Bài giảng di truyền phân tử các bệnh

Bệnh hemoglobin S Bệnh hồng cầu liềm Mã thứ 6 gen β globin là GAG acid glutamic GTG valin làm biến đổi thành HbS Bệnh di truyền theo quy luật alen lặn NST thường - Đồng hợp tử SS bệnh

Cấu trúc gen BetaThalassemia

Cụm gen beta nằm trên nhánh ngắn NST số

11 (11p15.5), mã số trên GenBank là U01317

mARN tiền thân AND

mARN thuần thục

ra tế bào chất

protein

giáng cấp

yếu tố kiểm soát phiên mã

yếu tố kiểm soát quá trình ARN

yếu tố kiểm soát vận chuyển ARN yếu tố kiểm soát giáng cấp

yếu tố kiểm soát dịch mã

Ph©n tö Hb cÊu t¹o bëi 4 chuçi

globin g¾n víi mét ph©n tö Hem

Cấu tạo Hb

Heme

Chuỗi Hemoglobin

Thành phần globin của các Hb bình thường

Bệnh của hemoglobin do bất thường

chất lượng chuỗi globin

1 Bệnh hemoglobin S (Bệnh hồng cầu liềm)

Mã thứ 6 gen β globin là GAG (acid glutamic) GTG (valin) làm biến đổi thành HbS

Bệnh di truyền theo quy luật alen lặn NST thường

- Đồng hợp tử (SS) bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu nặng, không có khả năng gắn oxy, Hb kết tụ lại thành dạng tinh thể -> hc hình liềm

-> chết trước tuổi trưởng thành

Bệnh của hemoglobin do bất thường

chất lượng chuỗi globin

2 Bệnh hemoglobin C

Mã thứ 6 gen β globin là GAG (acid glutamic) AAG (lyzin ) làm biến đổi thành HbS

Bệnh di truyền theo quy luật alen lặn NST thường

- Đồng hợp tử (CC) thiếu máu tan huyết nhẹ, lách to,trong máu nhiều hồng cầu hình bia và một ít hồng cầu nhỏ

Bệnh hemoglobin E

• đột biến gen β globin tại mã thứ 26 bình

thường là GAG (glutamic) => AAG (lyzin).

• quy luật alen lặn nhiễm sắc thể thường.

Điện di Hb

Sắc ký lỏng HC cao áp

(HPLC) RFLP

• Xét nghiệm tiêu bản máu xem hình thể hồng

cầu

• Xét nghiệm thể tích trung bình của hồng cầu, Hb trung bình của

hồng cầu

• Gien HbE bị biến đổi thường thấy ở người gốc Đông Nam Á (Thái Lan, Miến Điện,Campuchia, Việt

Nam, Lào và Inđô), Sri Lanka, Anh

• -dự tính có con  thử máu để xác định xem mình

có phải là người có gien bệnh hay không, nếu gia

đình của một trong hai người có gốc từ những vùng nêu trên; hoặc nếu gia đình họ có tiền sử bị bất cứ

bệnh rối loạn máu hoặc thiếu máu nào

CHỨNG METHEMOGLOBIN

Do thiếu enzym methemoglobin reductase do

đó MetHb không chuyển thành Hb gây nên triệu

chứng xanh tím và rối loạn oxy hoá tế bào.

Histidin ở vị trí 58 của chuỗi α -> Tyrozin -> HbM Boston

Histidin ở vị trí 63 của chuỗi β ->

tyrozin -> HbM Saskatoon

HbM Milwaukee thì

Valin ở vị trí 67 của

Methemoglobinemia - Hiện tượng người da xanh

Nó xảy ra với một nhóm người ở Kentucky, Mỹ Đó là dòng họ Fugate hay còn gọi là dòng họ người da xanh Kentucky.

Căn bệnh này do một gene lặn trong cơ thể gây ra

BÖnh α thalassemia vn

BÖnh Hb do thiÕu hôt hoÆc

thiÕu hoµn toµn kh«ng cã chuçi

α trong ph©n tö Hb, cã hai gen (4 alen) chi phèi tæng hîp α

globin

Bệnh β thalassemia.

globin dẫn đến giảm hoặc không

Không hoặc giảm tổng hợp

chuỗi beta Globin

NGUYÊN NHÂN

(1) Độ t bi n gây m t hoàn toàn chu i ế ấ ỗ β globin,

g i là ọ β0 thalassemia:

+ Nonsense mutations + frame shift mutations + độ t bi n m t o n ế ấ đ ạ

(2) Đột biến gây giảm tổng hợp chuỗi β globin, gọi

là β+ thalassemia

Nonsense mutations

Frame shift mutations

Deletion mutation

NGUYÊN NHÂN

Đặc điểm hồng cầu của bệnh nhân

beta-Thal thể nặng

Đặc điểm hồng cầu của bệnh

nhân beta-Thal thể nhẹ

Đặc điểm hồng cầu của bệnh nhân

beta-Thal thể trung gian

Werewolf Syndrome - Hội chứng người sói

Có quá nhiều lông bao phủ khắp cơ thể chúng ta, từ đầu tới những ngón chân,

Phát hiện năm 1648 ở quần đảo Canary (Tây Ban Nha), Từ đó

đến nay, đã có khoảng 50 bệnh nhân mắc hội chứng

Bệnh bị đột biến bẩm sinh

hoặc do tác dụng phụ của

thuốc, kéo theo hệ lụy là

căn bệnh ung thư

Hậu quả chung do thiếu hụt enzym

• Năm 1902, Archibald Garrod đã nghiên cứu alkapton niệu –nghiên cứu rối loạn chuyển hóa bẩm sinh đầu tiên.

• Năm 1996, gen của bệnh alkapton niệu

đã được phát hiện.

Phân tích DNA đã được sử dụng trong phát hiện di hợp tử,chuân đoán

• Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh là bệnh rối lọan chuyển hóa enzym được có từ trước khi sinh ra.

- Hiếm gặp

- Tần suất : 1/2500 trẻ mới sinh chiếm 10%

- Hiện nay có khoảng 350 rối loạn chuyển hóa khác nhau

- Đa số di truyền lặn trên NST thường

• Cơ chế phát sinh bệnh là do thiếu hoặc không có enzym xúc tác.

• Enzym là sản phẩm của gen bản chất là protein, có tác dụng xúc tác phản ứng chuyển hóa vật chất trong cơ thể.

CƠ CHẾ

Gen 1 Gen 2 Gen 3

CƠ CHẾ

Hậu quả

Giả sử thiếu enzim EBC dẫn đến:

- Thiếu C thiếu 1phần hay hoàn toàn D.

- Thiếu D kích thích sản xuất EAB B tăng

- B tích tụ do không chuyển hóa thành C

B ứ đọng quá nhiều gây nhiễm độc

Bệnh phenylxeton niệu (phenylketonuria: PKU)

• Thể kinh điển :

=> Do thiếu enzym phenylalanin hydroxylase (gen nhánh dài NST số 12) nên phenylalanin không chuyển thành tyrozin được dẫn đến ứ đọng phenylalanin trong máu, não,…

Thể phenylxeton niệu khác

Bệnh tích oxalat

Bệnh galactose huyết (galactosemia)

Các bệnh tích glycogen

Bệnh Von Gierke do thiếu enzym glucose - 6 - phosphatase, cần cho giải phóng glucose khỏi glucose - 6 - phosphat.

Bệnh Pompe do quá sản enzym glycogen transglucosidase =>

glycogen được tạo thành quá nhiều.

Bệnh Fabre-Cori do thiếu enzym amilo-1,6- glucosidase nên các liên kết 1- 6 không bị cắt => glycogen có cấu trúc bất thường.

Bệnh Andersen do thiếu enzym phân nhánh amilo-1,4-1,6-

transglucosidase => glycogen có cấu trúc bất thường.

Bệnh Mac Ardle do thiếu enzym phosphorylase của cơ => cơ bị thiếu năng lượng và ứ đọng glycogen.

 Đột biến trên gen G6PD tại điểm

Xq28.

 Có hơn 140 loại đột biến gây

nên sự thiếu hụt men G6PD Hầu hết tất cả các đột biến trên đều dẫn đến sự thay đổi trong xây

Một số dạng đột biến của enzym G6PD

CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG KHỬ

 Thiếu men G6PD là nguyên nhân dẫn đến thiếu Glutathione do đã sử dụng

Glutathione vào phản ứng tạo NADPH

 Glutathione là chất chống oxi hóa có

chức năng bảo vệ màng tế bào hồng cầu chống các tác nhân oxi hóa.

G6PD TB HỒNG CẦU NADP+

- Sau 1 - 2 ngày, nước tiểu nhạt dần, trẻ

rất mệt, thiếu máu nặng, vàng da, vàng mắt.

- Có thể có những biến chứng suy thận

=> Đường huyết tương lúc đói ≥ 7mmol/l

⇒ Đường huyết tương bất kỳ >11,1 mmol/l

=> Đường huyết tương

PHÂN LOẠI:

Đái tháo đường type 1:

Còn gọi là bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin hay bệnh đái tháo đường tự miễn

Do tuyến tụy sản xuất không đủ insulin (thiếu insulin tương đối hay tuyệt đối so với nhu cầu của cơ thể) hoặc do tế bào không sử dụng

được insulin

Đối tượng dễ mắc:

Xảy ra ở người trẻ, thường dưới 30 tuổi

và không béo bệu

Qui luật di truyền:

Tuân theo quy luật di truyền đa nhân tố

Đái tháo đường type 1:

Đái tháo đường type 1:

Rota virus Rubella virus

Coxsackie virus

Nguyên nhân

• Nguyên nhân chính xác vẫn chưa được biết

rỏ Gen, vi rút, và tự kháng thể có thể đóng vai trò gây ra Đái tháo đường type 1

Đái tháo đường type 1:

Triệu chứng:

• Khát nước , Tiểu thường xuyên

• Cảm thấy rất đói hoặc mệt mỏi

• Giảm trọng lượng mặc dù ăn ngon miệng

• Vết thương lành chậm

• Khô da, ngứa da

Đái tháo đường type 1:

Điều trị

Các mục tiêu của điều trị trước mắt: là chữa nhiễm ketone acid và đường huyết tăng cao ( nếu có)

Mục tiêu điều trị lâu dài là:

• Kéo dài cuộc sống

• Giảm các triệu chứng

• Bệnh nhân ĐTĐ type 1 nên biết cách :

Tự kiểm tra đường huyết máu Tập thể dục

Chăm sóc chân

Đái tháo đường type 1:

Đái tháo đường type 2:

Phát sinh do cơ thể mất khả năng sử dụng tốt insulin để duy trì đường huyết ở trong mức bình thường Do đó, ở bệnh nhân tiểu đường, lượng đường trong máu thường

xuyên cao hơn mức bình thường

Quy luật di truyền:

Tuân theo quy luật di truyền đa nhân tố

Di truyền trội NST thường

Cơ chế:

Ai dễ bị bệnh tiểu đường loại 2?

Béo phì

Ít hoạt động Trên 40 tuổi

Có cha mẹ hay anh chị em bị tiểu đường Từng bị tiểu đường khi mang thai hay sanh

em bé nặng trên 4kg

Triệu chứng của bệnh tiểu đường loại 2:

Tăng đói Tăng khát Tiểu nhiều

Đái tháo đường type 2:

• Các biện pháp giúp kiểm soát bệnh tiểu

đường loại 2:

- Tìm hiểu căn bệnh tiểu đường

- Ăn uống có kế hoạch

- Vận động thân thể

- Dùng thuốc

- Theo dõi đường huyết

Đái tháo đường type 2:

Rối loạn chuyển hoá mucopolysaccharid

Một số mucopolysaccharid (glycosaminoglycan) quan trọng là acid

hyaluronic, chondroitin sunphat A và C,

chondroitin sunphat B (dermatan sulphat), keratan sulphat và heparan sulpha

• Hội chứng Hurler: nguyên nhân do thiếu

hụt enzym ∝ -L-iduronidase

• Hội chứng Hunter: nguyên nhân do thiếu

hụt enzym iduronate sulphatase

• Hội chứng Sanfilippo: nguyên nhân do

thiếu hụt enzym heparan - L - sulphatase loại A, ∝ -N-acetyl-D-glucosaminidase loại

B

• Hội chứng Morquio: nguyên nhân do

thiếu hụt enzym

Galactosamin-6-sulphatase

• Hội chứng Maroteaux-Lamy: nguyên

nhân do thiếu hụt enzym arylsulphatase B

• Hội chứng Sly: nguyên nhân do thiếu hụt

enzym β Glucuronidase

BỆNH TĂNG CHOLESTEROL HUYẾT CÓ TÍNH CHẤT GIA ĐÌNH

- Bản chất: chất béo steroid

- Tồn tại: màng tế bào của tất cả các mô trong cơ thể.

- Trong máu: được vận chuyển dưới dạng lipoprotein (kết hợp của protein và cholesterol)

- Chức năng:

• Thành phần quan trọng của màng tế bào,

• Tiền chất chính để tổng hợp vitamin D , hormone steroid: cortisol, cortisone và aldosterone ở tuyến thượng thận

CHOLESLEROL

• Tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình là bệnh

di truyền trội NST thường.

• Chế độ ăn: thức ăn có nhiều cholesterol

• Do di truyền: trong gia đình người có bệnh

cholesterol máu cao thì cha mẹ, anh em cũng thường bị

• Do các bệnh về chuyển hoá : tiểu đường,

rối loạn chuyển hoá lipid máu…

Bệnh tiểu đường:đường huyết cao góp phần cholesterol LDL cao hơn và giảm cholesterol HDL

NGUYÊN NHÂN

Chứng bệnh dư cholesterol huyết không có triệu chứng gì,chỉ có thử máu mới phát hiện được

TRIỆU CHỨNG

Gây trở ngại cho dòng máu chảy trong các Máu có oxygen

sẽ không chảy

Cơn đau tim

Mảng cholesterol (cholesterol plaque) đóng trên thành đông mach vành (coronary arteries) gây ra cục đông máu (blood clot) làm nghẽn dòng máu.tải oxygen tới các cơ tim

Đột quỵ

Máu chuyển oxygen lên não bị nghẽn

vì cục đông máu (blood clot) trong

Điều trị sớm bằng chế độ ăn kiêng (chế độ ăn kiêng làm giảm 15-20% cholesterol trong máu)

ĐIỀU TRỊ

• Điều trị thuốc cũng

cần thiết để phòng ngừa các biến chứng

về tim mạch

ĐIỀU TRỊ

• Ngoài ra, chọn thực

phẩm có tác dụng giảm Cholesterol cao.Các thực phẩm

có chất kháng oxy hóa có tác dụng làm giảm Choleterol trong máu

ĐIỀU TRỊ

• Uống rượu vang đỏ mỗi ngày có thể làm tăng lượng cholesterol HDL và giảm lượng

LDL nhờ có chất saponins, một loại hợp chất có trong nho đỏ

ĐIỀU TRỊ

Bệnh tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình nên được phát hiện sớm

VI.PHÒNG TRỊ

Ngăn ngừa tăng

cholesterol bằng cách

bổ sung nhiều loại

vitamin

PHÒNG TRỊ

• Ăn thật nhiều cá

• Ăn các loại hạt

PHÒNG TRỊ

Tránh xa những đồ

ăn nhanh và nhiều chất béo.

PHÒNG TRỊ

• Giảm mỡ bụng

• Hãy vận động

• Giảm stress để giảm cholesterol

PHÒNG TRỊ