còn kaolin có tác dụng thống nhất hoạt độ của sự tiếp xúc máu với các bề mặt (ống nghiệm, thủy tinh…) nhờ đó làm hoạt hoá được huyết tương khi thực hiện phép đo Do nó hạn chế được những nhược điểm của các xét nghiệm thời gian Howell, nên thời gian cephalin được coi là một xét nghiệm đánh giá rất tốt các yếu tố đông

máu theo con đường nội sinh Trị số bình thường của APTT là 30 – 40 giây Khi kết quả APTT dài hơn chứng 20 giây mới coi là bệnh lý

 Prothrombin time hay thời gian Quick :

Là xét nghiệm thăm dò giai đọan sau cùng của quá trình đông máu – giai đọan tạo fibrin Bình thường TT = 15 – 18 giây tương ứng với tỷ lệ prothrombin là 80 – 100%.(được coi là kéo dài khi hơn nhóm chứng > 5 giây) Thời gian thrombin phản ánh tốc độ tạo thành fibrin (do thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin) Thời gian thrombin thay đổi tùy theo tỷ lệ fibrinogen trong máu, sự có mặt của các chất ức chế thrombin trong máu (heparin), các chất ức chế trùng hợp của fibrin (như là các sản phẩm thoái hoá của fibrinogen)

 Định lượng Fibrinogen: Giá trị bình thường là 2.0 – 4.0 g/L.

 Số lượng tiểu cầu (SLTC):

Là một xét nghiệm quan trọng đánh giá quá trình cầm máu và đông máu, giá trị bình thường: 150 – 400 x 109/L

 Định lượng von Willebrand Antigen (vWF):

Là các quyết định kháng nguyên của yếu tố von-Willebrand, được xác định bằng xét nghiệm miễn dịch với các kháng thể đơn giá và đa giá Bình thường vWA có giá trị: 50 – 200%

 Định lượng yếu tố VIII (yếu tố chống ưa chảy máu - anti hemophilia A):

Lưu hành trong máu dưới dạng phức hợp với yếu tố vWF Giá trị bình thường là 50 – 200%

 Định lượng D – Dimer:

Là một xét nghiệm tốt để theo dõi sự tiêu fibrin Fibrin D - Dimer là một

sản phẩm trung gian được tạo ra do sự phân huỷ fibrin polymer bởi plasmin

Nguyên lý của nó là dựa trên phản ứng miễn dịch ELISA (VIDAS) để phát hiện và định lượng thành phần fibrin D - Dimer có trong huyết tương Nồng

độ fibrin D - Dimer trong huyết tương bình thường là < 500 ng/ml ý nghĩa: tăng trong các trường hợp đông máu rải rác trong lòng mạch cấp và mạn; xét nghiệm bổ sung để loại trừ các trường hợp tắc tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi, tình trạng tăng đông sau phẫu thuật

* Các chỉ số huyết động: vào các thời điểm t0 = trước mổ, t1 = sau khởi

mª, t2 = 60 phút sau khi bắt đầu mổ, t3 = 120 phút sau khi bắt đầu mổ, t4 = sau truyền hết dịch keo

- HA tụt khi HATT < 90mmHg và hoặc HATB < 65mmHg, hoặc giảm 30% giá trị nền của bệnh nhân

- NT tăng khi trên 100l/p hoặc tăng trên 20% giá trị nền của bệnh nhân

- Áp lực tĩnh mạch trung tâm: PVC < 6cmH2O 250ml trong vòng 30 phút duy trì PVC 6-14cmH2O, ngừng truyền khi PVC >14 cmH2O

* Chức năng thận

- Đo lượng nước tiểu trên giờ

- Làm các xét nghiệm chức năng thận trước, 24 và 48 giờ mổ (ure máu, creatinin máu, kali máu)

*Theo dõi và ghi lại các tác dụng phụ khác như sốc phản vệ, phản ứng dị ứng mức độ vừa và nhẹ (nổi mề đay, ngứa, bừng mặt và cổ ), phù phổi

2.2.3.4 Phương pháp xử lí số liệu:

Các số liệu nghiên cứu được thu thập theo phiếu nghiên cứu và được xử

lý bằng phần mềm thống kê SPSS 16.0 Các thuật toán thống kê được áp dụng bao gồm:

- Tính tỷ lệ phần trăm (%)

- Tính trung bình X, độ lệch chuẩn (SD) Các thông số được trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn (X ± SD)

- So sánh các giá trị trung bình các chỉ số đông máu trước và sau can thiệp và so sánh giá trị trung bình giữa các nhóm nghiên cứu, các chênh lệch giá trị trung bình bằng test t–student test t ghép cặp và kiểm định 2 giá thiết bằng test χ2

- Giá trị p < 0.05 được coi là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê